L’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien joue un rôle essentiel dans l’adaptation et la réponse au stress. Toutefois, l’hyperactivation de cet axe ou des niveaux chroniquement élevés de glucocorticoïdes (GC) entraînent des conséquences pathologiques. Le système dopaminergique mésocortical, qui se projette dans le cortex préfrontal médian (CPFm), joue un rôle adaptatif en protégeant contre le stress. Jusqu’à présent, les interactions fonctionnelles entre les GC (ex : corticostérone) et le système dopaminergique mésocortical ne sont pas élucidées. Dans ce mémoire, nous avons évalué les effets des GC sur les fonctions dopaminergiques préfrontales en élevant chroniquement, à l’aide de minipompes osmotiques, les niveaux de corticostérone aux concentrations physiologiques maximales (1 mg/kg/h pendant 7 jours). Ce traitement n’a pas modifié significativement, chez les rats stressés ou non, les niveaux post mortem de dopamine et de son métabolite dans le tissu du CPFm. Toutefois, l’évaluation par voltamétrie in vivo des changements de dopamine extracellulaire dans le CPFmv a permis d’observer que la corticostérone augmente significativement la libération de dopamine en réponse à l’exposition à l’odeur de renard et au pincement de la queue. Nos études nous permettent de conclure que la corticostérone potentialise la fonction dopaminergique mésocorticale qui, à son tour, facilite la régulation négative en période de stress. / The hypothalamic-pituitary-adrenal axis plays an essential role in responding and adapting to stress, however overactivation of this axis or chronically high levels of glucocorticoids lead to pathological outcomes. The mesocortical dopamine (DA) system, terminating in the medial prefrontal cortex (mPFC), plays an adaptive role in protecting against stress, yet the functional interactions between glucocorticoids (eg. corticosterone) and the mesocortical DA system are not clear. In the present studies, we investigated the effects of glucocorticoids on prefrontal DA function using osmotic minipumps to chronically elevate corticosterone levels in the high physiological range (1 mg/kg/hr for 7 days). Chronic corticosterone treatment did not significantly affect post mortem levels of DA and its metabolites in PFC tissue in either unstressed or stressed rats. However, using in vivo voltammetry to monitor changes in extracellular DA release in PFC, corticosterone significantly increased DA release in response to both types of stress examined, exposure to predator odor and tail pinch stress. We conclude that corticosterone indeed potentiates mesocortical DA function, which in turn facilitates negative feedback regulation in times of stress.

Ce travail a consisté à analyser, par des approches toxicocinétiques (TK) et mécanistiques, les effets oestrogéniques du Bisphenol A (BPA) sur un biomarqueur précoce et sensible : la sécrétion de l'hormone lutéinisante (LH) chez la brebis prépubère ovariectomisée. La plus faible concentration plasmatique en BPA induisant une inhibition de LH s'est avérée proche des concentrations maximales décrites chez l'Homme. Cette inhibition de LH pourrait impliquer une inhibition des systèmes neuronaux à kisspeptine. L'approche TK comparative d'espèces a montré que la clairance du BPA est toujours élevée, proche du débit sanguin hépatique. Pour une exposition à la dose journalière admissible, cette approche permet de prédire chez l'Homme des concentrations en BPA très inférieures à celles associées à une inhibition de LH dans notre modèle. / The goal of this thesis was to analyse through toxicokinetic (TK) and mechanistic approaches the estrogeno-mimetic effects of bisphenol A (BPA) on a precocious and sensitive biomarker: LH secretion in ovariectomized female lambs. The lowest plasma BPA concentrations associated to an inhibition of LH secretion appeared to be close to the highest one reported in human. LH suppression could be mediated by an inhibition of hypothalamic kisspeptin systems. The multispecies TK approach showed that BPA clearance is always high and equivalent to the liver blood flow. For an exposure scheme corresponding to the tolerable daily intake, this approach allows to predict human BPA concentration much lower than the one associated to LH inhibition in our highly sensitive lamb model.

Un faible apport alimentaire en acides gras polyinsaturés (AGPI) de la série n-3 a été associé à la prévalence des troubles de l'humeur chez l’Homme. Chez les rongeurs, les approches nutritionnelles visant à modéliser une alimentation pauvre en AGPI n-3 ont largement été développées au siècle dernier. En effet, un régime alimentaire carencé en AGPI n-3 sur une ou plusieurs générations induit chez le rongeur des altérations des comportements émotionnels tels que des comportements de type dépressif ou anxieux. Nous avons montré au laboratoire Nutrineuro que des souris nourries avec un régime déficient en AGPI n-3 présentent des niveaux d’AGPI n-3, en particulier l'acide docosahexaénoïque (DHA, un AGPI n-3) plus faible dans le cortex préfrontal (PFC) et dans le noyau accumbens (NAc) par rapport aux souris contrôle. De plus, nous avons pu mettre en évidence qu’une alimentation déficiente en AGPI n-3 est capable de moduler la plasticité synaptique dépendante du système endocannabinoïde (eCB). De fait, la réduction de DHA dans le CPF et le NAc est accompagnée d'une altération de la dépression à long terme (LTD-eCB) et des voies de signalisation dépendantes du système eCB au niveau du CPF (Lafourcade et al., 2011 ; Larrieu et al, 2012). Nos données indiquent que ces altérations sont dues à un découplage entre le récepteur cannabinoïde 1 (CB1R) et la protéine Gi/o. De plus, les souris déficientes en AGPI n-3 présentent des déficits comportementaux dans plusieurs tests évaluant les comportements émotionnels. Afin de mieux comprendre les mécanismes qui sous-tendent la diminution du DHA dans le CPF et les altérations des comportements émotionnels, nous avons étudié la morphologie neuronale dans le CPF et l’axe hypothalamo-hypophysaire (HPA) chez les souris déficientes en AGPI n-3. Nous avons montré que le régime alimentaire déficient en AGPI n-3 induit une atrophie de l’arborisation dendritique dans les neurones pyramidaux du CPF. L'atrophie dendritique est semblable à celle mesurée chez les souris soumises au régime équilibré en AGPI n-3 et soumises à un stress chronique de défaite sociale (CSDS). Aucun effet additionnel du CSDS sur la morphologie neuronale et le comportement émotionnel n’a été observé chez les souris déficientes en AGPI n-3. Nous avons ensuite étudié le rôle de l’axe HPA dans le développement des altérations comportementales et neurobiologiques chez les souris déficientes en AGPI n-3. Ces souris présentent une diminution de l'expression des récepteurs des glucocorticoïdes (GR) dans le CPF associée à une augmentation des taux circulants de corticostérone. Dans leur ensemble, nos résultats montrent qu’un faible apport alimentaire en AGPI n-3 peut modifier la plasticité synaptique dépendante du système eCB ainsi que l’arborisation dendritique des neurones du CPF. Nous avons également pu montrer que l’élévation des niveaux de corticostérone était impliquée dans l’altération des comportements émotionnels observée chez des souris nourries avec un régime déficient en AGPI n-3. / Low dietary intake of n-3 polyunsaturated fatty acids (PUFAs) has been associated with the prevalence of mood disorders in humans. In rodents, nutritional approaches aiming at modeling poor dietary n-3 PUFAs intake have been extensively developed in the last century. As a result, one- or multi-generation dietary n-3 deficiency induces depressive and anxiety-like behaviors. We have shown in the Nutrineuro lab that mice fed with a diet deficient in n-3 PUFAs exhibit decreased n-3 PUFAs levels, especially docosahexaenoic acid (DHA, a n-3 PUFA) levels in the prefrontal cortex (PFC) and in the nucleus accumbens (NAc). We showed that dietary n-3 PUFA is able to modulate endocannabinoid (eCB) dependent plasticity since DHA reduction in PFC and NAc is accompanied with eCB dependent long term depression (eCB-LTD) and eCB signaling impairment in the PFC (Lafourcade et al., 2011; Larrieu et al., 2012). Our data indicate that LTD alteration results from region-specific uncoupling of CB1 receptor from its effector Gi/o protein. In addition, n-3 deficient mice display behavioral deficits in several tests measuring emotional behavior. To further understand the mechanisms underlying DHA decrease in the PFC and emotional behavior alteration, we thoroughly investigated neuronal morphology and hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis in n-3 deficient mice. We showed that n-3 deficient diet induced dendritic atrophy in pyramidal neurons within the PFC. The dendritic atrophy was comparable to the one measured in control diet mice submitted to chronic social defeat stress (CSDS). No additional effect of CSDS on both neuronal morphology and emotional behavior was measured in n-3 deficient mice. We therefore investigated the role of the HPA axis deregulation in the development of behavioral and neurobiological alterations of n-3 deficient mice. We found a decreased expression of glucocorticoid receptor (GR) in the PFC of n-3 deficient mice together with increased circulating levels of corticosterone. Collectively, we unraveled one crucial mechanism underlying n-3 deficiency-induced alterations. Our results show that low dietary n-3 PUFAs can alter eCB-dependent plasticity and neuronal dendritic atrophy within the PFC leading to emotional behavior impairment. Importantly, we further demonstrated that corticosterone elevation in n-3 deficient mice was involved in the n-3 deficiency-induced emotional behavior and dendritic arborization alterations.

On étudie des phénomènes de séparation d'écoulement avec deux approches différentes. Dans la première partie, on considère des écoulements 2D, instationnaires, incompressibles et non visqueux. Un modèle analytique-numérique, basé sur la jonction d'une transformation conforme et d'une méthode aux tourbillons ponctuels, est construit pour définir l'écoulement potentiel dans un domaine doublement connecté où les corps sont caractérisés par une variation temporelle de leur circulation. En particulier, on s'intéresse à l'étude de l'écoulement autour d'un VAWT avec deux pales. Dans la seconde partie on considère des écoulements visqueux et compressibles. On construit un solveur qui résoud les équations de Navier-Stokes en y introduisant une technique de pénalisation: les corps sont modélisés comme des milieux poreux ayant une porosité très petite par rapport à la porosité du fluide extérieur. Cette technique permet d'utiliser des maillages cartésiens pour des géométries très complexes. / In the present work flow separation phenomena are investigated by means of two different approaches. In the first part, 2D unsteady incompressible inviscid flows are studied. An analytical-numerical model, based on the conjunction of a conformal mapping and a point vortex method, is built to define the potential flow field in a doubly connected domain where bodies are characterized by a variation in time of their circulation. In particular, the study of the unsteady flow past a 2-blade Darrieus VAWT is addressed. Until now the study of vortex motions has only been described in doubly-connected flow fields where the circulations have a constant null value. The flow field here analysed has a deep unsteadiness, which determines the circulations varying in time: so a technique is developed to uniquely define the circulations around the bodies. Three conditions result necessary to be imposed: in addition to the two Kutta conditions at the trailing edges, another one has to be imposed in order to respect the Kelvin theorem. With a classical configuration, this machine, experiencing angles of attack of opposite values, gives rise to complex vortex shedding phenomena that reduce its performances and stress its structure. In order to control the flow separation from the blades, an innovative solution is qualitatively investigated which consists of taking blade profiles provided with vortex trapping cavities. Interesting results are obtained, even if in the limit of inviscid flow. In the second part compressible viscous flows are taken into account. A fully Navier-Stokes equations solver is implemented introducing the penalization technique. The idea is to replace the bodies by the fluid, in a way that also into the bodies the penalized Navier-Stokes equations remain valid, respecting the boundary conditions on their contours. Starting from this purpose, the bodies are considered as porous media with a little porosity with respect to that of the external flow, which tends to infinity. This technique allows simple Cartesian meshes to be used, also for very complex geometries like those of industrial interest. The resulting code is tested on different flow fields, both steady and unsteady, both subsonic and supersonic, obtaining always a good agreement with other theoretical and numerical results described in literature.

This thesis examines the influence of stress on the activity of hippocampal CA1 area. The main task was to determine whether the stress load affects the changes of the local metabolism of glucocorticoids, and whether the levels of corticosteroid receptors in the CA1 hippocampus are modulated in response to stress. In order to answer these questions, the experiments were carried out using three different rat strains - Fisher, Lewis and Wistar which differ in their activities of hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Our results demonstrate that stress has no effect on expression of MR mRNA. Conversely, stress reduces the levels of GR mRNA in CA1 area of the dorsal hippocampus. Moreover, we confirmed that the Lewis and Wistar rats didn't change metabolism of glucocorticoids after stress response. By the Fisher rats increased levels of 11β-HSD1 mRNA expression and therefore increased the metabolism of corticosterone.

Stress is a widespread phenomenon in the western society of these days. It is a risky factor for health and well-being of the majority of people. Based on these facts, it is the main subject for the field of "stress physiology" research, which aims to study processes occurring during stress response and tries to elucidate mechanisms leading to stress-induced health impairment. The first aim of this thesis was to describe effects of psycho-social stress on organism. The second aim was to find out if can stress applied in juvenile age affect the stress response in adulthood. If so, how is the role of glucocorticoid-metabolism enzyme 11β-HSD1 in this influence? To answer these questions, two different animal models inducing stress response in the laboratory rat were used. The first one is the model of mild social stress based on the resident-intruder paradigm. Our results show efficancy of this model. Fisher 344 male rats treated under this model for seven consecutive days show highly elevated plasma corticosterone concentrations and elevated expression of the glucocorticoid receptor gene in the pituitary. Behavioral analysis demonstrates a decreased social behavioral profile of the intruders, suggesting submisive social position of these animals in the resident-intruder paradigm. The second model used is...

La production endogène de glucose est une fonction cruciale de l'organisme, permettant de maintenir l'homéostasie glycémique. Alors que la production accrue de glucose par le foie a des effets délétères, la néoglucogenèse intestinale (NGI) exerce des effets bénéfiques sur l'équilibre métabolique de l'organisme. Les régimes hyperprotéiques sont connus pour leurs effets de satiété. Grâce à des travaux physiologiques et moléculaires chez le rat et la souris, nous montrons dans une première partie que l'effet bénéfique des régimes hyperprotéiques passe par une induction de la NGI. Lors de la digestion des protéines alimentaires, des di- et tripeptides sont libérés dans la veine porte. Ces molécules agissent comme des antagonistes des récepteurs μ-opioïdes de la veine porte, initiant un arc réflexe intestin-cerveau induisant la NGI et la satiété. Dans un deuxième temps, nous proposons un modèle rendant compte des effets bénéfiques des régimes riches en fibres, tels que l'amélioration de la sensibilité à l'insuline et l'induction de la dépense énergétique. Les fibres solubles sont fermentées par le microbiote intestinal, produisant des acides gras à chaîne courte (AGCC), acétate, propionate et butyrate, à l'origine des effets métaboliques observés. Nous montrons que le butyrate active directement les gènes de la NGI dans les entérocytes, et que le propionate se lie aux récepteurs FFAR3 dans le système nerveux périportal, initiant un mécanisme de communication entre l'intestin et le cerveau induisant la NGI. De plus, nous montrons que la modification de la composition du microbiote par les fibres alimentaires n'est pas suffisante en soi pour induire les effets bénéfiques en absence de NGI / Endogenous glucose production is a crucial function for the organism, accounting for the maintenance of glucose homeostasis. While an increase in hepatic glucose production has deleterious effects, intestinal gluconeogenesis (IGN) has beneficial effects on the metabolic balance of the organism. Protein-rich diets are knows for their satiety effects. Thanks to physiological and molecular studies on rats and mice, we first show that the beneficial effects of protein-rich diets are dependent on activation of IGN. When dietary protein is digested, di- and tri-peptides are released into the portal vein. These molecules act as μ-opioid receptor antagonists in the portal vein, initiating a gut-brain neural reflex arc inducing IGN and satiety. In a second study, we propose a model accounting for the beneficial effects of fiber-enriched diets, such as increased insulin sensitivity and induction of energy expenditure. Soluble dietary fiber is fermented by the gut microbiota, producing short-chain fatty acids (SCFAs), acetate, propionate and butyrate, which are responsible for the observed metabolic effects. We show that butyrate directly activates IGN in the enterocytes, while propionate binds to FFAR3 receptors in the portal vein nervous system, initiating a gut-brain neural communication mechanism inducing IGN. Moreover, we show that modifications in the microbiota composition by dietary fiber are not sufficient to induce metabolic beneficial effects in the absence of IGN

Cette thèse vise à étudier les effets de la transition laminaire - turbulent et du contrôle actif de l’angle de calage des pales sur les performances de l’hydrolienne à axe transverse SHIVA (Système Hydrolien Intelligent à Variation d’Angle) développée à l’institut de Recherche de l’Ecole-Navale (IRENav). L’écoulement transitionnel autour d’un hydrofoil est, d’abord étudié en comparant des résultats expérimentaux et numériques. Les résultats expérimentaux ont été obtenus dans le tunnel hydrodynamique de l’IRENav. La transition s’effectue par un mécanisme de bulbe de séparation laminaire. Les comparaisons sont fondées sur l’analyse locale des pressions, des profils de vitesse dans la zone du bulbe de séparation laminaire et sur l’analyse des portances, traînées et moments mesurés sur un profil fixe et en mouvement de tangage forcé. Des calculs RANS 2D, avec et sans modèle de transition (ɣ— Reo), RANS 3D et LES 2.5D ont été menés afin de comparer les approches et évaluer la précision des simulations. L’étude montre que le modèle de transition ɣ — Reo améliore nettement les résultats obtenus par rapport à un modèle tout turbulent (k — w SST) dans le cas d’un écoulement transitionnel. L’influence de la transition laminaire - turbulent sur les performances de la turbine SHIVA est ensuite étudiée en comparant les résultats de calculs effectués avec et sans modèle de transition. L’approche est bidimensionnelle. L’utilisation du modèle de transition est intéressante au paramètre d’avance ʎ = 2 pour lequel les pales subissent un décrochage dynamique important. Le développement du tourbillon de bord d’attaque, favorisé par le modèle de transition, permet en effet une meilleure prédiction du décrochage. Les valeurs de ʎ supérieures sont moins concluantes du fait de la prédiction d’une tramée trop faible par le modèle de transition. Enfin, l’influence du contrôle actif du calage des pales sur les performances de la turbine est étudiée au point de fonctionnement optimal de la turbine ʎ = 3. Des lois de calage avancées sont développées, permettant d’agir indépendamment sur la moitié amont ou aval de la turbine. La meilleure loi testée permet une augmentation du coefficient de puissance de 34% tout en lissant la répartition du couple. / This work studies the laminar-turbulent transition and the pitch control effects on the performances of a vertical axis tidal turbine (SHIVA) developed at the French naval academy research institute. Firstly, experimental and numerical results are compared to study the transitional flow around a hydrofoil. The experiments were carried out in the hydrodynamic tunnel of the French naval academy research institute and the laminar-turbulent transition was triggered by a laminar separation bubble mechanism. Comparisons are based on the local analysis of pressure data and velocity profiles in the vicinity of the laminar separation bubble. Lift, drag and moment coefficients measured on a fixed hydrofoil and on a hydrofoil undergoing a pitching movement are also used for comparison. 2D RANS calculations carried out with or without a transition modal (ɣ — Reo), 3D RANS calculations and 2.5D LES calculations were run so as to assess the accuracy of each type of simulation. This study shows that the ‘y Reo transition modal clearly improves the accuracy of the results compared to a fully turbulent turbulence model (k— w SST) when considering a transitional flow. The influence of the laminar-turbulent transition on the performance of the SHIVA turbine is then studied. Results of 2D calculations run with and without transition model are compared. The use of the transition modal is relevant at the tip speed ratio value ʎ = 2 for which the blades undergo dynamic stall. The transition modal leads to a better prediction of the leading edge vortex development and then allows a better prediction of the dynamic stall. The use of the transition model at higher ʎ values is less relevant since the transition modal appears to predict a drag too low. Finally, the effect of the pitch control on the SHIVA turbine performance is .studied at ʎ = 3, for which the power coefficient is the highest. Advanced pitching laws are developed to modify the blades’ angle of attack independently on the upstream and downstream halves of the turbine. The best pitching law tested in this study leads to an improvement of the power coefficient by 34% and smooths the torque distribution.

La thèse concerne un procédé de fabrication par usinage dans son aspect le plus générique. L’objectif est de développer une approche intégrée aux systèmes CFAO permettant de prédire le comportement vibratoire d’un système usinant en fraisage régénératif multiaxe dans une échelle mésoscopique. Cela engage l’estimation des interactions Pièce / Outil instantanées, le calcul des forces de coupe et enfin, la détermination de la stabilité/instabilité du procédé sous certaines conditions de coupe. La géométrie de l’interaction est rendue particulièrement complexe à cause de la forme de l’outil et de la pièce ainsi que de leur position relative. Dans ces travaux, nous proposons une approche générique basée sur un système de CFAO pour l’extraction des éléments géométriques nécessaires au calcul des forces de coupe en chaque point de la trajectoire du fraisage. Et dans le dessein d’une meilleure prédiction, nous nous basons sur la discrétisation de la fraise en des arêtes infinitésimales. Particulièrement, cette approche est implémentée pour un cas d’usage simple. Par la suite, nous développons, sous Simulink/Matlab, un système de calcul permettant la visualisation des forces et de la dynamique de la coupe dans le domaine temporel. Ceci grâce aux modèles de comportement du système usinant identifiés expérimentalement et un modèle spécifique d’efforts de coupe intégrant le facteur retard. Par ailleurs, la stabilité liée à la coupe est déterminée à partir des critères de comportement applicables aux systèmes non linéaires héréditaires. L’interopérabilité de ces deux outils de calcul et de conception est couronnée par la production d’un démonstrateur de comportement vibratoire sur une trajectoire de coupe par fraisage régénératif. Enfin, une première étude expérimentale visant le recalage des modèles de comportement et d’efforts de coupe, ainsi que la validation de l’approche générique et du démonstrateur est produite pour différents processus de fraisage. / This research is a generic aspect enquiry on manufacturing process by machining. Its main objective is supporting CAD/CAM systems through an integrated approach aiming to determine vibratory behavior of multi-axis chatter milling. This involves estimating instantaneous Part / Tool interactions, calculating cutting forces and finally determining process stability or instability under certain cutting conditions. Interaction geometry is made particularly complex because of tool and workpiece’s geometry as well as their relative position. In this work, we propose a generic approach based on CAD/CAM systems to extract geometric elements needed to calculate cutting forces at each point of milling path. In addition, with a view to better prediction, we rely on milling tool discretization into infinitesimal edges while developing and implementing milling simulation system for cutting forces and dynamics calculation tool in Simulink/Matlab software. This, thanks to the behavior models of machining system identified experimentally and a specific model of cutting forces incorporating delay factor. In addition, the milling process behavior is determined by applying some criteria to the hereditary system. The interoperability of these two calculation and design tools is culminated with a visual demonstrator of vibration behaviors in milling tool path. Finally, a first experimental study aiming at behavior and cutting forces models adjustment, as well as the generic approach and the demonstrator validation is realized for different milling processes.

The graduation work Ultima Thule made up by four parts, the first one is a science fiction world buliding made up of scripts, notes and sketches, the second one is a science fiction comic book in the edition of 200 with the name Everything in one place, this is the first part of the Ultima Thule-world. The third part is this report with text explaining the work process, and the third part was the participation in the Konstfack Spring Exhibition, this is also described in the report. Ultima Thule is a narrative about the end of humanity set in three Swedish cities; Västerås, Uppsala and Stockholm.