Le cancer du sein triple négatif (CSTN) représente 10-15% des cancers du sein. Son pronostic est sombre en particulier face à la rareté des thérapies ciblées adaptées à ce sous type. Sa complexité de prise en charge est directement liée à sa grande hétérogénéité tant au niveau moléculaire que morphologique.Dans ce contexte, nous avons développés des modèles de Patient Derived Xenograft (PDX) issus de CSTN. Ce modèle, robuste, a la particularité de retenir les caractéristiques (histologiques, génotypiques mais aussi phénotypiques) des tumeurs observées chez les patients.Dans notre cohorte de 61 PDX de CSTN, nous avons confirmé l’hétérogénéité anatomopathologique et génomique de ce sous type. Les différentes anomalies moléculaires mises en évidence sont de faible fréquence (<10%) mais 88% de nos modèles ont une altération potentiellement ciblables et plus de la moitié ont au moins 2 altérations ciblables. Nous nous sommes particulièrement intéressés à 2 sous types de CSTN : (i) le sous -type LAR (Luminal Androgen Receptor) dont nous avons décrit les premiers modèles de PDX : ces modèles présentent des altérations fréquentes de la voie PI3K ainsi que des réponses majeures aux inhibiteurs de cette voie ; (ii) le sous type métaplasique, dont 4 de nos 9 modèles présentent une double altération genomique dans les voies PI3K et RTK-MAPK ainsi que des réponses complètes et durables à la combinaison d’inhibiteurs de PI3K et de MAPK.Dans les autres sous-types de CSTN, nous avons également mis en évidence des taux de réponse importants aux inhibiteurs de la voie PI3K et MAPK. Les biomarqueurs de réponse à ces différentes thérapies ciblées testées sont en cours d’étude en particulier par intégration des données génomique et protéique de nos modèles. / Triple negative breast cancer (TNBC) accounts for 10-15% of breast cancers. Its prognosis is worse, particularly due to the rarity of targeted therapies adapted to this subtype. Its complexity of management is directly related to its high heterogeneity, both at the morphological and genomical levels.In this context, we developed Patient Derived Xenograft (PDX) models from TNBC. This robust model has the specificity of retaining the characteristics (histological, genotypic but also phenotypic) of the tumors observed in patients.In our cohort of 61 PDXs of TNBC, we confirmed the anatomopathological and genomical heterogeneity of this subtype. Majority of targeted alterations are of low frequency (<10%) but 88% of our models harbour a potential targetable alteration and more than half have at least 2 targetable alterations. We were particularly interested in 2 subtypes of TNBC: (i) the LAR subtype for which we have described the first PDX models: these models present frequent alterations of the PI3K pathway as well as major responses to PI3K inhibitors; (ii) the metaplastic subtype, of which 4 of our 9 models show double alterations in the PI3K and RTK-MAPK pathways and complete and durable responses to the combination of PI3K-MAPK inhibitors.In the other CSTN subtypes, we have also demonstrated significant response rates to PI3K and MAPK inhibitors. Biomarkers of response to these various targeted therapies tested are being studied, in particular by integrating the genomic and protein data from a higher number of PDX models.

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Le cancer du sein triple négatif (CSTN) est un sous-type de cancer du sein très agressif et dépourvu de surexpression des récepteurs hormonaux et de HER2. Les tumeurs mutantes BRCA1 et BRCA2 constituent 15 à 20% des CSTN et récemment un groupe d’agent thérapeutique ciblé prometteur a vu le jour pour ce type de cancers. En effet, les inhibiteurs de PARP (PARPi) ont démontré une amélioration de la survie sans maladie à distance chez les patientes atteintes d'un cancer du sein précoce avec mutation BRCA1/2 HER2 négatif, suggérant que les PARPis peuvent éliminer la maladie micrométastatique. Cependant, des réponses plus durables seront probablement obtenues si les PARPis sont utilisés en combinaison, comme avec un autre agent endommageant l'ADN tout comme le carboplatine. De plus, il est plausible que l'efficacité puisse être améliorée et la toxicité diminuée si un PARPi puissant comme le talazoparib est administré en utilisant une approche séquentielle. Ici, nous avons évalué l'impact des stratégies de dosage concomitantes et séquentielles dans des lignées cellulaires du CSTN et trois modèles de souris de xénogreffe orthotopique. Alors que la combinaison simultanée ou séquentielle ont inhibé les volumes tumoraux primaires de la même manière, la combinaison séquentielle a diminué la migration, l'invasion, les métastases à distance et a été associée à moins de toxicité. Par conséquent, ces combinaisons du talazoparib et du carboplatine devraient être considérées dans les futurs essais cliniques comme une approche efficace pour inhiber la maladie micrométastatique et potentiellement diminuer l'utilisation de la chimiothérapie chez ces patients. / The triple-negative breast cancer (TNBC) is a very aggressive breast cancer subtype that lacks overexpression of hormone receptors and HER2. BRCA1 and BRCA2 mutant tumors constitute 15-20% of TNBC and recently, a family of promising targeted therapeutic agents has emerged for this type of cancer. Indeed, PARP inhibitors (PARPi) have been shown to improve distant disease-free survival in patients with HER2-negative BRCA1/2 mutation early breast cancer, suggesting that PARPis can eliminate micrometastatic disease. However, durable responses are likely to be obtained if PARPis are used in combination, such as with another DNA damaging agent like carboplatin. Additionally, it is plausible that efficacy may be enhanced and toxicity decreased if a potent PARPi such as talazoparib is administered using a sequential approach. Here, we evaluated the impact of the concomitant and sequential dosing strategies in TNBC cell lines and three orthotopic xenograft mouse models. While the simultaneous or sequential combination inhibited primary tumor volumes to a similar extent, the sequential combination decreased migration, invasion, distant metastasis, and was associated with less toxicity. Therefore, the sequential combination of talazoparib and carboplatin should be considered in future clinical trials as an effective approach to inhibit micrometastatic disease and potentially decrease the use of chemotherapy in these patients.

Les cancers du sein triple-négatifs (CSTN) présentent un taux élevé de récidive dû à la résistance aux chimiothérapies. Les adaptations du métabolisme cellulaire dans les CSTN contribuent à la résistance thérapeutique. Des changements du métabolisme de la glycolyse ou des acides aminés, peuvent permettre aux cellules de CSTN de s’adaptent rapidement en situation de stress. Toutefois, de nouvelles vulnérabilités peuvent être exposées chez les cellules du CSTN au cours de ces adaptations métaboliques. La méthyltransférase Enhancer of Zest Homologe 2 (EZH2) est connue pour son rôle dans l’identité cellulaire et la régulation de l’expression génique. Récemment, il a été montré qu’EZH2 joue un rôle dans la reprogrammation cellulaire des CSTN et contribue au développement de la résistance à la chimiothérapie. Mais les implications de cette reprogrammation sur le métabolisme des cellules CSTN, ne sont pas encore clairement identifiées. Ce projet a pour but d’étudier si les modifications épigénétiques résultant de l’activité d’EZH2 contribuent à la régulation du métabolisme cellulaire et permet les adaptations métaboliques dans les CSTN. Dans cette étude, nous utilisons les molécules UNC1999 et EPZ-4638, deux inhibiteurs sélectifs de l’activité enzymatique d’EZH2. Par des approches génomiques, transcriptomiques et métabolomiques, nous montrons que l’inhibition pharmacologique d’EZH2 induit des changements métaboliques caractérisés par une perturbation de la glycolyse et une résistance accrue à la privation de glucose. Nous observons aussi une augmentation de la dépendance à la glutamine et une utilisation accrue de la glutamine intracellulaire lors de l’inhibition d’EZH2. Ces vulnérabilités constituent des cibles potentielles pour un traitement concomitant avec le UNC1999. Finalement, nous proposons un mécanisme impliquant le facteur de transcription Estrogen Related Receptor-alpha (ERR) comme médiateur contribuant à l’effet métabolique résultant de l’inhibition d’EZH2 dans les CSTN. Les données préliminaires présentées dans ce mémoire proposent pour la première fois que les inhibiteurs d’EZH2 pourraient être utilisés pour induire des vulnérabilités métaboliques qui pourraient potentiellement être exploitées dans les CSTN. / Triple-negative breast cancers (TNBC) have a high rate of recurrence due to resistance to chemotherapy. Adaptations of cellular metabolism in TNBCs contribute to therapeutic resistance. Changes in glycolysis or amino acid metabolism may allow TNBC cells to adapt rapidly under stress. However, new and potentially targetable vulnerabilities may be exposed in TNBC cells during these metabolic adaptations. Methyltransferase Enhancer of Zest Homologue 2 (EZH2) is known for its role in cell identity and regulation of gene expression. Recently, EZH2 was shown to play a role in the cellular reprogramming of TNBCs and to contribute to the development of resistance to chemotherapy. But the implications of this reprogramming on the TNBC metabolism are not yet clearly identified. This project aims to investigate whether epigenetic modifications resulting from EZH2 activity contribute to the regulation of cellular metabolism and enable metabolic adaptations in TNBCs. In this study, we use the molecules UNC1999 and EPZ-4638, two selective inhibitors of the enzymatic activity of EZH2. Using genomic, transcriptomic and metabolomic approaches, we show that pharmacological inhibition of EZH2 induces metabolic changes characterized by disruption of glycolysis and increased resistance to glucose starvation. We also observe an increase in glutamine dependence and increased use of intracellular glutamine upon inhibition of EZH2. We show that these vulnerabilities are potential targets for concurrent treatment with UNC1999. Finally, we propose a mechanism proposing that the transcription factor Estrogen Related Receptor-alpha (ERR) contributes to the metabolic effect resulting from EZH2 inhibition in TNBCs. The preliminary data presented in this thesis propose for the first time that EZH2 inhibitors could be used to induce metabolic vulnerabilities that may potentially be exploited in TNBC.

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Many previous studies have demonstrated that gold compounds possess successful results in catalysis and in medicinal chemistry. The central aim of this dissertation is the design and synthesis of novel gold (I) acyclic diamino carbene complexes as a chemotherapeutic agent for triple-negative breast cancer (TNBC) and for catalysis. In this study, a series of chiral neutral and cationic gold (I) acyclic diamino carbene (ADC) complexes and neutral gold (I) bis- ADC complexes have been synthesized. As the chiral neutral gold (I) ADCs, four diastereomers of S binaphthyl L proline tertiary butyl ester gold (I) chloride, S binaphthyl D proline tertiary butyl ester gold (I) chloride, R binaphthyl L proline tertiary butyl ester gold (I) chloride, and R binaphthyl D proline tertiary butyl ester gold (I) chloride have been synthesized and characterized. Different chiral gold (I) ADC complexes with bulky chiral binaphthyl group and with different amine groups of morpholine, chiral proline methyl ester, and benzyl ester have been synthesized and characterized. After that four diastereomers of the nitrile adduct of cationic binaphthyl proline tertiary butyl ester nitrile and four diastereomers of the isonitrile versions of it have been synthesized and characterized. A series of gold (I) cationic bis ADC complexes have been synthesized and characterized. All these novel gold ADC complexes were tested for biological activity against TNBC cell line MDA-MB-231 and cationic S binaphthyl D proline ester isonitrile adduct, S binaphthyl D proline ester isonitrile adduct and R binaphthyl D proline ester isonitrile adduct gave promising inhibition rates. According to Lipinski's rule, lipophilicity determines the effectiveness of the drug absorption to the body through the lipid membrane. To determine the drug-likeness of the gold ADC complexes, log P values were calculated for some of the synthesized complexes using a modified shake flask method. Gold (I) ADC complexes have been renowned for their ability in catalysis, but enantioselective catalysis is not that well studied. A3 coupling reaction is a well-known reaction for the synthesis of propargyl amines. Here, A3 coupling reaction with a chiral amine has been performed using the previously synthesized four diastereomers of binaphthyl proline tertial butyl ester gold (I) ADCs (SL, RD, RL, SD) as the catalyst expecting four different diastereomers of the product. The reaction exhibited reasonable yields but with a low enantiomeric excess (ee%). However, it gave proof of the principle that asymmetric induction is possible with the synthesized novel chiral gold (I) ADC complexes.

Le cancer du sein est une maladie complexe et difficile à caractériser. Parmi les différents sous-types moléculaires, les tumeurs du sein Triple-Négatives (TN) sont particulièrement agressives et de mauvais pronostic. Elles sont caractérisées par une absence d’expression des récepteurs aux œstrogènes (ER), à la progestérone (PR), l’absence de surexpression du récepteur Human Epidermal growth factor 2 (HER2) et de fréquentes mutations sur les gènes BRCA1/2 (profil « BRCAness »). En absence de thérapies ciblées efficaces, de nombreux traitements ciblés notamment les inhibiteurs de poly-ADP-ribose polymérases (anti-PARPs) sont actuellement en cours de développement, en recherche préclinique et clinique. Basés sur le principe de létalité synthétique, les anti-PARPs ciblent les propriétés BRCAness des tumeurs TN. Dans ce contexte, ces travaux de recherche ont été orientés sur le développement d’outils diagnostics afin d’optimiser l’efficacité des anti-PARPs sur des tumeurs TN. Pour ce faire, dans un premier temps, des cultures cellulaires en 3D via la technique Liquid Overlay ainsi que des tests de cytotoxicités associés ont été développés, à partir des lignées cellulaires MDA-MB-231 et SUM1315 de phénotype TN. Ces deux modèles de sphéroïdes ont ensuite été optimisés/normalisés dans un milieu de culture synthétique intitulé OPTIPASS (BIOPASS). Dans un deuxième temps, l’efficacité d’un co-traitement combinant l’anti-PARP1 Olaparib à faibles et à fortes doses et la radiothérapie fractionnée (5x2 Gy) a été modélisée sur les deux lignées MDA-MB-231 et SUM1315, en conditions 2D et 3D. Ces expériences ont clairement mis en évidence un effet potentialisateur de l’Olaparib sur la radiothérapie (i) en présence de faibles doses de cet anti-PARP (5 µM ou inférieur) (ii) à long terme et (iii) en présence d’un fractionnement maximum (5x2 Gy). De plus, les lignées tumorales TN étudiées présentaient des différences de sensibilité vis-à-vis du co-traitement. Ainsi, une analyse transcriptomique in silico a mis en évidence des profils très différents de ces lignées hautement métastatiques et très agressives. Notamment, la lignée SUM1315 semblait présenter un engagement neuronal, suggérant son origine métastatique cérébrale. Ces résultats encourageants pourraient ouvrir de nouvelles perspectives pour le traitement des métastases cérébrales de tumeurs mammaires TN, très fréquentes chez ce sous-type. Dans un troisième temps, afin de mieux caractériser le mode d’action de l’Olaparib sur ces modèles de sphéroïdes, un dérivé fluorescent de l’Olaparib, l’Ola-FL, a été synthétisé et caractérisé. L’analyse de la pénétration et de la distribution de l’Ola-FL au sein des sphéroïdes MDA-MB-231 et SUM1315 a mis en évidence une distribution rapide et homogène du composé ainsi que sa persistance après 3h d’incubation, dans toute la profondeur des sphéroïdes et notamment dans les zones hypoxiques centrales. Enfin, l’analyse de la co-expression de deux pompes Multidrug Resistance (MDR) majeures, la MRP7 et la P-gp après le traitement des deux lignées TN avec l’Olaparib, a mis en évidence sur les cultures 2D, une expression de type relai de la MRP7 et la P-gp. Sur les sphéroïdes traités avec une faible dose d’Olaparib à long terme, une expression basale de la MRP7 et une surexpression de la P-gp ont été détectées, au sein des cellules résiduelles périphériques des sphéroïdes. Ces résultats mettent clairement en évidence l’implication des pompes d’efflux dans les mécanismes de résistances à l’Olaparib, dans ces tumeurs agressives. L’ensemble des résultats issus de la modélisation de l’action de l’Olaparib sur des sphéroïdes MDA-MB-231 et SUM1315 laissent supposer sa plus grande efficacité à faible dose et à long-terme, notamment dans les zones hypoxiques des sphéroïdes, probablement aussi à l’origine de son effet potentialisateur avec la radiothérapie. / Breast cancer is a very complex and heterogeneous disease. Among the different molecular subtypes, Triple-Negative (TN) breast cancers are particularly aggressive and of poor prognosis. TN tumours are characterized by a lack of estrogen receptors expression (ER), progesterone receptors expression (PR), the absence of Human Epidermal growth factor receptor 2 overexpression (HER2) of the frequent mutations on BRCA1 / 2 genes ("BRCAness" phenotype). In the absence of effective targeted therapies, many targeted therapies including poly-ADP-ribose polymerase inhibitors (anti-PARPs) are currently under development in preclinical and clinical studies. Based on the synthetic lethality concept, the anti-PARPs specifically target the BRCAness properties of TN tumors. In this context, these works were focused on the development of diagnostic tools for the optimization of TN tumours treatment with anti-PARPs. For this, firstly, 3D cell cultures formed with the Liquid Overlay technique as well as associated cytotoxicity tests were developed, from the TN breast cancer cell lines MDA-MB-231 and SUM1315. These two spheroid models were then optimized and standardized in a synthetic culture medium called OPTIPASS (BIOPASS). Secondly, the efficacy of a co-treatment combining anti-PARP1 Olaparib at low and high doses and fractioned radiotherapy (5x2 Gy) was analyzed on the two cell lines MDA-MB-231 and SUM1315 cultured in 2D and 3D conditions. These experiments clearly demonstrated a potentiating effect of Olaparib on radiotherapy (i) in presence of low doses of this anti-PARP (5 μM or inferior) (ii) at long term and (iii) in presence of the maximum fractionation (5x2 Gy). In addition, these two TN cell lines showed a heterogeneous sensitivity to the co-treatment. Thus, an in silico transcriptomic analysis revealed very different profiles of these highly metastatic and highly aggressive cell lines. Notably, the SUM1315 cell line presented a neuronal commitment, suggesting its cerebral metastatic origin. These promising results could open up new perspectives for the treatment of TN tumours brain metastases, which are very common in this subtype. Thirdly, in order to better characterize the mode of action of Olaparib on these spheroid models, a fluorescent derivative of Olaparib, Ola-FL, was synthesized and characterized. The analysis of Ola-FL penetration and distribution in MDA-MB-231 and SUM1315 spheroids showed a rapid and homogeneous distribution of the compound as well as its persistence after 3h of incubation, in all the depth of the spheroids and especially in the central hypoxic zones. Finally, the analysis of the co-expression of two major Multidrug Resistance (MDR) pumps, MRP7 and P-gp after the treatment of the two TN lines with Olaparib, revealed on 2D cultures, a relay type expression of the MRP7 and the P-gp. On spheroids treated with a low dose of Olaparib art long term (10 days), a basal expression of MRP7 and an overexpression of P-gp were detected in the peripheral residual cells of the spheroids. These results clearly highlighted the involvement of these efflux pumps in Olaparib resistance mechanisms, in these aggressive tumors. All the results resulting from the modeling of the action of Olaparib on MDA-MB-231 and SUM1315 spheroids suggest its greater efficacy at low dose and at long-term, especially in the hypoxic zones of the spheroids. This parameter might be probably at the origin of its potentiating effect with radiotherapy.

Quatorze femmes canadiennes meurent chaque jour du cancer du sein. Le cancer du sein triple-négatif (CSTN) détient un mauvais pronostic De nombreux efforts sont fournis afin d'offrir à ces patientes des traitements ciblés, comme les inhibiteurs de poly (adenosine diphosphate-ribose) polymerase inhibitors (PARPi) afin d’améliorer leur survie et de minimiser la toxicité liée à la chimiothérapie. Le sous-groupe de CSTN qui pourrait bénéficier des PARPi reste à être identifié. De plus, différentes stratégies d'administration des PARPi et de la chimiothérapie pourraient améliorer leur efficacité thérapeutique tout en diminuant la toxicité. Nous avons précédemment dérivé une signature génétique de 63 gènes prédisant la réponse aux PARPi avec une précision globale élevée. Nos objectifs sont 1) d'évaluer les implications cliniques de la signature génétique; et 2) de déterminer la séquence optimale d'administration du talazoparib et du carboplatin in vivo en cancer du sein triple-négatif BRCAWT. D'abord, nous avons évalué la fréquence mutationnelle des 63 gènes dans différents contextes cliniques. Deux bases de données publiques furent utilisées. Puis, nous avons comparé trois cohortes de xénogreffes orthotopiques: A) talazoparib en premier, combiné au carboplatin le jour 3; carboplatin en premier suivi du talazoparib B) un jour après; et C) sept jours après. La fréquence mutationnelle des 63 gènes était élevée chez les tumeurs luminales B et celles de mauvais pronostic. Les patientes luminales B mutées avaient une moindre survie que les patientes non mutées. Aussi, l'inhibition tumorale et métastatique était similaire pour les cohortes A et B, cependant la cohorte B avait moins de toxicité. Les PARPi pourraient avoir un rôle chez les tumeurs luminales B et celles de mauvais pronostic. Deuxièmement, le prétraitement avec le carboplatin semble améliorer la sensibilité au talazoparib et diminuer la toxicité. / Fourteen Canadian women die every day from breast cancer. Triple-negative breast cancer (TNBC) has a poor prognosis. Numerous efforts are made to offer these patients targeted therapies such as poly (adenosine diphosphate-ribose) polymerase inhibitors (PARPi) to improve survival and minimize chemotherapy-related toxicity. It is not well understood which subset of TNBC patients will benefit from PARPi; and if different sequencing strategies of PARPi and chemotherapy can improve therapeutic efficacy and decrease toxicity. We previously derived a 63-gene signature predicting response to PARPi with a high overall accuracy. Our objectives are 1) to evaluate the clinical implications of the 63-gene signature; and 2) to determine the optimal sequence of administration of talazoparib and carboplatin in vivo in BRCAWT TNBC. First, we evaluated the mutational frequency of the 63 genes in different clinical settings using two publically-available datatsets. Second, we compared three cohorts of orthotopic xenografts: A) talazoparib first, combined with carboplatin on day 3; carboplatin first, followed by talazoparib B) one day later; and C) seven days later. We found that the mutational frequency was high in breast cancer subtypes of poor prognosis. Mutated luminal B patients had a lower survival than non-mutated patients. We also found that tumoral and metastatic inhibition were similar between cohorts A and B, but cohort B had less toxicity. In conclusion, there is potential for PARPi efficacy in luminal B and poor prognosis tumors. Second, pretreatment with carboplatin may be an effective approach with less toxicity.

<p>With 2.1 million new cases, breast cancer is the most common cancer in women. Triple negative breast cancer (TNBC), which is 15-20% of these breast cancer cases is clinically negative for expression of estrogen and progesterone receptors (ER/PR) and human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) receptors<a>.</a> It is characterized by its unique molecular profile, aggressive behavior, distinct patterns of metastasis, and lack of targeted therapies. TNBCs utilize glycolysis for growth, proliferation, invasiveness, chemotherapeutic resistance and hence has poor therapeutic response. There is an urgent need for novel/alternate therapeutic strategies beyond current standard of treatment for this subset of high-risk patients. Electrical pulse-based chemotherapy, known as electrochemotherapy (ECT) could be a viable option for TNBC therapy. ECT involves the local application of precisely controlled electrical pulses to reversibly permeabilize the cell membrane for enhanced uptake. ECT can increase the cytotoxicity of the chemotherapeutics up-to 1000 times, facilitating a potent local cytotoxic effect. </p> <p>The high cost and severe side-effects of conventional chemotherapeutics motivate the application of effective natural compounds. Combining electrical pulses with natural compounds will enhance the treatment efficacy. This dissertation focuses on curcumin, the yellow pigment of natural herb turmeric, that has been used for over 5000 years for its excellent anticancer properties. Previous studies have demonstrated the effectiveness of curcumin for treating multiple cancers, including TNBC, with limited side effects. The potency of curcumin can be enhanced further by combining it with ECT to provide an attractive and cost-effective alternative for TNBC treatment. </p> <p>Towards this we studied the effect of ECT with curcumin on MDA-MB-231 cell line, a human adenocarcinoma epithelial TNBC cell line. We performed various assays, including cell viability, colony forming, cell cycle, apoptosis, H₂O₂ reactive oxygen species (ROS), immunoblotting, real time quantitative PCR (qPCR), and cellular metabolites detection to study the impact of ECT with curcumin on MDA-MB-231 cells. In addition, to better understand the underlying mechanisms, we used high throughput, label-free quantitative proteomics. While several studies have attempted to define the mechanism of action of curcumin on cancer cells, little is known on the action mechanism of the curcumin delivered with electrical pulses. This work unravels the molecular mechanism behind the enhanced effects observed under the ECT-based curcumin therapy in TNBC cells, employing a high-throughput, quantitative, label-free mass spectroscopy-based proteomics approach. The proteomics approach provides information on the thousands of cellular proteins involved in the cellular process, allowing a comprehensive understanding of the electro-curcumin-therapy mechanism. Similar studies were also performed for ECT with cisplatin to compare the efficacy of the electro-curcumin-therapy to the standard stand-alone cisplatin-based therapy.</p> <p>Our results revealed a switch in the metabolism from glycolysis to mitochondrial metabolic pathways. This metabolic switch caused an excessive production of H₂O₂ ROS to inflict apoptotic cell death in MDA-MB-231 cells, demonstrating the potency of this ECT based curcumin therapy. These results encourage further studies to extend the application of ECT for clinical practice.</p>