Faz-se necessária a continuidade no processo de geração de informações provenientes da pesquisa dirigida, buscando-se caracterizar a situação atual do uso de glyphosate e outros herbicidas aplicados em pós-emergência, na cultura do milho Roundup Ready 2 (RR2) e Liberty Link (LL), isso por meio da obtenção de informações que possam fomentar o posicionamento mais seguro destas tecnologias. Sem dúvida, esse assunto exige novas pesquisas, visando proporcionar condições que favoreçam o uso sustentável desta ferramenta que vêm apresentando grande potencial de utilização pelos produtores brasileiros, propiciando benefícios relacionados ao controle de plantas daninhas. O presente trabalho teve como objetivo a avaliação das respostas do milho RR2, submetido à aplicação de manejos, formulações e doses do herbicida glyphosate e, também, as repostas do milho RR2/LL à aplicação de diferentes associações de herbicidas. Para isso, foram conduzidos experimentos testando dois manejos, duas formulações e cinco doses de glyphosate (fatorial triplo 2x2x5), em milho de primeira safra (verão) e segunda safra (safrinha), durante uma sequência de dois anos agrícolas (2012/13 e 2013/14), totalizando quatro experimentos com 20 tratamentos cada, que foram realizados na estação experimental da C.Vale - Cooperativa Agroindustrial (Palotina- PR). Além destes, conduziu-se um experimento complementar, com os mesmos tratamentos, numa propriedade agrícola em Marechal Cândido Rondon-PR, na primeira safra de 2012/13. Também foram realizados dois experimentos distintos com oito tratamentos cada, utilizando glyphosate, amônio-glufosinato e herbicidas aplicados normalmente no milho convencional (atrazine e nicosulfuron), estes foram conduzidos na primeira safra de 2012/13 e repetidos na primeira safra de 2013/14, ambos em uma propriedade agrícola em Marechal Cândido Rondon-PR. Para o aprimoramento dos dados, foram conduzidos mais seis experimentos em casa de vegetação (três em Piracicaba-SP e três em Palotina-PR), com os mesmos tratamentos dos experimentos realizados em campo, com o propósito de alcançar informações adicionais que permitissem melhor entendimento do comportamento da cultura após ser submetida à aplicação dos tratamentos. Foram analisadas diversas variáveis relacionadas ao desempenho agronômico da cultura (aferições de alturas, diâmetro de colmo, índices de clorofila, massa fresca e seca de parte aérea, massa seca da raiz, produtividade e massa de 100 grãos) e relacionadas a qualidade dos grãos produzidos (teste de germinação, teor de proteínas, teores de macro e micronutrientes). A partir dos resultados alcançados, demonstrou-se que mesmo variando a formulação ou manejo utilizado, altas doses de glyphosate podem ser prejudiciais ao desenvolvimento do milho RR2, e também que nicosulfuron e algumas associações triplas de herbicidas podem trazer danos ao milho apresentando tecnologias transgênicas que conferem tolerância a herbicidas. / It is necessary to continue the information generation process from directed research, trying to characterize the current situation of the use of glyphosate and another herbicides applied in post-emergence, in corn Roundup Ready (RR2) culture, this by obtaining informations that can foment safer positioning of this technology. No doubt, this topic demands new researches, aiming to provide conditions that favor the sustainable use of this tool that has been showing high potential of use by Brazilian producers, providing these benefits related to the weeds control. The present work has the objective of evaluation of RR2 Corn replies, submitted to application managements, formulations and dosages of glyphosate herbicide and, also the replies of Corn RR2 and RR2/LL, to the application of different associations of herbicides. For that it was conducted experiments testing two managements, two formulations and five dosages of glyphosate (triple factorial 2x2x5), in corn of first crop (summer) and second crop (winter corn crops), during one sequence of two agricultural years (2012/13 and 2013/14), totalizing four experiments of 20 treatments each, that were performed in the experimental station of C.Vale Cooperativa Agroindustrial (Palotina-PR). Besides these, it was conducted one complementary experiment, with the same treatments, in an agricultural property in Marechal Cândido Rondon-PR, in the first crop of 2012/13. It was also realized two different experiments with eight treatments each, using glyphosate, ammoniunglufosinate and herbicides usually applied in conventional maize (atrazine and nicosulfuron), these were conducted in the first crop of 2012/13, and repeated in the first crop of 2013/14, both in an agricultural property in Marechal Cândido Rondon- PR. For data improvement, it was conducted more six experiments in a greenhouse (three in Piracicaba-SP and three in Palotina-PR), with the same treatments of the experiments carried out in field, with the purpose to reach additional information that allowed a better understanding of the crop behavior after being submitted to the treatments application. Several variables were analyzed related to the agronomic development of the crop (culture measurements, stem diameter, chlorophyll index, fresh and dry matter of the air part, root dry mass, productivity and weight of 100 grains) and related to quality of produced grains (germination test, proteins content, macro content and micronutrients). From the results achieved, it was shown that even by varying the formulation or management used, high dosages of glyphosate can be harmful to the development of RR2 corn and that also nicosulfuron and some triple associations of herbicides can bring damage to corn showing transgenic technologies that confer tolerance to herbicides.

Os benefícios advindos da tecnologia Roundup Ready são expressivos, e a aceitação desta tecnologia pelos produtores rurais é inegável, dando suporte para o rápido crescimento das áreas da soja RR. Mas ao mesmo tempo resultados de pesquisas recentes indicam que o glyphosate aplicado em pós-emergência, em soja RR, pode em algumas situações, além de gerar efeitos fitotóxicos, influenciar o balanço nutricional, afetar a fotossíntese, a rizosfera, o acúmulo de biomassa, a síntese de aminoácidos e compostos secundários, a eficiência no uso da água, e ainda a qualidade das sementes produzidas. Porém, persistem muitas especulações e dúvidas que precisam ser melhores elucidadas, no âmbito científico e técnico, envolvendo a questão da soja transgênica (RR). Em virtude deste fato faz-se necessária a busca de informações que permitam diagnosticar as reais consequências do uso do glyphosate. Deste modo, o presente trabalho teve por objetivo avaliar o impacto da aplicação de diferentes doses, manejos e formulações de glyphosate, na soja RR, em distintos ambientes de produção. Para isso foram conduzidos dois experimentos principais, em duas safras, em diferentes locais, e alguns experimentos complementares. Foi utilizado, na maioria dos experimentos, arranjo fatorial 2X2X5 (formulações X manejos X doses), totalizando 20 tratamentos. Nestes ensaios foram avaliadas diversas variáveis relacionadas ao desempenho agronômico. Os resultados alcançados permitiram caracterizar alguns problemas referentes ao uso de glyphosate em pós-emergência, na cultura da soja RR, identificando que altas doses são nocivas ao desempenho das plantas e produtividade. A partir dos resultados obtidos, espera-se fomentar um posicionamento mais seguro e sustentável desta tecnologia, possibilitando a diminuição de possíveis efeitos deletérios do glyphosate sobre a cultura da soja RR. / The benefits of the Roundup Ready technology are expressive and the acceptance of this technology by farmers is undeniable, giving support to the rapid growth of RR soybean crops. Recent studies indicate, however, that glyphosate applied in post-emergence in RR soybean can eventually cause phytotoxic effects, as well as influence the plant nutritional balance, affecting photosynthesis, the rhizosphere, biomass accumulation, amino acid synthesis and secondary compounds, water use efficiency, and the quality of seeds produced. Therefore, there are many speculations and questions that need to be clarified in the scientific and technical context, involving the issue of RR soybeans regarding the use of glyphosate. Thus, it is necessary the search for information allowing to diagnose the real consequences of its use. This study evaluated the impact of the application of different doses, management procedures and formulations of glyphosate, in RR soybean, in different production environments. For that purposes, were conducted two major experiments, in different harvests, in different locations, and some additional experiments. Were used a factorial design 2X2X5 (formulations X management X doses) totaling 20 treatments. Were evaluated several variables related to the agronomic performance. The results allowed to characterize some problems regarding the glyphosate use in post-emergence in RR soybeans, identifying that high doses are harmful to the plant performance and productivity. The results allow a better understanding and a more secure positioning of this technology, enabling the reduction of possible deleterious effects of glyphosate on RR soybeans.

Desde a descoberta da cisplatina várias tentativas têm sido feitas com o objetivo de desenvolver novos quimioterápicos com menor toxicidade e efeitos colaterais melhorados para tratar o câncer. Complexos de coordenação com metais de transição variados vêm sendo estudados buscando melhoras na biodisponibilidade, seletividade e efeitos adversos. Neste sentido, o presente trabalho consiste na síntese e caracterização estrutural de complexos de PdII e PtII com ligantes derivados de tiossemicarbazidas contendo o grupo fluoróforo pireno visando a obtenção de potenciais agentes antitumorais. Os agentes quelantes foram preparados a partir de reações de condensação entre o pirenocarboxaldeído e a tiossemicarbazida desejada resultando em compostos 1-pirenocarboxaldeído-N(3)-R-tiossemicarbazona, H2PrR, onde R = etil ou ciclohexil, Pr = pireno. A partir dos ligantes H2PrR foram realizadas as reações de complexação com os íons metálicos PdII e PtII, sendo possível obter duas classes de complexos com diferentes características: complexos monoméricos contendo ligantes clorido e trifenilfosfano do tipo [MCl(PPh3)(HPrR)] e complexos tetraméricos do tipo [M4(μ-S-PrR-κ3-C,N,S)4], onde M = PdII ou PtII, R = etil ou ciclohexil. Nas duas primeiras séries, o grupo R foi modificado por etil e ciclohexil para investigar a correlação entre lipoficilidade e atividade antiproliferativa, enquanto que o grupamento pireno foi incluído pensando que um maior número de unidades aromáticas possivelmente melhoraria a intercalação com o DNA e/ou ser utilizado como um marcador celular. A caracterização dos complexos envolveu técnicas como: análise elementar, espectroscopia na região do infravermelho e do UV-Vis, condutimetria, ressonância magnética nuclear (1H e 13C RMN) e difração de raios X em monocristal. As análises mostraram que os agentes complexantes podem atuar em diferentes modos coordenação tanto com relação à denticidade quanto à carga. A atividade antiproliferativa dos novos compostos de PdII e PtII foi determinada, sendo que vários deles apresentaram IC50 promissores contra células de câncer de ovário e, em muitos casos, as atividades observadas foram melhores do que a da cisplatina. Os dados obtidos indicam efeitos diferentes nos resultados de atividade biológica para os centros metálicos (Pd vs Pt) e ligantes utilizados (Etil vs Ciclohexil). Estudos de captação e distribuição celular mostraram que o complexo [PdCl(PPh3)(HPrCh)] atinge o núcleo celular. Com o intuito de verificar possíveis alvos biológicos, testes de interação com o DNA, ciclo celular e inibição da enzima Top IB foram realizados para os compostos. Os resultados do ciclo celular, mostraram uma maior inibição nos estádios S e G2/M para os complexos do tipo [PdCl(PPh3)(HPrR)]. Diante dos resultados obtidos, verificou-se que a Top IB é um dos alvos moleculares para os complexos do tipo [MCl(PPh3)(HPrR)], um mecanismo diferente da cisplatina. Estes resultados preliminares são bastante promissores e mostram que alguns dos complexos estudados neste trabalho apresentam-se como potenciais agentes para serem usados na terapia do câncer em combinação com os demais fármacos em uso clínico. / Since the discovery of cisplatin, many attepemts have been made to prepare new drugs with less cytotoxicity and side effects. Coordination complexes based on a variety of transition metals have been developed in the search for improved bioavailability, selectivity and reduced adverse side-effects. This work consists on the synthesis and structural characterization of PdII and PtII complexes with chelating compounds derived from thiosemicarbazides containing the pyrene fluorophore group aiming to obtain potential antitumor compounds. The chelating agents were prepared from condensation reactions between the pyrenocarboxaldehyde and the desired thiosemicarbazide resulting in 1-pyrenocarboxaldehyde-N (3) -R-thiosemicarbazone compounds, H2PrR, where R = ethyl or cyclohexyl. Complexation reactions with the metal ions PdII and PtII were carried out with the H2PrR ligands. It was possible to obtain two main classes of complexes with different characteristics: i) monomeric complexes containing chlorido and triphenylphosphane ligands of the type [MCl(PPh3)(HPrR)] and (ii) tetramer complexes of the type [{M(PrR)}4], where M = PdII or PtII and R = etyl ou cyclohexyl. In both series the R group was modified by ethyl and cyclohexyl in order to investigate the correlation between lipophilicity and antiproliferative activity, while the pyrene group was attached to the ligands with the belief that a higher number of aromatic units would improve DNA intercalation and/or to be used as an intracellular probe. The characterization of the complexes involved techniques such as: elemental analysis, infrared and UV-Vis spectroscopy, conductimetry, nuclear magnetic resonance (1H and 13C NMR) and single crystal X-ray diffraction. The antiproliferative activity of the novel PdII and PtII compounds have been determined, several of them showed promising IC50 against ovarian cancer cells, and in many cases the observed activities are better than that of cisplatin. The data obtained indicate different effects for the metal centers (Pd vs Pt) and the ligands used (ethyl vs cyclohexyl). Uptake and cellular distribution studies proved that the palladium complex [PdCl(PPh3)(HPrCh)] achieved the cell nucleus. In order to verify possible biological targets, interaction with DNA, cell cycle and inhibition experiments of the topoisomerase IB (Top IB) enzyme were performed for some compounds. Cell cycle results showed an inhibition at the S and G2/M stages for the complexes [PdCl(PPh3)(HPrR)]. Overall, the results indicated the Top IB enzyme as one of the targets of the complexes. These preliminary results are quite promising and show that some of the complexes studied here can be used in cancer therapy in combination with other anticancer drugs.

O controle químico de pragas, para muitas culturas agrícolas é uma das principais táticas em programas de manejo integrado de pragas (MIP), trazendo benefícios reais e diminuindo as perdas por insetos-praga, além do aumento na produção de alimentos e fibras, proteção de produtos armazenados e proteção de pragas e doenças de seres humanos. O controle de pragas em soja e milho tem sido realizado, em sua maioria, utilizando-se plantas Bt e produtos químicos, este último, além das diversas vantagens citadas, pode ter desvantagens, principalmente quando utilizado de maneira inadequada, com potencial de causar diversos problemas no agroecossistema, além de desequilíbrios ambientais. Devido a importância da cultura da soja e do milho para o Brasil e para o mundo, como base da alimentação animal e humana, reconhecendo o grande uso e papel dos inseticidas como uma das principais táticas usadas para o controle de insetos-praga destas culturas, se faz necessário estudos que tratem da melhor forma de uso dos inseticidas e estudos que avaliem possíveis efeitos adversos destas moléculas em insetos benéficos, para que estejam de acordo com as premissas do MIP. Para viabilizar esta importante tática de controle, realizou-se estudos com os seguintes objetivos: 1) Estudar a toxicidade residual dos inseticidas indoxacarb (Avatar®), chlorantraniliprole (Premio®), spinosad (Tracer®) e teflubenzuron (Nomolt 150®) para C. includens em soja, em ensaio com e sem simulação de chuva; 2) Estudar a toxicidade residual dos inseticidas indoxacarb (Avatar®), chlorantraniliprole (Premio®), spinosad (Tracer®) e teflubenzuron (Nomolt 150®) para S. frugiperda em milho, em ensaio com e sem simulação de chuva; 3) Avaliar efeito letal e subletal de inseticidas recomendados para soja e milho sobre o predador Doru luteipes. Para o primeiro objetivo, teflubenzuron (15 g i. a. ha-1); spinosad (36 g i. a. ha-1); chlorantraniliprole (5, 10 e 20 g i. a. ha-1); indoxacarb (30, 60 e 90 g i. a. ha-1) não tiveram a eficácia afetada quando submetidos à simulação de chuva em todos os tempos avaliados. Quanto a toxicidade residual ao longo do tempo, teflubenzuron, chlorantraniliprole e indoxacarb, nas duas condições, com e sem simulação de chuva, tiveram redução da eficácia após o 5° dia. Diferentemente, os inseticidas spinosad (36 g i. a. ha-1) e indoxacarb (90 g i. a. ha-1), nas duas condições, não tiveram redução da eficácia até 15 dias após aplicação, e em todos os tempos avaliados foram mais eficazes do que os demais inseticidas. Para o segundo objetivo, spinosad (36 g i. a. ha-1) e chlorantraniliprole (10, 20 e 30 g i. a. ha-1) mantiveram a eficácia até o 15º dia após pulverização. Quanto aos efeito da simulação da chuva, spinosad (36 g i. a. ha-1), chlorantraniliprole (10, 20 e 30 g i. a. ha-1) e indoxacarb (90 g i. a. ha-1) mantiveram a eficácia. O inseticida chlorantraniliprole na maior dose utilizada e recomenda para o controle da praga na cultura foi o mais efetivo dentre todos, quanto a toxicidade residual e sob ação da simulação de chuva. Quanto ao terceiro objetivo, ensaio de efeito letal, Tracer, Premio e Avatar foram classificados como nocivos (classe 4), e somente Nomolt foi inócuo (classe 1). No ensaio de efeito subletal apenas o inseticida Nomolt teve parâmetros avaliados. Apesar disso, causou efeitos adversos ao predador, como: aumento do período de pré-oviposição; aumento do período embrionário e diminuição da fecundidade; não sendo, portanto, recomendado para utilização em programas de MIP, pois, altera a capacidade de desenvolvimento e reprodutiva da tesourinha predadora. Os resultados obtidos nesses estudos proveram importantes informações para o refinamento do uso de moléculas inseticidas e classificação desses quanto a seletividade ao predador generalista D. luteipes, agregando informações práticas para o manejo de pragas na cultura da soja e milho. / Chemical pest control for many agricultural crops is one of the main tactics in integrated pest management (IPM) programs, bringing real benefits and decreasing losses by pest insects, as well as increased food and fiber production, protection of stored products and protection of pests and diseases of humans. Pest control in soybean and corn has been mostly carried out using Bt plants and chemical products, for the latter, in addition to the several advantages cited, may have some disadvantages, especially when used improperly, with the potential to cause several problems in the agroecosystem, as well as environmental impacts. Owing to the importance of soybean and corn cultivation to Brazil and to the world, as a basis of animal and human feeding, recognizing the great use and role of insecticides as one of the main tactics used to control insect pests of these crops, it is necessary to study the best use of insecticides and studies that evaluate the possible adverse effects of these chemical molecules on beneficial insects, so that they are in accordance with the IPM premises. To enable this important control tactic, studies were carried out with the following objectives: 1) To study the residual toxicity of insecticides indoxacarb (Avatar®), chlorantraniliprole (Premio®), spinosad (Tracer®) and teflubenzuron (Nomolt 150®) for C. includens in soybeans, with and without rainfastness; 2) To study the residual toxicity of insecticides indoxacarb (Avatar®), chlorantraniliprole (Premio®), spinosad (Tracer®) and teflubenzuron (Nomolt 150®) for S. frugiperda in maize, with and without rainfastness; 3) To evaluate the lethal and sublethal effect of insecticides recommended for soybean and corn on the earwing predator Doru luteipes. For the first objective, teflubenzuron (15 g a. i. ha-1); spinosad (36 g a. i. ha-1); chlorantraniliprole (5, 10 and 20 g a. i. ha-1); indoxacarb (30, 60 and 90 g a. i. ha-1) were not affected when submitted to rainfastness at all evaluated times. Concerning for residual toxicity over time, teflubenzuron, chlorantraniliprole e indoxacarb, under both conditions, with and without rainfastness, had a reduction in efficacy after 5 day. In contrast, the insecticides spinosad (36 g a. i. ha-1) and indoxacarb (90 g a. i. ha-1), in both conditions had no efficacy reduction until 15 days after application and at all times evaluated were more effective than the other insecticides. For the second objective, spinosad (36 g a. i. ha-1) e chlorantraniliprole (10, 20 and 30 g a. i. ha-1) maintained efficacy until the 15th day after spraying. As for the effects of rainfastness, spinosad (36 g a. i. ha-1), chlorantraniliprole (10, 20 and 30 g a. i. ha-1) and indoxacarb (90 g a. i. ha-1) remained effective. The insecticide chlorantraniliprole at the highest dose used and recommended for the control of the pest in the crop was the most effective of all, regarding residual toxicity and under the action of the rainfastness. About the third objective, lethal effect bioassay, Tracer, Premio e Avatar were classified as harmful (class 4), and only Nomolt was innocuous (class 1). In the test of sublethal effect, just the insecticide Nomolt had parameters evaluated. Nevertheless, it caused adverse effects to the predator, such as: increased pre-oviposition period; increase in the embryonic period and decrease in fecundity; therefore, it is not recommended for use in IPM programs, because it modify the developmental and reproductive capacity of predatory earwings. The results obtained in these studies provided important information for the refinement of the use of insecticidal molecules and the classification of these as the selectivity to the generalist predator D. luteipes, adding practical information for pest management in soybean and corn crops.

As aglomerações industriais podem ser analisadas como formas geográficas que expressam a preparação do território para a atividade produtiva, inclusive a intencionalidade e as ações realizadas para a sua implantação, que ressaltam diferenças qualitativas e topológicas e eventualmente também combinações entre Estado e mercado. Foram identificados onze diferentes tipos de aglomerações industriais no Brasil, por meio de revisão bibliográfica e trabalho de campo realizado em dez unidades da federação, durante os quais foram entrevistados os principais agentes articulados à gestão destas áreas. Neste escopo, a análise geográfica das formas de aglomeração industrial permite apresentar feições do meio técnico-científico-informacional e do uso corporativo do território no período contemporâneo, bem como os processos pelos quais se reafirma a seletividade espacial no território brasileiro, evidenciando-se áreas com diferentes níveis de especialização. / Industrial agglomerations can be analysed as geographic forms that express the preparation of the territory for productive activity, including the intentionality and actions taken towards its implantation, which highlight qualitative and topological differences, and occasionally, combinations between the State and the market. Eleven different types of industrial agglomerations have been identified in Brazil, through bibliographic review and field research done in ten states of the Brazilian Federation, where the main agents linked to the management of these areas were interviewed. Within this scope, the geographic analysis of the forms of industrial agglomeration allows us to present features of the technical-scientific-informational environment and the contemporary corporative use of the territory, as well as the processes through which the spatial selectivity in the Brazilian territory is reaffirmed and makes clear areas with different levels of specialization.

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Orientador: Munir Salomão Skaf / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química / Made available in DSpace on 2018-08-25T12:12:30Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Stankovic_Ivana_D.pdf: 27307159 bytes, checksum: 42c2cb1272b20efd40baf8597dd8f156 (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: A degradação enzimática da celulose proveniente de biomassa para a produção de bioetanol é realizada por um conjunto de proteínas denominadas celulases, as quais são produzidas por vários fungos e bactérias. O mecanismo molecular das interações físicas entre as celulases e a celulose é pouco conhecido. Para investigar estas interações, bem como as propriedades conformacionais e dinâmicas, nesta Tese usamos simulações por dinâmica molecular (MD). Abordamos duas celulases: a Endoglucanase 3 de Trichoderma harzianum (ThEG3) e a Endoglucanase de Xanthomas campestris pv. campestris (XccEG). O estudo dos mecanismos de reconhecimento de substrato por ThEG3 que falta o módulo de ligação à celulose (CBM), revela que a ausência de um CBM nesta estrutura é compensada pela presença de resíduos similares aos resíduos típicos de um CBM. O segundo estudo, sobre seletividade da XccEG, explica por que esta enzima catalisa a hidrólise somente de oligossacarídeos de cadeia igual ou maior que quatro unidades. Nossas simulações indicam que os quatro subsítios característicos da fenda de ligação ao substrato da XccEG precisam ser simultaneamente estabilizados pelas interações com substrato para promover uma ligação efetiva substrato-enzima. No terceiro estudo, investigamos as propriedades mecânicas do linker entre o domínio catalítico (CCD) e o CBM desta mesma enzima, composto por blocos de Thr e Pro, utilizando a técnica de replica exchange MD. Nossos resultados sugerem as bases moleculares da maior rigidez deste linker em comparação ao linker de celobiohidrolases II de Trichoderma reesei. Por fim, adaptamos o método de MDFF (flexible fitting MD) para gerar modelos de estrutura terciária a partir de dados de SAXS e o aplicamos para criar um modelo da estrutura intacta CCD-linker-CBM de XccEG / Abstract: The enzymatic degradation of the cellulose for the production of bioethanol is performed by a group of proteins called cellulases which are produced by various fungi and bacteria. The molecular mechanism of the physical interactions between the cellulases and a cellulose is little-known. In this work we use molecular dynamics simulations (MD) to investigate these interactions as well as conformational and dynamic properties. We have studied two cellulases: the endoglucanase 3 from Trichoderma harzianum (ThEG3) and the endoglucanase from Xanthomas campestris pv. campestris (XccEG). The study of the mechanisms of substrate recognition by ThEG3 which lacks the cellulose binding module (CBM) shows that the absence of a CBM in this structure is compensated by the presence of residues similar to typical CBM residues. The second study, on the selectivity of XccEG, explains why this enzyme catalyses only the hydrolysis of four or more units long oligosaccharides. Our simulations indicate that the four characteristic subsites of the substrate binding cleft of XccEG need to be simultaneously stabilized by the interactions with the substrate to provide an effective enzyme-substrate binding. In the third study, we investigated the mechanical properties of the linker between the catalytic domain (CCD) and CBM of the same enzyme, composed of Thr-Pro blocks, using the replica exchange molecular dynamics (REMD). Our results suggest the molecular basis of greater rigidity of this linker in comparison to the linker of cellobiohydrolase 2 from Trichoderma reesei. Finally, we have adapted the method of Molecular Dynamics Flexible Fitting (MDFF) to generate tertiary structure models from SAXS data and applied it to create a model of the intact structure CCD-linker-CBM of the XccEG / Doutorado / Físico-Química / Doutora em Ciências

[pt] O presente estudo tem como objetivo central destacar as implicações da refuncionalização da política de assistência social na intervenção dos assistentes sociais, a partir da década de 90, tendo como parâmetros as definição de Seguridade Social pela Constituição de 1988 e o projeto ético-político forjado pela categoria nas últimas décadas. Partindo das determinações das mudanças no padrão de acumulação capitalista, da reforma do Estado brasileiro e suas inflexões nas políticas sociais, em especial, na política de assistência social, o estudo focaliza as expressões municipais da política centrada em programas sociais emergenciais, cuja tônica incide nas características de focalização, seletividade e descentralização. Como referência empírica, foram pesquisados os municípios de Magé e Itaboraí, na tentativa de compreender através da política de assistência e da intervenção dos assistentes sociais, os elementos gerais que caracterizam a reconfiguração da assistência no país. / [en] The present study has the main objective to evidence the implications of the social assistence s politic in the intervention of the social assistents, starting at 90 s decade, having as basis the mening of the Social Segurity by the Constitution of 1988 ande the ethical-political project, created by the category in the last decades. Having the determinantions of the model changes in the capitalist acumulations, in the brazilian State reform and it`s inflections in the social politics, in special, in the social assistence politic, the study focus the towns expressions in the politic focused in the emergencial social programs, which tonic implies in the focus, sectively and descentralization s caracteristics. As empiric reference the tows of Magé e Itaboraí whe ressearched, as try of understanding through the assistence politic ande the social assistences intervention, the general elements, which give caracteristics the reconfiguration of the assistence in the country.

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Most clinical opioids produce analgesia through the Mu Opioid Receptor (MOR) providing the only effective treatment for chronic pain patients. These studies explore three pre-clinical strategies to improve MOR analgesia and minimize side effects: 1) compounds that target G-protein Coupled Receptors (GPCRs) heterodimers, such as heterodimerization between the Delta Opioid Receptor (DOR) and MOR (MDOR); 2) multi-functional compounds that target multiple receptor systems for synergistic effects, such as a MOR agonist and a the serotonin reuptake transporter (SERT) inhibitor; or 3) biased agonists that preferentially activate one signaling pathway associated with analgesia over another associated with side effects at the same receptor. First, several indirect lines of evidence indicate the MOR-DOR heterodimer (MDOR) can regulate MOR opioid tolerance and withdrawal. However, studying MDOR remains difficult because no selective MDOR antagonists are available. To address this need, we created a novel series of bivalent MDOR antagonists by connecting a low affinity MOR antagonist (H-Tyr-Pro-Phe-D1Nal-NH2) to a moderate affinity DOR (H- Tyr-Tic-OH) antagonist with variable length polyamide spacers (15-41 atoms). In vitro radioligand binding and [35S]-GTPγS coupling assays in MOR, DOR, and MDOR expressing cell lines show bivalent ligands produce a clear length dependence in MDOR but not MOR or DOR cell lines. The lead compound – D24M with a 24-atom spacer – displayed high potency (IC50MDOR = 0.84 nM) with 91-fold selectivity for MDOR:DOR and 1,000-fold MDOR:MOR selectivity. Second, clinicians have long appreciated subtle but distinct differences in analgesia and side effects of MOR opioids. A variety of non-MOR targets including DOR, Kappa Opioid Receptor (KOR), the Cannabinoid Receptor-1 (CB1), the Sigma-1 Receptor (σ1R), the Dopamine- (DAT), Serotonin- (SERT) and Norepinephrine- Reuptake Transporters (NET) induce analgesia and/or modulate MOR mediated side effects. To determine if different opioid profiles arise from non-MOR interactions, we evaluated the binding and function of nine clinical analgesics at the nine aforementioned targets revealing several clinical opioids contain previously unidentified affinity’s or activity’s. Hydrocodone displayed low affinity at the MOR (KI = 1800 nM) and only ~2 fold less affinity at the σ1R (KI = 4000 nM). Second buprenorphine promoted monoamine influx at DAT, SERT and NET with EC50 > 1,000 nM. These novel interactions suggest the nuanced differences of clinical opioids may arise from previously unappreciated off-target effects. Future studies will assess whether these in vitro results predict hydrocodone and buprenorphine activity in vivo. Finally, the unique function of the numerous endogenous opioid peptides at a given receptor remains unclear. How endogenous ligands interact with ORs produces obvious drug design consequences. These studies show two endogenous Dynorphin analogues – Dynorphin A and Dynorphin B – differentially regulate two ubiquitous signaling modules – βarrestin2 and Gαi/o– at the DOR. Dynorphin A and Dynorphin B swap potency rank orders for β-arrestin2 recruitment and [35S]-GTPγS signaling, indicating two distinct signaling platforms are formed. Dynorphin A but not Dynorphin B treatment simulated AC super activation, while Dynoprhin B internalized DOR better than Dynorphin A. These in vitro assays suggest endogenous Dynorphin analogues differentially regulate signals at the DOR in vitro. Future work includes further characterizing signaling differences in vitro and testing these changes in vivo.