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La consommation excessive d’alcool est la première cause de cirrhose en France. L’atteinte hépatique débute par une stéatose (accumulation de triglycérides dans les hépatocytes) qui peut évoluer vers un état inflammatoire (hépatite alcoolique) lors d’une consommation chronique d’alcool. La maladie peut ensuite évoluer vers la fibrose, la cirrhose et jusqu'à l’hépatocarcinome. La mortalité des formes aiguës de l’hépatite alcoolique sévère est comprise entre 50 et 75%. La corticothérapie est le seul traitement qui peut améliorer le pronostic à court terme. D’autres facteurs que la seule consommation excessive d’alcool interviennent dans la genèse des lésions hépatiques. Ainsi, parmi les sujets ayant une forte consommation d’alcool à long terme, la majorité des patients développent une stéatose mais seulement 10 à 35% développeront une hépatite et 8 à 20% évolueront vers la cirrhose. La recherche de facteurs qui relient la consommation d’alcool et la nature et progression des lésions hépatiques est donc essentielle pour trouver de nouvelles cibles thérapeutiques améliorant la prise en charge de ces formes graves. Afin de rechercher quels sont ces facteurs, nous avons utilisé un modèle murin d’alcoolisation. Nous avons utilisé un régime Lieber de Carli (LDC) enrichi en graisses, additionné d’alcool ou non. Nous avons orienté notre projet vers un axe microbiote-inflammation hépatique en analysant l’évolution des populations bactériennes intestinales au cours de la surconsommation d’alcool chez la souris. Des résultats nous ont montré que les Bacteroides variaient grandement d’une animalerie à l’autre. L’objet de nos travaux était d’étudier l’effet de la modulation des Bacteroides sur l’apparition des lésions hépatiques lors de la maladie alcoolique du foie. / Excessive alcohol consumption in the first cause of liver cirrhosis in France. Liver damages begin with steatosis (accumulation of fat in hepatocytes), which can progress to an inflammatory state (alcoholic hepatitis) during a long-term chronic alcohol consumption. Then, the disease can degenerate in liver fibrosis, cirrhosis and reach the hepatocarcinoma state. The mortality rate of acute alcoholic hepatitis ranges from 50% to 75%. Treatment based on corticoids is the only available and efficient treatment to improve the short-term prognosis. Other factors than only excessive alcohol consumption play a role in the onset of hepatic damages. Among patients having a long-term alcohol excessive consumption, most of them will develop a steatosis, whereas only 10% to 35% will develop alcoholic hepatitis and only 8 to 20% a liver cirrhosis. Researching these factors linking alcohol consumption and the nature and onset of liver injuries is of the utmost importance in order to find new therapeutic targets improving the patient life expectancy.In order to research these actors, we used a mice alcoholization model. We used a Lieber DeCarli diet, enriched in fat, added with ethanol or not. We studied the link between intestinal microbiota composition and the onset of liver injuries, by analyzing bacterial populations during an excessive alcohol consumption in mice. We discovered that one of the major bacterial population composing the intestinal microbiota, Bacteroides, underwent differential modifications from one animal housing facility to the other. The aim of our work was to modulate the Bacteroides population and study its effects on liver injuries.

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La maladie alcoolique du foie et la stéatopathie métabolique figurent parmi les principales causes de morbi-mortalité dans les pays occidentaux en raison d'une accumulation progressive d'une fibrose dans le foie. Il n'existe à ce jour aucune molécule sûre et efficace dont l'effet antifibrosant ait formellement été démontré chez l'homme. Les macrophages du foie jouent un rôle central dans la pathogenèse de la fibrose hépatique en produisant des cytokines pro inflammatoires et fibrogéniques qui favorisent l'activation des cellules fibrogéniques du foie. L'autophagie est un processus de dégradation lysosomale qui présente des propriétés anti-inflammatoires en inhibant la production des cytokines pro-inflammatoires.Dans une première étude, nous démontrons que des souris invalidées pour le gène ATG5 dans la lignée myéloïde (Atg5Mye-/-) traitées par le CCl4, produisent une fibrose hépatique aggravée par rapport aux souris sauvages. En outre, les souris Atg5Mye-/- présentent une augmentation de l'atteinte hépatocytaire, du recrutement de cellules inflammatoires (monocytes et neutrophiles) et de la production des cytokines IL-1α et IL-1β. De plus, l'expression des marqueurs fibrogéniques est augmentée dans les myofibroblastes exposés à un milieu conditionné de macrophages ATG5-/- traités par le LPS par comparaison au milieu conditionné de macrophages sauvages. Ces effets sont reversés près prétraitement du milieu conditionné de macrophages ATG5-/- avec des anticorps neutralisant l'IL-1α et l'IL-1β. Enfin, l'administration simultanée d'un antagoniste de l'IL-1R1 aux souris Atg5Mye-/- traitées par le CCl4, atténuée l'atteinte hépatique et la fibrose, suggerant que les propriétés anti-inflammatoires et anti-fibrogéniques dans le foie de l'autophagie macrophagique sont influencés par l'IL-1α et l'IL-1β.Dans un deuxième temps, nous avons montré que les souris invalidées pour le récepteur CB2 dans les cellules myéloïdes (CB2Mye−/−) exprimaient fortement des gènes pro-inflammatoires et déclaraient une stéatose hépatique lors de l'induction alcoolique en comparaison aux souris sauvages. L'activation du récepteur CB2 par JWH-133 augmente l'autophagie des macrophages du foie chez les souris ayant reçu une alimentation alcoolisée, alors que cette autophagie est inhibée pour les souris CB2Mye−/− dans les mêmes conditions d'alimentation. Sur des cultures de macrophages péritonéaux, nous avons montré que JWH-133 limite l'induction des gènes inflammatoires provoquée par le LPS dans les macrophages péritonéaux sauvages, sauf pour les cellules déficientes en ATG5-, suggérant que les effets anti-inflammatoires et anti-stéatogènes du récepteur CB2 sont médiés par l'autophagie. En effet, les agonistes du récepteur CB2 pourraient jouer un rôle protecteur contre l'inflammation du foie et la stéatose induites par l'alcool chez l'individu sauvage, mais pas chez les souris ATG5Mye−/−.Ces résultats i) présentent l'autophagie des macrophages comme un nouveau processus anti-inflammatoire qui régule la fibrose hépatique et ii) identifient le récepteur CB2 comme un régulateur de l'autophagie dans les macrophages, qui protège de la stéatose induite par l'alcool par inhibition de l'inflammation hépatique. / Alcohol abuse and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) are leading causes of liver-related morbi-mortality in Western countries that may lead to accumulation of fibrosis in the liver. Efficient treatments are lacking and there is currently no molecule approved for the treatment of liver fibrosis. Hepatic macrophages play a pivotal role in the initiation and perpetuation of the inflammatory response in fatty liver disease and in progression to fibrosis. Autophagy is a lysosomal degradation pathway that limits the production of pro-inflammatory cytokines. The aim of my thesis was to explore the contribution of macrophage autophagy on alcohol-induced liver injury and fibrosis.In a first study, we show that mice invalidated for the autophagy-gene ATG5 in myeloid cells (Atg5Mye-/- mice) develop exacerbated fibrosis as compared to WT littermates in response the hepatotoxin CCl4. Moreover, Atg5Mye-/- mice produce higher hepatic levels of IL-1α and IL-1β, and show enhanced inflammatory cell recruitment associated with exacerbated liver injury. Hepatic myofibroblasts exposed to the conditioned medium of macrophages from Atg5Mye-/- mice displayed increased profibrogenic gene expression, which could be blunted by neutralizing IL-1α and IL-1β in the conditioned medium of Atg5-/- macrophages. Finally, administration of an IL-1R1 antagonist to Atg5Mye-/- mice exposed to carbon tetrachloride blunted liver injury and fibrosis, revealing that the deleterious effects of macrophage autophagy invalidation are mediated through IL-1α/β.In a second study, we generated mice invalidated for CB2 receptor (CB2Mye−/− mice) in myeloid cells. These mice showed enhanced alcohol-induced pro-inflammatory gene expression and hepatic steatosis as compared to WT littermates. Conversely, mice administered JWH-133 show reduced alcohol-induced liver injury. Activation of the CB2 receptor by JWH-133 increased macrophage autophagy in the livers of alcohol-fed mice, whereas autophagy was inhibited of alcohol-fed CB2Mye−/− mice. In cultured peritoneal macrophages, JWH-133 reduced the induction of inflammatory genes by LPS in WT peritoneal macrophages, but not in ATG5-deficient cells, suggesting that the anti-inflammatory and anti-steatogenic effects of the CB2 receptor are mediated through autophagy. Indeed, the CB2 agonist could protect against alcohol-induced liver inflammation and steatosis in WT, but not in ATG5Mye−/− mice.These results uncover macrophage autophagy as a novel anti-inflammatory pathway that regulates liver fibrosis, and identify CB2 receptor in macrophages as regulator of autophagy that protects from alcohol-induced steatosis by inhibiting hepatic inflammation. Exploiting macrophage autophagy may therefore be an interesting novel target in the treatment of chronic liver disease.

Adipose tissue inflammation has an impact on liver health and it has been demonstrated that chronic alcohol consumption leads to the expression of pro-inflammatory markers in the adipose tissue. A thorough characterization of alcohol-induced adipose inflammation is lacking, and is important to understand in order to identify immune-related mechanisms that drive this phenomenon. Current therapeutic regimens for alcoholic liver disease are ineffective. It is critical to understand how other organs influence liver injury in this disease when developing novel and effective therapies in the future. Alcoholic liver disease exhibits a sexual dimorphism; women are more susceptible to liver injury than men and the same paradigm exists in rodent models. Here, I demonstrate that female mice have greater alcohol-induced adipose tissue inflammation than male mice, evidenced by greater expression of pro-inflammatory cytokines and cell markers. Further, female mice also exhibit higher expression of toll-like receptor genes in the adipose tissue, suggesting a potential role for the innate immune system in alcohol-induced adipose inflammation. Toll-like receptor 4 (TLR4) has been demonstrated to drive inflammation in both the liver and adipose tissue. I used both germline and conditional knockouts of Tlr4 to characterize alcohol-induced changes in the immune cell composition of adipose tissue. Alcohol increased the number of pro-inflammatory adipose tissue macrophages. This macrophage phenotype switching is partially dependent on TLR4; germline, but not myeloid-specific, Tlr4-deletion prevents macrophage phenotype switching. Overall, my work demonstrates that alcohol-induced adipose tissue inflammation is related to liver injury and that TLR4 contributes to adipose macrophage phenotype switching.

Von 1988-1998 wurden am Virchow-Klinikum, Medizinische Fakultät Charité der Humboldt-Universität zu Berlin 1000 orthotope Lebertransplantationen an 911 Patienten vorgenommen. Darunter befanden sich 167 Patienten mit der LTX-Indikation ALD. Im Kapitel "Rückfall zum Alkoholabusus und postoperative Compliance" wurden 117 Patienten mit der LTX-Indikation, bzw. Zusatzdiagnose ALD (700 Transplantationen an 645 Patienten von 1988-1995) berücksichtigt. Hinsichtlich der Inzidenz der vorgenommenen Retransplantationen unterschieden sich die Patienten mit ALD nicht signifikant von den Patienten mit anderen Indikationen. Von 167 ALD-Patienten verstarben n=15 (9,0%). Das 1-Jahres-Überleben der ALD-Patienten lag bei 96,8%, das 5-Jahres-Überleben bei 85,9% und das 9-Jahres-Überleben bei 83,3%. Die Patienten mit ALD unterschieden sich hinsichtlich des Patienten- und Transplantatüberlebens nicht signifikant von den Patienten mit anderen LTX-Indikationen. Die ALD-Patienten unterschieden sich weder in bezug auf die Inzidenz steroidsensibler noch steroidresistenter akuter Rejektionen signifikant von den anderen Patienten. Im Vergleich von Cyclosporin A mit FK506 als primäre Immunsuppression, sowohl bei ALD-, als auch bei Patienten mit anderen LTX-Indikationen lag die Inzidenz akuter Rejektionen in der Cyclosporin A-Gruppe nicht signifikant höher als in der FK506-Gruppe. Die Inzidenz steroid-resistenter Abstoßungen dagegen war bei den Cyclosporin A-Patienten signifikant höher als bei den FK506-Patienten. Keine signifikanten Unterschiede zwischen ALD-Patienten und Patienten mit anderen Indikationen gab es in bezug auf die chronischen Rejektionen. Ebenfalls nicht signifikant waren bei den ALD-Patienten die Unterschiede in der Inzidenz chronischer Rejektionen zwischen den beiden Immunsuppressions-Gruppen Cyclosporin A und FK506. Von 117 Patienten mit der LTX-Indikation, bzw. der Zusatzdiagnose ALD erlitten n=27 (23,0%) mindestens 1 mal einen postoperativen Alkoholabusus, der in 19 Fällen (16,2%) schwerwiegend war. Die postoperative Compliance gestaltete sich bei 84 Patienten gut, bei 28 Patienten mäßig und bei 5 Patienten schlecht. Patienten, die einen schweren postoperativen Alkoholabusus erlitten und eine nur mäßige oder schlechte Compliance hatten wiesen eine hochsignifikant kürzere präoperative Abstinenzzeit vor als Patienten ohne Alkoholabusus, bzw. mit einer guten Compliance. Besonderes auffällig war die hochsignifikant höhere Inzidenz des postoperativen Abusus und einer nur mäßigen oder schlechten Compliance bei Patienten mit einer weniger als ½ Jahr betragenden präoperativen Abstinenzzeit. In den Patientengruppen mit schwerem präoperativen Alkoholabusus und mit einem weiteren Substanzmißbrauch in der Vorgeschichte kam es zu signifikant höheren Inzidenzen eines schweren postoperativen Abusus als bei den jeweiligen Vergleichsgruppen. Bezüglich der soziodemographischen Faktoren ergaben sich bei Frauen signifikant höhere Inzidenzen eines Alkoholabusus und einer mäßigen, bzw. schlechten Compliance als bei männlichen Patienten. Die Patienten mit postoperativem Abusus waren signifikant jünger als die Vergleichsgruppe der Patienten ohne Abusus. Bezüglich der postoperativen Compliance gab es keine signifikanten Altersunterschiede. Weder beim Alkoholabusus, noch bei der Compliance ließen sich signifikante Unterschiede bezogen auf berufliche Position, bzw. Bildungsniveau der Patienten finden. Im Hinblick auf die im Rahmen der Evaluationsuntersuchungen erhobenen psychosozialen Faktoren erlitten Patienten mit einer als eher labil eingeschätzten Persönlichkeitsstruktur signifikant häufiger einen postoperativen Abusus und hatten signifikant häufiger eine nur mäßige Compliance als Patienten mit eher stabiler Persönlichkeit. Die Unterschiede bei Patienten mit als gut, bzw. schlecht bewertetem sozialem Umfeld waren nicht signifikant. Patienten, deren postoperative Compliance präoperativ als mäßig oder fraglich eingeschätzt wurde, erlitten postoperativ signifikant häufiger einen schweren Alkoholabusus als Patienten mit einer guten Compliance-Prognose. Ebenfalls signifikant häufiger erlitten Patienten mit als mäßig oder fraglich eingeschätzter Rückfallgefahr einen postoperativen Alkoholabusus als Patienten mit als gering eingestuftem Rückfallrisiko. Patienten mit als mäßig oder fraglich eingeschätzter Compliance und mit als mäßig oder fraglich eingeschätztem Rückfallrisiko wiesen nicht signifikant häufiger eine nur mäßige oder schlechte Compliance vor als Patienten deren Compliance-Prognose als gut und deren Rückfallrisiko als gering eingestuft wurde. / From 1988 to 1998 at the Virchow-Clinic, Medical Faculty Charité of the Humboldt University of Berlin 1000 orthotopic liver transplantations were performed in 911 patients Out of these patients there were 167 patients with the LTX-indication ALD. In the chapter "Relapse to alcohol abuse and postoperative compliance" 117 patients with the LTX-indication or additive diagnosis ALD were regarded. The incidence of performed retransplantations was not significantly different from patients with other indications. Out of 167 ALD-Patients n=15 (9,0%) died. The 1-year-survival of the ALD-patients was 96,8%, the 5-year-survival 85,9% and the 9-year-survival 83,3%. Patient and graft survival compared well with other indications. There were no significant differences in the incidence of acute steroid-sensible nor steroid-resistant rejections between Patients with ALD and other indications. In all patients the incidence of acute rejetions in the Cyclosporine A treated patients did not differ significantly from the FK506 treated patients. Acute steroid-resistant rejection was observed significantly less frequently in the FK506 treatment group than in the Cyclosporine A treatment group. Chronic rejections occurred in similar frequency as observed in patients transplanted for other indications. Neither there were significant differences in the incidence of chronic rejections in the both immunosuppressant groups of ALD-patients. Of 117 Patients with the LTX-indication or additive diagnosis ALD alcohol relapse for at least one time occurred in 27 patients (23%). Relapse was serious in 19 cases (16,2%). Postoperative compliance was good in 84 patients, moderate in 28 patients and poor in 5 patients. Patients who developed an alcohol relapse or who had a moderate or poor compliance showed a high-significant shorter duration of abstinence prior to transplantation than patients who developed no relapse or who had a good compliance. There was a remarkable high-significant increase of alcohol relapse or moderate or poor compliance in patients with an abstinence duration shorter than 1/2 year. Patients with a serious alcohol abuse or an additive drug abuse in history showed a significantly increased incidence of postoperative alcohol relapse. Women showed a significantly higher incidence of relapse or poor or moderate postoperative compliance than male recipients. Patients who developed a postoperative relapse were significantly younger than patients without relapse. Age failed to correlate with postoperative compliance. Education level and professional position showed no significant correlation with relapse and compliance. Recurrence of alcohol disease and moderate compliance were observed significantly increased in Patients with a poor psychological personal stability compared with patients with a good personal stability. Social environment failed to correlate with relapse or postoperative compliance. Patients whose postoperative compliance was preoperative assessed as moderate or questionable developed a significantly increased rate of serious alcohol relapse compared with patients whose compliance was assessed as good. Patients whose risk of alcohol relapse was assessed as moderate or questionable showed a significantly higher incidence of postoperative relapse. Preoperatve assessment of compliance or relapse failed to correlate with postoperative compliance.

Submitted by Fabio Sobreira Campos da Costa (fabio.sobreira@ufpe.br) on 2016-05-09T12:51:26Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) tese.pdf: 5331630 bytes, checksum: 2287e4d4dfd7c4dcf10270de4c08b1f0 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-05-09T12:51:26Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) tese.pdf: 5331630 bytes, checksum: 2287e4d4dfd7c4dcf10270de4c08b1f0 (MD5) Previous issue date: 2015-11-11 / CAPEs / O fígado é o centro executor metabólico mais importante do organismo, e, por esta razão, é alvo de uma miríade de agentes tóxicos, infecciosos ou não. Com isso, tanto distúrbios metabólicos externos ao órgão têm potencial para afetar o funcionamento do fígado, quanto injúria hepática pode afetar o metabolismo geral do organismo. Entretanto a forma como acontece esta interação de duas vias entre fígado é o resto do organismo não está clara sob diversos aspectos. A esquistossomose mansônica é uma doença infecto-parasitária crônica cujos efeitos mais graves têm gênese na injúria hepática, principalmente na fase hepatoesplênica. No entanto, sabe-se muito pouco sobre suas repercussões metabólicas. Do outro lado deste cenário, diversos distúrbios metabólicos crônicos, em boa parte relacionados ao equilíbrio energético do organismo, contribuem para o surgimento de doença hepática, das quais a mais prevalente é a Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica. Sendo assim, o objetivo deste trabalho foi avaliar as repercussões metabólicas dos distúrbios hepáticos causados por esquistossomose mansônica hepatoesplênica e pela doença hepática gordurosa não alcoólica. Para tanto, duas linhas de ação foram utilizadas. A primeira baseou-se na investigação da influência do polimorfismo da apolipoproteína E sobre o metabolismo lipídico/ lipoproteico e pela investigação da resistência à insulina e sua relação com os distúrbios nos lipídios plasmáticos de sujeitos com esquistossomose hepatoesplênica. Pacientes tiveram os genótipos da apolipoproteína E identificados e lipídios plasmáticos medidos. Foi observado que o referido polimorfismo poderia influenciar no metabolismo lipídico e que as modificações causadas pelos alelos ε2 e ε4 são contundentes, porém suprimidas na avaliação geral da população devido à alta frequência do alelo ε3. Outro coorte de pacientes com esquistossomose mansônica hepatoesplênica teve insulina, glicose e lipídeos plasmáticos quantificados e o resultados demonstraram que, nestes sujeitos, há evidente desregulação na ação da insulina, pela hiperinsulinemia observada. Interessantemente, distúrbios no metabolismo geralmente associados com o quadro de resistência à insulina não foram observados. A segunda linha de ação utilizou diferentes dietas hiperlipídicas, ricas em ácidos graxos, colesterol e/ou sacarose, em camundongos para investigar a interação entre obesidade, resistência à insulina e inflamação, e o desenvolvimento e progressão da doença hepática gordurosa não alcoólica. Foram utilizadas medições antropométricas, quantificação de lipídeos, glicose e insulina plasmáticos, teste de tolerância à glicose, histologia de fígado e tecido adiposo e análise da expressão de diversos genes relacionados à inflamação e metabolismo de fígado e tecido adiposo de forma a obter um panorama das interações metabólicas e da maneira como os diferentes compostos poderiam influenciar nestes processos. Foi observado que a dieta rica em ácidos graxos causou maior desregulação do tecido adiposo e resistência à insulina, enquanto que a dieta rica em sacarose induziu maior inflamação hepática e a dieta rica em colesterol provocou fibrose no fígado, mas sem o mesmo grau de inflamação. Nas diferentes abordagens foi possível observar que o comprometimento do funcionamento hepático esteve relacionado com a desregulação do metabolismo energético, pela observação de modificações no metabolismo lipídico e resistência à insulina. No caso específico do estudo com modelo animal, foi possível observar, adicionalmente, que efeitos específicos podem ser gerados em decorrência da utilização de moléculas diferentes. / Liver is the most important metabolic executor center of the body, and, therefore, is the target of a myriad of toxic agents, infectious or not. In this scenario, the metabolic disorders outside of this organ have the potential to affect liver function. Similarly, but through the other way, liver injury can affect general metabolism of the organism. However, it is not clear in many aspects how this two-way interaction between liver is the rest of the body happens. Schistosomiasis mansoni is an infectious parasitic disease whose most serious chronic effects are generated by liver injury, especially in the hepatosplenic phase. Nevertheless, we know very little about its metabolic consequences. On the other side of this scenario, several chronic metabolic disorders, largely related to the energy balance of the body, contribute to the emergence of liver disease, of which the most prevalent is the non-alcoholic fatty liver disease. Thus, the aim of this study was to investigate the metabolic effects of chronic liver disorders caused by hepatosplenic mansonic schistosomiasis and for non-alcoholic fatty liver disease. For this, two lines of action were used. The first was based on the investigation of the influence of apolipoprotein E on lipid/lipoprotein metabolism and research of insulin resistance and its relation to the disturbances in plasma lipids of subjects with chronic hepatosplenic schistosomiasis. Patients had the apolipoprotein E genotypes identified and plasma lipid levels measured. It was observed that the referred polymorphism could influence lipid metabolism and that significant changes are caused by ε2 and ε4 alleles, but suppressed in the overall assessment of the population due to the high frequency of ε3 allele. Another cohort of patients with hepatosplenic mansonic schistosomiasis had insulin, glucose and lipid plasma levels quantified. The results showed that, in these subjects, there are obvious disruption in insulin action, by the observed hyperinsulinemia. Interestingly, metabolism disorders commonly associated with insulin resistance were not observed. The second line of action employed different hyperlipidemic diets, which were rich in fatty acids, cholesterol and / or sucrose, in mice to investigate the interaction between obesity, insulin resistance and inflammation and the development and progression of non- alcoholic fatty liver disease. Anthropometric measurements, quantification of lipids, glucose and insulin plasma levels, glucose tolerance test, histology of liver and adipose tissue, and analysis of the expression of various genes related to inflammation and metabolism on liver and adipose tissue were done in order to obtain an overview of the metabolic interactions and how the different compounds could influence these processes. It was observed that the diet rich in fatty acids caused more disruption of the adipose tissue metabolism and insulin resistance, while the sucrose-rich diet induced higher hepatic inflammation and the high cholesterol diet led to liver fibrosis, but without the same degree of inflammation. The different approaches showed that impaired liver function was related to the disruption of energy metabolism, by the observed changes in lipid metabolism and insulin resistance. In the specific case of the study with animal models, it was observed, additionally, specific effects that may be generated due to the use of different molecules.

La maladie alcoolique du foie est une cause majeure de morbi-mortalité dans les pays industrialisés. Elle regroupe un large spectre de lésions histologiques allant de la stéatose à l'hépatite alcoolique, la fibrose et son stade ultime, la cirrhose. Les macrophages résidents du foie, les cellules de Kupffer, jouent un rôle central dans la pathogenèse de la maladie alcoolique du foie via la production de médiateurs inflammatoires qui favorisent la stéatose, la progression vers l'hépatite alcoolique et l'activation des mécanismes de fibrogenèse. L'autophagie est un processus de dégradation lysosomale des composants cellulaires essentiel à l'homéostasie cellulaire. Des études récentes indiquent que l'autophagie présente des propriétés anti-inflammatoires dans les macrophages.Dans une première étude, nous avons généré des souris invalidées pour le gène de l'autophagie, ATG5, spécifiquement dans les cellules de la lignée myéloïde (ATG5Mye-/-) et nous les avons exposé à une modèle de fibrose hépatique induite par une administration chronique de tétrachlorure de carbone (CCl4). Les souris ATG5Mye-/- présentent une exacerbation des taux hépatiques d'IL-1α et d'IL-1β, de l'atteinte hépatocytaire et de la fibrose hépatique par comparaison aux souris sauvages. De plus, l'exposition de myofibroblastes à un milieu conditionné de macrophages isolés de souris ATG5Mye-/- et traités par le LPS augmente leur propriétés fibrogéniques par comparaison aux myofibroblastes incubés avec le milieu conditionné de macrophages sauvages. Ces effets sont bloqués en présence d'anticorps neutralisants l'IL-1α et l'IL-1β. Enfin, le traitement des souris ATG5Mye-/- exposées au CCl4 avec un antagoniste du récepteur de l'IL-1 réduit l'atteinte et la fibrose hépatique. Ces résultats démontrent que l'autophagie macrophagique est un processus anti-inflammatoire régulant l'atteinte et la fibrose hépatique par un mécanisme dépendant de l'IL-1α et de l'IL-1β.Dans une seconde étude, nous avons montré que les souris invalidées pour le récepteur des cannabinoides CB2 dans les cellules de la lignée myéloïde, soumises à une alcoolisation chronique, présentent une augmentation de l'expression hépatique des marqueurs inflammatoires et de la stéatose par comparaison aux souris sauvages. De plus, le traitement de souris sauvages exposées à l'alcool avec un agoniste du récepteur CB2, le JWH-133, réduit l'inflammation et la stéatose hépatique. Enfin, le l'activation du récepteur CB2 induit l'autophagie dans les macrophages et les effets anti-inflammatoires et anti-stéatogènes du récepteur CB2 sont absents dans les macrophages invalidés pour ATG5 et chez les souris invalidées pour ATG5 dans les cellules de la lignée myéloïde (ATG5Mye-/-) et soumises à l'alcool. Ces résultats démontrent que l'autophagie macrophagique contrôle les effets anti-inflammatoires et anti-stéatogènes du récepteur CB2 au cours de la maladie alcoolique du foie.L'ensemble de ces résultats met en évidence le rôle bénéfique de l'autophagie macrophagique au cours de la fibrose hépatique et de la maladie alcoolique du foie. L'utilisation de molécules ciblant l'autophagie macrophagique pourrait donc constituer une nouvelle stratégie pour le traitement de la fibrose hépatique et de la maladie alcoolique du foie. / Summary not transmitted