Tesi realitzada a l'Institut d'Investigació en Ciències de la Salut Germans Trias i Pujol (IGTP) / Malignant peripheral nerve sheath tumour (MPNST) is a soft tissue sarcoma of the peripheral nervous system. Around 50% of MPNSTs develop in the context of the hereditary cancer neurofibromatosis type 1 (NF1), normally arising from pre-existing benign plexiform neurofibromas (pNFs). While pNFs do not show gross genomic alterations, MPNSTs present a hyperploid genome with recurrent somatic copy number alterations (SCNAs). We hypothesized that these SCNAs have an impact on gene expression in a regional manner, which can be informative when studying MPNST pathogenesis. This regional transcriptomic information could be employed for finding genes involved in the pathogenesis of MPNSTs, including some potential therapeutic targets. The main objective of this thesis project was to characterize the MPNST genome and use regional genomic information by the integration of DNA copy number and gene expression in order to identify genes and molecular mechanisms involved in the pathogenesis of MPNSTs arising in the context of NF1. Copy number analysis was performed by using SNP array and two DNA-based qPCR assays. A probe-based qPCR assay was developed for an accurate detection of constitutional and somatic deletions in the NF1 gene. A second qPCR assay was designed to detect SCNAs in MPNSTs, where genomic repetitive sequences were found to improve the normalization of copy number data. The analysis of the genome of a set of MPNSTs by SNP array confirmed a hyperploid genome with recurrent SCNAs for these tumours. ln addition, expression microarray data from a different set of tumours was used to identify regions of the MPNST genome with a significant abundance of over- or underexpressed genes, known as transcriptional imbalances (Tls). These Tls were found to be globally associated with the identified recurrent SCNAs, especially for Tls of overexpression with genomic gains. Tls of underexpression were found to be associated with genomic losses and significatively enriched in genes that were hypermethylated in MPNSTs compared to benign pNFs. All together these results indicated a remarkable impact of regional genomic copy number alterations (and probably also a regional epigenomic status) on the expression of the genes contained in these regions. RNAi experiments and functional genetic approaches used in MPNST cell lines seemed to indicate that Tls, despite probably including one or few drivers of MPNST pathogenesis, would be mainly capturing passenger gene expression. T1 information, together with previous biological knowledge of cancer genes in other tumour types, was used to search drivers of MPNST pathogenesis encompassed within Tls. Furthermore, the exclusive information provided by Tls was used to select genes with an opposed differential expression to the T1 overall expression, which facilitated the identification of candidate genes and molecular mechanisms for MPNST pathogenesis: borealin and the chromosomal passenger complex seemed to be involved in MPNST pathogenesis, and some mitotic kinesins, such as K1F11, K1F15 and KIF23, were also proposed as important players. ln addition, K1F11 was found to be a novel potential therapeutic target for the treatment of MPNSTs. / El tumor maligne de la beina dels nervis perifèrics (MPNST) és un sarcoma de teixit tou del sistema nerviós perifèric. Al voltant del 50% dels MPNSTs es desenvolupen en el context de la neurofibromatosi de tipus 1 (NF1) a partir de neurofibromes plexiformes (pNFs) preexistents. Mentre que els pNFs no mostren grans alteracions genòmiques, els MPNSTs presenten un genoma hiperploide amb diverses alteracions somàtiques en el nombre de còpies (SCNAs), que són recurrents. En aquesta tesi s'hipotetiza que les SCNAs tenen un impacte en l'expressió gènica de manera regional, i que aquesta informació transcriptòmica pot ser emprada per trobar gens implicats en la patogènesi dels MPNSTs. L'objectiu principal d'aquesta tesi ha estat la caracterització del genoma dels MPNSTs i la utilització de la informació genòmica regional per a la identificació de gens i mecanismes moleculars implicats en la patogènesi dels MPNSTs associats a la NF1. En la caracterització genòmica es va desenvolupar un assaig de qPCR per a la detecció de delecions constitucionals i somàtiques del gen NF1. Un segon assaig de qPCR va ser dissenyat per a la detecció de SCNAs en MPNSTs. Els SNP arrays d'un grup de MPNSTs van confirmar el genoma hiperploide i les SCNAs recurrents d'aquest tipus de tumors. A partir de dades de microarrays d'expressió d'un altre grup de MPNSTs es van identificar regions del genoma amb una abundància significativa de gens sobre- o infraexpressats, coneguts com a desequilibris transcripcionals (Tls). Es va trobar una associació global dels Tls amb les SCNAs, sobretot dels Tls de sobreexpressió amb guanys genòmics. Experiments de RNAi i assajos de genètica funcional en línies cel-lulars derivades de MPNSTs semblaven indicar que els Tls, tot i incloure algun gen "driver" de la tumorigènesi dels MPNSTs, capturarien principalment expressió de tipus "passenger". La utilització d'informació exclusiva proporcionada pels Tls va facilitar la identificació de gens candidats i possibles mecanismes moleculars implicats en la patogènesi dels MPNSTs, com ara la borealina i el "cromosomal passenger complex", i algunes kinesines mitòtiques, com K1F11, K1F15 i KIF23. A més, es va trobar la kinesina K1F11 com a nova potencial diana terapèutica per al tractament dels MPNSTs.

OBJETIVO: Describir los pacientes traumáticos graves ingresados en UCI y analizar las variables que influyen es su mortalidad. Comparar la capacidad predictiva de diferentes scores de gravedad. MATERIAL Y METODO: Se incluyen de forma consecutiva todos los pacientes ingresados en UCI (2005-2012) por un traumatismo grave. Modelo multivariable de riesgo según regresión de Cox. Estudio de las propiedades de discriminación (curvas ROC-ABC IC 95%) y calibración (estadístico H- HL) de los scores de trauma (ISS, NISS, RTS y TRISS) y clásicos de UCI (MPM II y APACHE II). RESULTADOS: Se incluyeron un total de 827 pacientes traumáticos. Fallecieron 133 pacientes (16,6%) principalmente por lesiones de tráfico (57,1%). La mitad de las muertes fueron debidas a un TCE (44,36%). El análisis multivariante seleccionó 6 variables al ingreso como predictivas de mortalidad: edad> 65a (OR =2,79 (1,94-3,99)), comorbilidad (OR = 2,99 (1,18-7,60)), GCS ≤ 8 (OR = 3,71 (2,49-5,53)), uso de inotropos (OR =1,82 (1,24-2,68)) y ventilación mecánica (OR = 2,24 (1,31-3,84)). Todos los modelos muestran una mala calibración con valores de HMH p<0,01. CONCLUSIONES: Los modelos fisiológicos son lineales y discriminan mejor que los anatómicos. Tanto los scores de UCI (MPM II/APACHE II) como traumáticos (TRISS) tienen una buena capacidad de discriminación pero pobre calibración. / OBJECTIUS: Descriure els pacients traumàtics greus ingressats a UCI i analitzar les variables que influeixen en la seva mortalitat. Comparar la capacitat predictiva dels diferents scores de gravetat. MATERIAL I MÈTODE: S’afegeixen de forma consecutiva tots els pacients ingressats a UCI (2005-2012) per un traumatisme greu. Model multivariable de risc segons regressió de Cox. Estudi de les propietats de discriminació (corbes ROC-ABC IC 95%) i calibració (estadístic H- HL) dels scores de trauma (ISS, NISS, RTS i TRISS) i d’ UCI (MPM II i APACHE II). RESULTATS: Es van incloure un total de 827 pacients traumàtics. Van morir 133 pacients (16,6%) principalment per lesions de trànsit (57,1%). L’ anàlisi multivariant va seleccionar 6 variables a l’ ingrés com a predictives de mortalitat: edat > 65a (OR = 2,79(1,94-3,99)), comorbiditat (OR = 2,99(1,18-7,60)), GCS ≤ 8 (OR = 3,71(2,49-5,53)), l’ús d’inotrops (OR =1,82 (1,24-2,68)) i ventilació mecànica (OR = 2,24 (1,31-3,84)). Tots els models mostren una mala calibració amb valors de HMH p<0,01. CONCLUSIONS:Els models fisiològics són lineals i discriminen millor que els anatòmics. Tant els scores d’UCI (MPM II/APACHE II) com els traumàtics (TRISS) tenen una bona capacitat de discriminació però una pobra calibració. / OBJECTIVE: To describe severe trauma patients admitted to the ICU and evaluate which variables influence mortality. Also, to compare the predictive ability of diferent severity scores. MATERIALS AND METHODS: A prospective observational study was carried on traumatic patients consecutively admitted to the ICU (2005-2012). Data analysis was performed using multivariable Cox regression. The properties of discrimination (ROC-curves ABC 95%) and calibration (H- statistical HL) of the trauma scores (ISS, NISS, RTS and TRISS) and classical scores of ICU (MPM II and APACHE II) were evaluated. RESULTS: A total of 827 trauma patients were included, which presented a mortality rate of 16.6% mainly due to traffic injuries (57.1%). Multivariate analysis identified six mortality predictive variables at admission: age> 65 years (OR = 2.79 (1.94 to 3.99)), comorbidity (OR = 2.99 (1.18 to 7.60)) GCS ≤ 8 (OR = 3.71 (2.49 to 5.53)), use of inotropes (OR = 1.82 (1.24 to 2.68)) and mechanical ventilation (OR = 2.24 (1.31 to 3.84)). All models have poor calibration values (HMH p <0.01). CONCLUSIONS: Physiological models are linear and discriminate better than anatomical scores.

Tesi realitzada a Vall d'Hebron - Institut d'Oncologia (VHIO) / In response to oncogenic stresses cells activate two different tumor suppressor mechanisms: Oncogene-induced senescence (OIS), a terminal cell proliferation arrest, or oncogene-induced apoptosis (OIA), which leads to cell disintegration. We have shown that the oncogene p95HER2-611 leads cells to OIS and that senescent cells increase the ability of neighbor proliferating breast cancer cells to metastatize. In contrast, available evidence indicates that OIA does not have this undesirable side effect. The mechanisms by which an oncogenic insult results in OIS or OIA remains poorly characterized. In this work, we addressed the functional characterization and the mechanism of activation of another previously described, but uncharacterized, p95HER2 fragment, the p95HER2-648. We showed that the expression of p95HER2-648 does not lead to senescence but to apoptosis. In vivo data showed that p95HER2611-induced senescent cells favor the metastatic capability of MDA-MB-231 cells while p95HER2-648-induced apoptotic cells do not have this effect. We observed that cells bearing p95HER2-611 seem to be protected from apoptosis. Consistently, cells expressing p95HER2-611 showed increased levels of p21, a well-known cell cycle regulator and also an apoptotic repressor. Knock-down of p21 in these cells showed increased apoptosis indicating that p21 is protecting senescent cells against apoptosis. We conclude that the expression of different active p95HER2 fragments can lead to either apoptosis or senescence, indicating that HER2 signaling can induce both cellular responses depending on the activated pathways. Elucidating the complete mechanism by which these pathways are activated could help to find a way to promote apoptosis on senescent cells, in order to avoid their pro-metastatic effect. / En resposta a un estrès oncogènic, les cèl·lules activen dos mecanismes de supressió tumoral diferents: senescència induïda per oncogens (oncogene-induced senescence, OIS), que consisteix en una parada terminal de la proliferació cel·lular, o apoptosis induïda per oncogens (oncogene-induced apoptosis, OIA), que porta a la desintegració cel·lular. Hem mostrat que l’oncogen p95HER2-611 indueix OIS i que les cèl·lules senescents augmenten la capacitat de metastatitzar de cèl·lules veïnes de càncer de mama amb capacitat proliferant. D’altra banda, es disposa d’evidències que indiquen que la OIA no té aquest efecte secundari indesitjat. Els mecanismes pels quals un insult oncogènic resulta en OIS o en OIA estan poc caracteritzats. En aquest treball ens encarreguem de la caracterització funcional i del mecanisme d’activació d’un altre fragment p95HER2 prèviament descrit, però no caracteritzat, p95HER2-648. Mostrem que l’expressió de p95HER2-648 no porta a senescència sinó a apoptosis. Resultats in vivo mostren que cèl·lules induïdes a senescència per p95HER2-611 afavoreixen la capacitat metastàtica de cèl·lules MDA-MB-231, mentre que cèl·lules induïdes a apoptosis per p95HER2-648 no tenen aquest efecte. Hem observat que cèl·lules expressant p95HER2-611 semblen estar protegides de l’apoptosi. De manera consistent, cèl·lules p95HER2-611 mostren elevats nivells de p21, una proteïna ben coneguda per ser reguladora del cicle cel·lular així com repressora d’apoptosis. La supressió de p21 en aquestes cèl·lules mostra un augment de l’apoptosi indicant que p21 protegeix les cèl·lules senescents contra l’apoptosi. En conclusió, l’expressió dels diferents fragments actius de p95HER2 pot portat tant a apoptosis com a senescència, indicant que la senyalització de HER2 pot induir ambdues respostes depenent de les vies de senyalització activades. Elucidar el mecanisme complert pel qual aquestes dues vies s’activen podria ajudar a trobar una manera de promoure apoptosis en cèl·lules senescents i evitar així els efectes pro-metastàtics. / En respuesta a un estrés oncogénico, las células activan dos mecanismos de supresión tumoral distintos: Senescencia inducida por oncogenes (oncogene-induced senescence, OIS), que consiste en una parada terminal de la proliferación celular, o apoptosis inducida por oncogenes (oncogene-induced apoptosis, OIA), que lleva a la desintegración celular. Hemos mostrado que el oncogen p95HER2-611 induce OIS y que las células senescentes aumentan la capacidad de metastatizar de células vecinas de cáncer de mama con capacidad proliferante. Por otro lado, se dispone de evidencias que indican que la OIA no tiene este efecto secundario indeseado. Los mecanismos por los cuales un insulto oncogénico resulta en OIS o en OIA están poco caracterizados. En este trabajo, nos encargamos de la caracterización funcional y del mecanismo de activación de otro fragmento p95HER2 previamente descrito, pero no caracterizado, p95HER2-648. Mostramos que la expresión de p95HER2-648 no lleva a senescencia sino a apoptosis. Resultados in vivo muestran que células inducidas a senescencia por p95HER2-611 favorecen la capacidad metastática de las células MDA-MB-231, mientras que células inducidas a apoptosis por p95HER2-648 no tienen este efecto. Hemos observado que células expresando p95HER2-611 parecen estar protegidas de la apoptosis. De forma consistente, células p95HER2-611 muestran elevados niveles de p21, una proteína bien conocida por ser reguladora del ciclo celular así como represora de apoptosis. La supresión de p21 en estas células muestra un aumento de la apoptosis indicando que p21 protege las células senescentes contra la apoptosis. En conclusión, la expresión de los distintos fragmentos activos de p95HER2 puede llevar tanto a apoptosis como a senescencia, indicando que la señalización de HER2 puede inducir las dos respuestas celulares dependiendo de las vías de señalización activadas. Elucidar el mecanismo completo por el cual estas dos vías se activan podría ayudar a encontrar una forma de promover apoptosis en células senescentes y evitar así los efectos pro-metastáticos.

Introducción: Aproximadamente el 24-40 % de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) desarrollan daño renal. La hiperfiltración glomerular juega un papel central en la patogénesis y progresión de la enfermedad renal. Aunque hay estudios que sugieren que aumenta el riesgo de deterioro de la función renal o de progresión de la albuminuria, otros no lo confirman. Nuestro objetivo fue evaluar la progresión de la nefropatía diabética y la aparición de nuevos episodios cardiovasculares (ECV) o muerte a largo plazo en relación a la determinación isotópica del filtrado glomerular (FG-i) y la excreción urinaria de albúmina (EUA) en pacientes con DMT2 sin ECV con tratamiento intensivo de los factores de riesgo renal y cardiovascular. Métodos: Estudio prospectivo unicéntrico de 201 pacientes con DMT2, EUA y sin ECV previos que iniciaron un tratamiento intensivo. El seguimiento fue 17,2 ± 6,5 años. Se realizaron determinaciones del FG-i usando 125I-iotalamato. Resultados: Los pacientes fueron divididos en tres grupos según la función renal al final del seguimiento: 167 (85,6%) tenían función renal estable, 16 (8,2%) doblaron la creatinina, y 12 (6,2%) requirieron tratamiento renal sustitutivo. Se observaron diferencias significativas entre los tres grupos respecto a los años de duración de la DMT2 basal (p=0,008), los años de seguimiento (p=0,002), la presión arterial sistólica (p=0,006), la creatinina sérica (p < 0,0001), el FG-i (p < 0,0001) y la EUA (p < 0,0001) basal. Las pendientes de evolución de la función renal: -1.55 mL/min/1.73m2/año en pacientes estables, -2.49 mL/min/1.73m2/año en los que doblaron la creatinina y -8.16 mL/min/1.73m2/año en los que requirieron tratamiento renal sustitutivo. La aparición de nuevos ECV se produjo en 93 pacientes (47,7%). Se detectaron diferencias significativas en el índice de masa corporal (p=0,026) y casi significativas en la presión arterial sistólica (p=0,087), el colesterol total (p=0,064) y el colesterol LDL (p=0,058). Los factores independientes de presentar un ECV fueron: la mayor edad, la EUA > 30 mg/24h y mayor presión arterial sistólica. La presentación de exitus fue en 89 pacientes (45,9%). Se observaron diferencias significativas en la edad de los pacientes (p < 0,0001), los años totales de evolución de la DMT2 (p < 0,0001), los años de seguimiento (p <0,0001), la presión arterial sistólica (p < 0,0001) y la diastólica (p=0,019), el índice de masa corporal (p=0,025), los triglicéridos (p=0,020), y el FG-i (p=0,014) y casi significativas en el colesterol total (p=0,074) y el colesterol LDL (p=0,088). Los factores independientes de presentar exitus fueron: la mayor edad, la EUA > 30 mg/24h y triglicéridos más elevados. En los tres casos del análisis de supervivencia de presentar un episodio renal, un ECV o exitus, se mostró que los pacientes con hiperfiltración con cualquier nivel de EUA y los que tenían un FG-i < 120 mL/min/1,73m2 con EUA < 30 mg/24h tenían menos episodios que los que tenían FG-i < 120 mL/min/1,73m2 con EUA > 30 mg/24h. Conclusión: Los pacientes con DMT2, EUA, sin ECV y con hiperfiltración glomerular al inicio del estudio, tratados de forma intensiva todos los factores de riesgo cardiovasculares y renales, mostraron una evolución más lenta o estable de la función renal, una menor presentación de ECV y de exitus, que los pacientes con filtrado glomerular isotópico inferior a 120 mL/min/1,73m2, en más de 17 años de seguimiento y coincidiendo con la temprana iniciación de un tratamiento intensivo. / Background: Approximately 24-40% of patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) develop kidney damage. Glomerular hyperfiltration plays a central role in the pathogenesis and progression of kidney disease. Although some studies suggest that glomerular hyperfiltration increases the risk of impaired renal function or progression of albuminuria, others do not confirm. Our objective was to evaluate the progression of diabetic nephropathy and the new cardiovascular events (CVD) or death in a long-term by isotopic determination of glomerular filtration rate (GFR-i) and urinary albumin excretion (UAE) in patients with T2DM without CVD with intensive treatment of renal factors and cardiovascular risk. Methods: This was a single-center, prospective study of 201 patients with T2DM, UAE and without CVD who started intensive treatment. The follow-up was 17.2 ± 6.5 years. We performed periodic determinations of GFR-i using 125I-iothalamate. Results: Patients were divided into three groups according to renal function at the end of the follow-up: 167 (85.6%) had stable renal function, 16 (8.2%) doubled creatinine, and 12 (6.2%) required renal replacement therapy. Significant differences between the three groups with respect to duration of T2DM at baseline (p=0.008), years of follow-up in the study (p=0.002), systolic blood pressure (p=0.006), serum creatinina (p < 0.0001), GFR-i (p < 0.0001), and UAE (p < 0.0001) at baseline were observed. Renal function evolution slopes were: -1.55 mL/min/1.73m2/year in patients with stable creatinine, -2.49 mL/min/1.73m2/year in those with doubled creatinine, and -8.16 mL/min/1.73m2/year in those requiring renal replacement therapy. News CVD were presented in 93 patients (47.7%). Significant differences in body mass index (p = 0.026), almost significant in systolic blood pressure (p = 0.087), total cholesterol (p = 0.064) and LDL cholesterol (p = 0.058) were detected. The independent factors of CVD were: older age, UAE > 30 mg / 24h and higher systolic blood pressure. Death was presenting in 89 patients (45.9%). Significant differences in the age (p < 0.0001), total years of evolution of T2DM (p <0.0001), years of follow-up (p <0.0001), systolic blood pressure (p < 0.0001) and diastolic (p=0.019), the body mass index (p=0.025), triglycerides (p=0.020) and GFR-i (p=0.014) and almost significant at the total cholesterol (p = 0.074) and LDL cholesterol (p = 0.088) were observed. Independent factors by death were: older age, UAE > 30 mg / 24h and high levels of triglycerides. In all three cases, the survival analysis of the presentation of a kidney episode, a new CVD, or death, showed that patients with glomerular hyperfiltration with any level of UAE and patients with GFR-i < 120mL/min/1.73m2 with UAE < 30 mg/24h had fewer episodes than those with GFR-i < 120 mL/min/1.73m2 with UAE > 30 mg/24h. Conclusion: Patients with T2DM, UAE, without CVD and glomerular hyperfiltration at baseline treated intensively all factors of cardiovascular and renal risk, showed a slower or stable evolution of renal function, lower CVD and death, that patients with isotopic GFR less than 120 mL / min / 1.73m2, in over 17 years of follow-up, concurrently with early initiation of intensive treatment.

El carcinoma de cabeza y cuello (CCC) es una patología frecuente y de difícil manejo terapéutico que ocupa la sexta posición de incidencia nacional (4,3%), con una mortalidad del 37%. El tratamiento de los casos localmente avanzados está basado en la combinación de radioterapia (RT) y quimioterapia (QT) con anticuerpos monoclonales anti-EGFR como el cetuximab. Las alteraciones en los factores que participan en las vías de carcinogénesis dependientes de EGFR como PI3K/AKT/mTOR y RAS/RAF/MAPK pueden conllevar a sensibilidad o resistencia al tratamiento, afectando el pronóstico de la enfermedad. En este estudio se evaluó la relación existente entre la expresión de las proteínas de las vías de señalización de EGFR y sus mutaciones, y la respuesta al tratamiento con quimioterapia o radioterapia en combinación con cetuximab en los tumores de cabeza y cuello. Se estudiaron las proteínas mTOR, 4EBP1 y eIF4E y sus formas fosforiladas, PTEN, pS6, pMAPK y HER3 por inmunohistoquímica, así como los factores supresores p53, p16 y el índice de proliferación celular Ki67. De la misma manera, se detectaron mutaciones de proteínas implicadas en la tumorigénesis (PI3K, B-RAF, KRAS y H-RAS) y la presencia de VPH, especificando los serotipos observados. El análisis estadístico incluyó la realización de curvas de Roc para determinar el punto de mayor sensibilidad y especificidad para peor pronóstico sobre cada una de las proteínas estudiadas. Adicionalmente se realizaron análisis de supervivencia, mediante curvas de Kaplan-Meier, y modelos de regresión logística de Cox para determinar las variables asociadas a peor pronóstico. Se incluyeron 90 pacientes diagnosticados de CCC con una edad media de 59,7 ± 10,9 años, de los cuales el 86,67% era del sexo masculino. Se crearon tres grupos de pacientes según el tratamiento recibido: con RT asociado a cetuximab (23,33%), QT asociado a cetuximab (27,78%) y QT/RT (48,89%). La mediana de supervivencia libre de enfermedad fue de 48,5 (30-95,75) semanas y la supervivencia global fue de 88 (51-135,75) semanas. Se observó una menor supervivencia libre de enfermedad en aquellos tumores que expresaban mTOR >125 (HR 2,05; p=<0,01) y eIF4E >115 (HR 1,67; p=0,04), siendo factores independientes de peor pronóstico la expresión de mTOR, pmTOR y las metástasis ganglionares. En cuanto a la supervivencia global se observó un peor pronóstico en aquellos tumores que expresaron mTOR>125 (HR: 1,88; p=0,01), pMAPK (HR 1,50; p=0,008) y que presentaban metástasis ganglionares (92 vs 215 sem, p=0,004), siendo factores independientes de peor pronóstico la expresión de mTOR y las metástasis ganglionares. Se observó una peor supervivencia global y menor tiempo libre de enfermedad en aquellos pacientes cuyos tumores expresaban pMAPK, con HR 7,15 (2,20-23,18) y HR 3,42 (1,15-10,15), respectivamente, en el grupo que recibió QT combinado con cetuximab. Se observó una mayor supervivencia libre de enfermedad en los casos p16 positivos (HR 0,53; 0,23-1,24) y mejor supervivencia global (HR 0,37; 0,13-1,04), siendo un factor independiente asociado a mejor pronóstico. En conclusión, la combinación de inhibidores de mTOR puede tener un efecto sinérgico con el cetuximab en el tratamiento de CCC. Los mecanismos de resistencia a cetuximab se encuentran en relación con la persistencia de la activación de mTOR y MAPK como proteínas dependientes de EGFR. / Head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) is a frequent disease of difficult therapeutic management. It occupies the sixth position in national cancer incidence (4,3%) with 37% of mortality. The treatment of the locally advanced cases is based in the combination of radiotherapy (RT) and chemotherapy (CT) with anti-EGFR monoclonal antibodies like Cetuximab. The alterations in the factors that participate in the EGFR dependent cancer pathways like PI3K/AKT/mTOR and RAS/RAF/MAPK can lead to increased sensibility or resistance to the treatment, affecting the prognosis of the disease. In our study, we determined the relationship between the expression of the proteins of the EGFR signalling pathways and its mutations, and the response to the treatment with chemotherapy or radiotherapy in combination with cetuximab in HNSCC. We studied the proteins mTOR, 4EBP1 y eIF4E and its phosphorylated counterparts, PTEN, pS6, pMAPK and HER3 by immunohistochemistry, the suppresor factors p53, p16 and the Ki67 cellular proliferation index. Likewise, the mutations of the proteins involved in carcinogenesis (PI3K, B-RAF , KRAS y H-RAS) were detected as well as the presence of HPV. In the statistical analysis Roc curves were done to determine the point with more sensitivity and specificity to a worse prognosis in all the proteins studied. Global and disease-free survivals were analyzed through Kaplan-Meier curves. Multivariate logistic regression analysis was done to determine the variables associated, independently, with a worse prognosis. We included 90 patients diagnosed with HNSCC with a median age of 59,7 ± 10,9 years and more frequency of males (86,67%). Three branches were stablished according to the treatment received either RT associated with Cetuximab (23,33%), CT associated with Cetuximab (27,78%) and CT/RT (48,89%). The disease-free survival median was of 48,5 weeks (30-95,75) and global survival was 88 (51-135,75) weeks. We observed a lower disease-free survival in those tumors expressing mTOR >125 (HR 2,05;p=<0,01) and eIF4E >115 (HR 1,67;p=0,04), being independent factors of worse prognosis the expression of mTOR, pmTOR and the presence of lymph nodes metastases. On the other hand, there was a lower global survival in those tumors expressing mTOR>125 (HR: 1,88,p=0,01), pMAPK (HR 1,50;p=0,008) and patients with lymph node metastases 92 vs 215w, p=0.004, being independent factors of worse prognosis the expression of mTOR and the presence of lymph node metastases. We observed a lower global and disease-free survival time in those patients with tumors expressing pMAPK with HR 7,15 (2,20-23,18) and HR 3,42 (1,15-10,15), respectively, in the branch who received CT plus cetuximab. There was a better disease-free survival in the cases p16 positives (HR 0,53; 0,23-1,24) and a better global survival (HR 0,37; 0,13-1,04), being an independent factor of better prognosis. In conclusion, the combination of inhibitors of mTOR may have a sinergistic effect with the anti-EGFR treatment in HNSCC. The resistance mechanisms towards cetuximab are in relation with the persistance in the activation of the different proteins constitutives of the carcinogenesis pathways like mTOR and pMAPK, both EGFR dependents.

Gordonia jacobaea es una bacteria bacilar, no formadora de esporas, catalasa positivo, que producen pigmentos carotenoides de interés industrial, pero que también pertenece al grupo CNM (actinomicetos) donde encontramos géneros de interés clínico como Mycobacterium, Nocardia y Corynebacterium. Estos microorganismos poseen una pared extremadamente hidrofóbica por lo que es de gran interés tanto a nivel industrial como clínico, poder estudiar las proteínas formadoras de canal que en ella se encuentra, ya que con un mejor conocimiento de éstas supone conocer mejor las posibles vías de entra hasta el microorganismo, de sustancias antibióticas. Hasta el momento se han descrito proteínas formadoras de canal, o porinas, en la mayoría de los géneros de este grupo, pero en el género Gordonia somos los primeros en describir esta actividad. Debido a esta ausencia de publicaciones previa, hemos tenido que adaptar los protocolos existentes y presentados para el estudio otros géneros. El objetivo de esta tesis ha sido extraer y estudiar la actividad formadora de canales de las proteínas de membrana de Godonia jacobaea, así como secuenciar su genoma con el objetivo de buscar la presencia de secuencias codificantes con alta similitud a secuencias de porinas previamente descritas en el grupo de los micolata. Para ello se han puesto en práctica distintas técnicas de extracción de proteínas de pared, así como electroforéticas. Las proteínas obtenidas han sido analizadas mediante la técnica de Black Lipid Bilayer, identificándose tres extractos proteicos con actividad formadora de canal. Hemos identificado una primera proteína de pared de 100 kDa aparentes en G. jacobaea, que al ser hervida muestra dos subunidades de 40 y 35 kDa aparentes. Esta proteína forma canales llenos de agua, con una conductancia de 0.8 nS en soluciones de 1M KCl pH7, con selectividad para los aniones y no dependiente de voltaje. En el extracto activo para esta proteína formadora de canales identificamos una proteína de 558 aminoácidos, que muestra una hélice transmembrana entre los aminoácidos 22 y 42, posibles secuencias de hélice alfa más abundantes en la zona amino terminal y láminas beta distribuidas a lo largo de toda la secuencia, pero más abundantes en la región carboxilo terminal. Así mismo también se identificó una región entre los aminoácidos 160 y 276 con similitud a secuencias conservadas de proteínas integrales de membrana (familia CRBC) y una familia de toxinas que forma poros (RTX). Esta proteína no muestra homología con ninguna de las porinas publicadas, ni con otras proteínas con funciones conocidas. Hemos identificado una segunda proteína de pared de 60 kDa aparentes que forma canales llenos de agua con selectividad por los cationes, una conductancia mayoritaria de 1 nS en 1M KCl, y conductancias minoritarias de 2 y 3 nS, lo que parece indicar una conformación trimérica. Y hemos identificado una tercera proteína de pared de 20 kDa aparentes que muestra una conductancia de 2 nS en solución de 1M KCl pH7. Dentro del genoma de G. jacobaea se identifican 4 secuencias codificantes que identificamos como pertenecientes a la familia de porinas MspA. Las secuencias están emparejadas, dos de ellas son de 228 y 229 aminoácidos y las dos restantes de 214 y 239 aminoácidos. Los alineamientos, así como las longitudes de las proteínas parecen indicar que forman parte de la familia MspA. Estas secuencias coinciden con la longitud de la proteína de 20 kDa identificada en este microorganismo como formadora de canales. / The aim of this thesis was to extract and study the proteins with channel-forming activity of Godonia jacobaea,an organism belonging to the micolata group (Mycobacterium, Corynebacterium, Nocardia) and shed some light on the actual role of the porins located in the cell wall with such activity. In order to do so, wall protein extraction techniques and electrophoretic determination methods have been used, as well as Edman sequencing, mass spectrometry, bioinformatics techniques, massive genome sequencing (pyrosequencing), MS/MS, etc. Proteins obtained from wall extracts were analyzed by the Black Lipid Bilayer technique, allowing us to identify three proteins with pore-forming activity. The first protein, of ~ 100 kDa showed a conductance of 0.8 nS in 1M KCl, selectivity for anions and not voltage-dependent. The second of ~ 60 kDa, displayed a conductance of 1 nS in 1M KCl and selectivity for cations. Finally, the third protein of ~ 20 kDa had a conductance of 2 ns in 1M KCl. The 100 kDa protein was also studied by mass spectrometry (MS / MS) and Edman sequencing, enabling the identification of its gene, which resulted in a 558 amino acid protein showing a transmembrane region between amino acids 22 and 42, potential alpha helical sequences -more abundant in the amino terminal region- and beta sheets, distributed throughout the entire sequence, being more abundant in the carboxyl terminal region. This protein shows no homology with any of the previously published porins, nor with other proteins of known functions. At the same time, the whole genome of G. jacobaea has been sequenced, and published in the NCBI database. It was possible to identify four sequences of proteins in the genome of G. jacobaea belonging to the families MspA, a family of channel-forming proteins (porins) belonging to the actinomyces group.

Introduction: So far, HIV patients-tailored clinical guidelines, are based on the available recommendations for the general population plus on considering earlier initiation of antiretroviral therapy. This is a basic approach that although correct is likely amenable for optimization. A better understanding of the differences regarding pathogenesis, epidemiology and clinical characteristics of cardiovascular disease between HIV- 1-infected patients and uninfected individuals can help to design and develop prevention and clinical interventions to reduce cardiovascular disease risk among HIV-1-infected patients. Primary objective: The common main objective of the studies herein presented is to elucidate whether HIV-1-infected patients present with differences in cardiovascular risk relative to un-infected individuals. Secondary objetives: I. Epidemiologic. II. Clinical. III: Genetic. Results I. Two parallel case-control studies assessing the independent impact of smoking, diabetes and hypertension on the development of acute coronary syndrome in HIV-infected patients comparing with un-infected adults. Calvo-Sánchez M, Perelló R, Pérez I, Mateo MG, Junyent M, Laguno M, Blanco JL, Martínez-Rebollar M, Sánchez M, Mallolas J, Gatell JM, Domingo P, Martínez E. HIV Med. 2013 Jan;14(1):40-8. Conclusions: In this study, the first to our knowledge assessing PARs of common traditional cardiovascular risk factors in the HIV+ population, we found that: -The contribution of smoking to ACS in HIV-positive adults was almost twice as high as that in un- infected adults. - Smoking contributes to ACS in HIV-positive adults more than diabetes and hypertension do. These results support smoking cessation strategies as a priority when addresssing cardiovascular risk reduction in HIV-1-infected patients. II. A retrospective analysis of a prospective collected cohort of patients presenting with acute coronary syndrome (ACS) comparing the clinical presentation and short-term prognosis of ACS in those who were HIV-infected and those un-infected. Perelló R, Calvo M, Miró O, Castañeda M, Saubí N, Camón S, Foix A, Gatell JM, Masotti M, Mallolas J, Sánchez M, Martinez E. Eur J Intern Med. 2011 Oct;22(5):485-8. Conclusions: Comparing with un-infected adults, HIV-infected patients present ACS at younger ages with greater prevalence of traditional cardiovascular risk factors and less symptoms. HIV-1-infected patients present predominantly ST-elevation myocardial infarctions and were treated more frequently with percoutaneous coronary artery intervention. All theses differences lost their significance when controlling by age and gender. Short term prognosis was similar in both groups, HIV-infected and un-infected. III. Nested case-control study assessing the association of lipoprotein(a) genetic markers with traditional risk factors and with coronary heart disease in HIV-infected individuals. Egaña-Gorroño L, Martínez E, Escribà T, Calvo M, Gatell JM, Arnedo M. Front Immunol. 2012 Dec 6;3:367. Conclusions: No association was detected between myocardial infarction and KIV-2 copy-number variation and single- nucleotide polymorphisms in LPA. These two gentetic variants of LPA have not been identified as genetic markers of coronary heart disease in HIV-infected patients. Traditional cardiovascular risk factors and CD4 T-cell count did show significant association with myocardial infarction. IV. Systematic review of recent scientific evidence regarding HIV infection and body fat redistribution, lipidic and glucose metabolism and their implications in aging patients. Calvo M, Martinez E. Curr Opin HIV AIDS. 2014 Jul;9(4):332-9. Conclusions: Since chronic inflammation and microbial translocation will impact significantly metabolism despite sustained viral suppression in aging HIV- infected persons, new strategies will be required in this increasing group of patients to prevent frailty and comorbidities added to age-related ones. V. A systemic Review of the available scientific literature addressing smoking cessation in HIV-infected individuals. Calvo-Sánchez M, Martínez E. HIV Med. 2015 Apr;16(4):201-10. HIV-positive smokers exhibit greater motivation to quit but lower rates of smoking cessation and similar number of relapses than un-infected smokers with the available anti-smoking strategies. The regularity of their consultations, their trust on HIV physicians and their young mean age favor optimizing the achievable health benefits of smoking cessation. Smoking cessation strategies tailored for HIV patients are needed. VI. A systematic review of the pathogenic mechanisms and clinical implications of tobacco smoking and HIV infection. Calvo M, Laguno M, Martínez M, Martínez E. AIDS Rev. 2015 Jan-Mar;17(1):47-55. Tobacco smoking exerts greater impact on HIV-1-infected patients´ health than on uninfected smokers´ through cumulative and synergistic effects. / Introducción: Hasta ahora las estrategias preventivas y terapéuticas de la enfermedad cardiovascular en pacientes con infección VIH presentes en las guías clínicas de VIH, se basan en las recomendaciones dirigidas a la población general junto a un inicio temprano de la terapia antirretroviral. Este acercamiento es aunque correcto, susceptible de ser optimizado. Entender mejor las características que diferencian en términos de patogénesis, epidemiología y clínica la enfermedad cardiovascular de pacientes VIH y no infectados, puede contribuir al diseño y desarrollo de intervenciones clínicas y preventivas para disminuir el riesgo de la enfermedad cardiovascular en pacientes VIH. Objetivo principal: El objetivo común principal de los estudios que se presentan a continuación es investigar las posibles diferencias en el riesgo cardiovascular de los pacientes infectados por VIH frente a pacientes no infectados e individuos sanos de la población general. Resultados I. Dos estudios casos-controles paralelos. Análisis de la contribución individual del tabaco, la diabetes y la hipertensión arterial en el desarrollo del síndrome coronario agudo en pacientes VIH frente a individuos no infectados. HIV Med. 2013 Jan;14(1):40-8. Calvo- Sánchez M et al. II. Análisis retrospectivo de una cohorte prospectiva de pacientes con síndrome coronario agudo (SCA) comparando su presentación clínica y pronóstico a corto plazo en pacientes VIH y no infectados. Eur J Intern Med. 2011 Oct;22(5):485-8. Perelló R, Calvo M, et al. III. Estudio casos-controles anidado que evalúa la asociación entre variantes genéticas de la lipoproteína (a) con factores de riesgo cardiovascular tradicionales y el riesgo de presentar infarto de miocardio en pacientes VIH. Egaña-Gorroño L, Martínez E, Escribà T, Calvo M, Gatell JM, Arnedo M. Front Immunol. 2012 Dec 6;3:367. IV. Revisión sistemática de la evidencia científica sobre redistribución de la grasa corporal, alteraciones metabólicas y su impacto en pacientes en edades avanzadas infectados por VIH. Calvo M, Martinez E. Curr Opin HIV AIDS. 2014 Jul;9(4):332-9. V. Revisión sistemática de la literatura científica sobre el abandono del consumo de tabaco en la población VIH. Calvo M, Martínez E. HIV Medicine 2014. VI. Revisión de los mecanismos fisiopatológicos e implicaciones clínicas del consumo de tabaco y la infección por VIH. Calvo M, Laguno M, Martínez M, Martínez E. AIDS Reviews 2014.

Esta tesis doctoral es una investigación aplicada a la comunicación en un grupo psicoterapéutico con mujeres que han superado un cáncer de mama. Se diseña una matriz terapéutica, GAFA (Analítica, Formativa y de Ayuda social), que combina las potencialidades de las tres modalidades de intervención, y propicia un proceso de ayuda interactiva basada en la implicación de las participantes, desde la escucha y el habla dialogada, y en el señalamiento y la elaboración discusiva de los nudos biográficos a través de la comunicación grupal. El funcionamiento del grupo, cuya primera convocatoria ha contado con siete mujeres participantes y la terapeuta, se ha estudiado utilizando la metodología observacional que incorpora el análisis cuantitativo y cualitativo de la interacción. A lo largo de nueve sesiones de noventa minutos de duración se ha codificado la conducta interactiva verbal y no verbal en el contexto de la tarea GAFA. Comprobado el grado de concordancia entre observadores (>80%), los resultados confirman la utilidad del método GAFA (implicar a las mujeres curadas de cáncer de mama en un proceso de normalización de la propia vida), y apoyan la idea de que el esfuerzo por sobrevivir (resiliencia), que se alimenta de esperanza (perspectiva de futuro) y sensibilidad relacional (conciencia interpersonal), necesita ser verbalizado como entrega que se abre a la palabra (crítica) del otro. Los procesos interactivos vinculados a los movimientos de fase, dentro de cada reunión, y a la experiencia acumulada (número de sesiones rodadas) de las participantes, se identifican y se describen como patrones secuenciales (análisis secuencial). El carácter descriptivo de esta investigación nos autoriza a mantener, mejorar, modificar y complementar la arquitectura del método GAFA, de acuerdo con el estudio realizado. Palabras clave: curación del cáncer de mama, psicoterápia de grupo, análisis de la interacción, patrones de ayuda, análisis del contenido referencial. / Aquesta tesi doctoral és una investigació aplicada a la comunicació dins un grup psicoterapèutic amb dones que han superat un càncer de pit. Es dissenya una matriu terapèutica, GAFA (Analítica, Formativa i d’Ajuda social), que combina les potències de les tres modalitats d’intervenció i propicia un procés d’ajut interactiu basat en la implicació de les participants, des de l’escolta i la parla dialogada i la indicació i l'elaboració discussiva dels nusos biogràfics mitjançant la comunicació grupal. El funcionament del grup, la primera convocatòria del qual ha comptat amb set dones participants i la terapeuta, ha estat estudiat fent servir la metodologia observacional que comporta l’anàlisi quantitativa i qualitativa de la interacció. Al llarg de nou sessions de noranta minuts cadascuna, s’ha codificat la conducta interactiva verbal i no verbal dins el context de la tasca GAFA. Un cop comprovat el grau de concordança entre els observadors (>80%), els resultats confirmen la utilitat del mètode GAFA (implicar dones curades de càncer de pit en un procés de normalització de les seves vides) i recolzen la idea que l’esforç per sobreviure (resiliència), que es nodreix d’esperança (perspectives de futur) i sensibilitat relacional (conciència interpersonal), necessita ésser verbalitzat en tant que entrega que s’obre a la paraula (crítica) de l’altre. Els processos interactius vinculats als moviments de fase, dins de cada reunió, i a l’experiència acumulada (nombre de sessions rodades) de les participants s’identifiquen i es descriuen com a patrons seqüencials (anàlisi seqüencial). El caràcter descriptiu de la present investigació ens autoritza a mantenir, millorar, modificar i completar l’arquitectura del mètode GAFA, d’acord amb l’estudi portat a terme. Paraules clau: curació del càncer de pit, psicoteràpia de grup, anàlisi de la interacció, patrons d’ajuda, anàlisi del contingut referencial.

Objetivo: Conocer la utilidad de la proteína C reactiva (PCR) como marcador pronóstico en pacientes en edad pediátrica (0-14 años), sin patología subyacente, que ingresan en el hospital por neumonía adquirida en la comunidad (NAC), meningitis bacteriana y pielonefritis aguda. Pacientes y métodos: Estudio de cohortes retrospectivo. Muestra de 196 pacientes con NAC, 67 con meningitis bacteriana y 199 con pielonefritis. Se analizan como variables independientes: edad, sexo, tratamiento antibiótico previo al ingreso, fiebre antes del ingreso (duración y temperatura máxima), recuento de leucocitos y neutrófilos, y valor de PCR en analítica realizada al ingreso, germen aislado, fiebre durante el ingreso (duración y temperatura máxima), tratamiento antibiótico administrado, estancia hospitalaria real, y estancia hospitalaria que habría sido adecuada. La variable de resultado principal es el desarrollo de complicaciones. Inicialmente se realiza un análisis descriptivo. Posteriormente una regresión logística multivariable. Se mide su exactitud diagnóstica con una curva ROC. Se acepta como nivel de significación estadística un valor de p<0.05. Se realiza un análisis actuarial que se describe con Kaplan-Meier y se analiza con log-Rank. Resultados: No observamos asociación estadísticamente significativa entre niveles más elevados de PCR y mayor desarrollo de complicaciones. En los pacientes con NAC y pielonefritis se detecta asociación entre duración de la fiebre durante el ingreso y desarrollo de complicaciones. En los pacientes con meningitis bacteriana entre etiología microbiana y desarrollo de complicaciones. En los pacientes con pielonefritis entre duración de la fiebre antes del ingreso y desarrollo de complicaciones agudas. Se observó una estancia hospitalaria real más prolongada que la recomendada en la literatura. Los pacientes con NAC y pielonefritis que presentan niveles más elevados de PCR permanecen ingresados más días. Conclusiones: La concentración elevada de PCR en la analítica realizada al ingreso no se asocia con mayor desarrollo de complicaciones. Pero una elevada concentración de PCR condiciona una estancia hospitalaria más prolongada en la práctica clínica. / Objective: To determine the usefulness of C-reactive protein (CRP) as a prognostic marker in pediatric patients (0-14 years old), without underlying pathology, admitted to hospital for community-acquired pneumonia (CAP), bacterial meningitis, and acute pyelonephritis. Patients and Methods: Retrospective cohort study. Sample of 196 patients with CAP, 67 with bacterial meningitis, and 199 with pyelonephritis. We analyzed as independent variables: age, sex, antibiotic treatment before admission, fever before admission (duration of fever and maximum temperature), leukocyte and neutrophil count, CRP levels at admission, microbiological etiology, fever during hospital stay (duration of fever and maximum temperature), antibiotic therapy, real hospital stay, and hospital stay would have been adequate. The dependent variable was the development of complications. Initially we made a descriptive analysis. Later we made a multivariable logistic regression. Diagnostic accuracy was measured with a ROC curve. We accepted as statistical significance level p value <0.05. Actuarial analysis was performed with Kaplan-Meier and log-rank. Results: We found no statistical significant association between high CRP levels and development of complications. In patients with CAP and pyelonephritis we found association between duration of fever during hospital stay and development of complications. In patients with bacterial meningitis we found association between microbial etiology and development of complications. In patients with pyelonephritis we found association between duration of fever before admission and development of acute complications. There was a real hospital stay longer than recommended in the literature. Patients with NAC and pyelonephritis with high CRP levels remained hospitalized for more days. Conclusions: High CRP levels at admission is not related with a worse outcome. But high CRP levels make hospital stay longer.

L'hospitalització a domicili (HAD) atén a domicili a malalts que sinó haurien de romandre ingressats a l'hospital. La cartera de serveis de l’HAD inclou el tractament amb antibiòtic per via parenteral en el domicili (TAPAD). Abasta una gran varietat d'infeccions tributàries. Els seus resultats depenen de factors relatius a la selecció del malalt, fàrmac administrat, dispositius d'infusió i professionals que l’administren. No existeixen estudis sistemàtics en l'estat que avaluïn aquesta activitat. No s'han definit indicadors per a l'anàlisi TAPAD. Objectius: L'objectiu general és avaluar un programa de TAPAD; la descripció de l'activitat assistencial del programa. S'identificaran indicadors que avaluïn la seguretat del TAPAD, els resultats clínics i el consum de recursos. Material i mètodes. S'analitzen indicadors de seguretat clínica, efectivitat i satisfacció del TAPAD. Aquesta tesi estudia les dues primeres. El TAPAD es considera segur si no provoca efectes adversos, ni riscos suplementaris per als malalts. L'efectivitat s'analitza pels resultats clínics i el consum de recursos. El treball d'investigació que sustenta aquesta tesi és un estudi observacional, prospectiu, en condicions de pràctica clínica habitual. Període estudiat: febrer 2001 fins abril de 2007. Població: malalts que han rebut TAPAD en l’HAD d'un hospital d'alta tecnologia. Les variables definides es registren en una base de dades específica. La lectura, manipulació , validació i l'anàlisi estadística de la base de dades ha estat realitzada amb el programari: SAS v9.1, SAS Institute Inc, Cary, NC, USA. El valor de significació estadística va ser de 0.05. Resultats. Van rebre TAPAD 380 malalts en 434 episodis. Edat mitjana: 61 anys + / - 17,13 (16-95). Distribució per sexes: 131 dones i 249 homes. El 56,3% dels malalts procedien de l'àrea mèdica, 36,3% del àrea quirúrgica, 10,3% d’urgències i 2,1% d'altres. El 25,5% eren infeccions respiratòries, 21,8% infeccions abdominals, 15,8% infeccions de vies urinàries, 12,1% infeccions de pell i parts toves, 7,6% infeccions en malalts immunodeprimits, 5,3% sèpsia , 4,8% infeccions osteoarticulars i 7,1% altres localitzacions. La comorbiditat mitjana associada dels malalts era 2,23 + / - 2,18 (0-10). El 4,54% dels malalts atesos presentar signes de sèpsia greu a l'ingrés en HC. Es va practicar examen microbiològic en 352 malalts, en 253 amb resultat positiu (71,9%). Es van aïllar 309 microorganismes i 52 mostraven perfil de multiresistència antibiòtica. Anàlisi de resultats. L'anàlisi estadística mostra diverses associacions amb valor predictiu de l'adequació i idoneïtat del TAPAD. Indicadors de seguretat TAPAD: esdeveniments inesperats; efectes adversos lligats al tractament i complicacions relacionades o no amb infecció. Indicadors de resultats TAPAD: taxa de tractaments complets i resultats d'evolució clínica (destinació a l'alta i reingrés a 30 dies). Indicadors relacionats amb consum de recursos: durada del TAPAD, modalitat de tractament i taxes d'intervenció del personal HAD. Conclusions. La sèrie de casos estudiada s'ajusta als criteris de selecció definits. Els esdeveniments inesperats (retorn inesperat, canvi de tractament imprevist, trucades telefòniques imprevistes), els efectes adversos lligats al tractament i les complicacions (relacionades o no amb infecció), són indicadors amb valor predictiu sobre la seguretat del TAPAD. La taxa de tractaments complets, destinació a l'alta HAD, reingrés a 30 dies, estada mitjana en HC i en HAD són indicadors del resultat clínic del tractament amb valor predictiu sobre la idoneïtat del TAPAD. Les taxes d'intervenció, el nombre d'analítiques i les variables del tractament (durada de TAPAD, modalitat de tractament, proporció TAPAD / tractament antibiòtic total, tractament combinat, ús de bombes d'infusió) són indicadors del consum de recursos TAPAD. / Hospital at Home (HAH) treats at home patients than, in other case, should be admitted at hospital. The portfolio of services includes parenteral antibiotic treatment at home (PATH). It covers a wide variety of infections. Their results depend on factors related to patient selection, drug administered, infusion devices and practitioners and nurses who administer it. No systematic studies exist in the state that assesses this activity. No indicators have been defined for the analysis PATH. Objectives: The overall objective is to evaluate a PATH program, the description of the welfare activities of the program. Indicators will be identified to assess PATH safety, clinical outcomes and resource consumption. Material and methods: Indicators of clinical safety, effectiveness and satisfaction of PATH are analyzed. This thesis studies the first two. The PATH is considered safe if it does not cause adverse effects or additional risks to patients. The effectiveness is analyzed by the clinical outcomes and resource consumption. The research work behind this thesis is an observational, prospective, under conditions of routine clinical practice study. Studied period: February 2001 to April 2007. Population: patients HAH receiving PATH in a high-tech hospital. The defined variables are recorded in a specific database. The reading, manipulation, validation and statistical analysis of the database has been performed with the software: SAS v9.1, SAS Institute Inc., Cary, NC, USA. The value of statistical significance was 0.05. Results: 380 patients received TAPAD in 434 episodes. Average age: 61 years +/- 17.13 (16-95). Gender distribution: 131 women and 249 men. 56.3% of the patients came from the medical department, 36.3% surgical department, emergency unit 10.3% and 2.1% other. 25.5% were respiratory infections, 21.8% abdominal infections, 15.8% urinary tract infections, 12,1% skin infections and soft tissue, 7.6% infections in immunocompromised patients, 5.3% sepsis, 4.8% for bone and joint infections and 7.1% other locations. Comorbidity associated of the patients was 2.23 +/- 2.18 (0-10). 4.54% of patients treated showed signs of severe sepsis on admission to HC. Microbiological examination was performed in 352 patients, tested positive in 253 (71.9%). 309 organisms were isolated and 52 showed antibiotic multiresistance profile. Analysis of results: Statistical analysis shows different associations with predictive value of the adequacy and appropriateness of PATH. PATH safety indicators: unexpected events, adverse effects associated with the treatment and complications related or not to infection. PATH performance indicators: rate of complete treatments and clinical outcomes (target to discharge and readmission at 30 days). Indicators related to resource consumption: PATH duration, treatment modality and rates of HAH staff intervention. Conclusions: The studied case series meets the defined criteria. Unexpected events (unexpected return, unplanned treatment change, unexpected phone calls), adverse effects related to treatment and complications (infection related or not) are predictive indicators of PATH safety. The rate of complete treatments, discharge HAH destination, readmission at 30 days, average stay in the hospital and HAH are indicators of clinical outcome of treatment with predictive value regarding the adequacy of PATH. Intervention rates, the number of blood test and treatment variables (duration of PATH, treatment modality, proportion PATH/total antibiotic treatment, combined treatment using infusion pumps) are indicators of resource consumption PATH.