Antecedentes El manejo respiratorio del recién nacido prematuro (RNP) a riesgo de presentar síndrome de dificultad respiratoria o que presenta signos de estrés respiratorio, es el mayor reto de los clínicos en las unidades de cuidado intensivo neonatal. De este manejo en las primeras horas de vida depende la sobrevida del RNP y la prevención de complicaciones indeseables en el periodo neonatal entre ellas la displasia broncopulmonar o enfermedad pulmonar crónica, asociada a secuelas que conllevan una discapacidad importante en la primera infancia y en algunos casos para toda la vida. Se han realizado un sinnúmero de estudios buscando identificar las mejores prácticas en el manejo respiratorio del recién nacido prematuro para prevenirla. Sin embargo persisten dudas y controversias sobre la efectividad y seguridad de muchas de estas prácticas. Objetivos Identificar, entre las intervenciones más ampliamente usadas para el manejo respiratorio (soporte ventilatorio y terapia de reemplazo de surfactante pulmonar) del recién nacido prematuro en las primeras horas de vida, las más efectivas para la prevención de la displasia broncopulmonar y de otros desenlaces neonatales (pulmonares y neurológicos) indeseables. Identificar los factores que determinan la incidencia de la displasia broncopulmonar en los recién nacidos prematuros y las posibles causas de variación de esta incidencia entre las diferentes ciudades y poblaciones. Métodología Para determinar la efectividad de las diferentes estrategias de manejo ventilatorio del recién nacido prematuro en la prevención de la displasia, se diseñaron tres estudios de investigación clínica: un ensayo clínico aleatorio, una revisión sistemática de ensayos clínicos y una revisión sistemática de revisiones sistemáticas “overview”. Para identificar los factores del recién nacido, de la madre y del manejo clínico, asociados a la displasia se diseñó un estudio de casos y controles basado en los registros históricos de información recolectada como parte de un ensayo clínico. Resultados Cada uno de los estudios realizados dio origen a una publicación científica, por lo que esta tesis se presenta en la modalidad de compendio de publicaciones y los resultados se presentan a través de los artículos publicados. Conclusiones La efectividad de las intervenciones evaluadas en esta tesis apoya la adopción de la estrategia conocida como escandinava, que consiste en la estabilización del recién nacido prematuro con la CPAP nasal desde el nacimiento [profiláctica], seguida si es necesario de la aplicación de surfactante pulmonar ante la aparición de signos de estrés respiratorio, como la estrategia de elección en el cuidado del recién nacido prematuro que respira espontáneamente. Si se cuenta con la posibilidad de estabilizar a los prematuros con CPAP nasal desde el momento del nacimiento, el uso profiláctico de surfactante pulmonar (a todo recién nacido prematuro desde el momento de su nacimiento) parece ya no ser necesario y en cambio ser preferible su uso según necesidad ante la aparición de los primeros signos de estrés respiratorio. En los prematuros que respiran espontáneamente pero no están recibiendo CPAP nasal desde su nacimiento, la aplicación temprana de surfactante pulmonar combinada con la aplicación temprana de la CPAP nasal, es la estrategia más adecuada ya que ha demostrado reducir significativamente la necesidad de ventilación mecánica y la incidencia de síndromes de escape de aire. La evidencia actual no apoya el uso preferencial por alguna de las estrategias de soporte ventilatorio invasivas evaluadas para el tratamiento de los recién nacidos prematuros que requieren intubación endotraqueal y ventilación mecánica como parte del tratamiento temprano del síndrome de dificultad respiratoria. Las características maternas, del recién nacido y del cuidado neonatal, identificadas en la población Colombiana como factores de riesgo para la displasia broncopulmonar, coinciden con las descritos en otras poblaciones de otros países. La diferencia en las tasas de incidencia de DBP entre tres ciudades de Colombia mostró no estar asociada a diferencias en las características de la población de recién nacidos, ni al cuidado que se brinda a los RNP en las UCIN durante el periodo neonatal temprano. / Background Despite all the advances in the care of premature infants with respiratory distress syndrome including the use of antenatal steroids and early management with surfactant, bronchopulmonary dysplasia continues to be a major complication of prematurity and cause of chronic morbidity among this population, and in some places persists incidence rates higher than 40% among preterm infants. Many different studies have been conducted with the aim of identifying risk factors of bronchopulmonary dysplasia and the best practices for caring preterm babies in order to avoid lung injury, chronic lung disease, neurological sequelae and death in preterm infants. However, there is no consensus regarding the effectiveness of these interventions in preventing bronchopulmonary dysplasia and other undesirable neonatal outcomes. Objectives To identify, among the interventions more commonly used in the respiratory treatment of preterm neonates (surfactant replacement therapy and ventilation support techniques), those associated with better pulmonary and neurological outcomes, particularly with reduction on the risk of bronchopulmonary dysplasia when used as part of the initial treatment within the first ours of life. 2) To identify the factors associated with higher risk of bronchopulmonary dysplasia, and the potential causes of variation in BPD rates among different cities and populations. Methods We designed four research studies; three of them (one randomized clinical trial, one systematic review of randomized controlled trials and one overview of reviews and trials) were conducted with the aim of evaluating the effectiveness of different respiratory treatment strategies, and one ( a case control study) was conducted with the aim of identifying among maternal, infant and environmental characteristics, those associated with higher risk of broncopulmonary displasya as well as those factors that can explain the differences in rates of broncopulmonary displasya among cities in a Colombian population of preterm infants. Results Each one of these studies generated a scientific publication, therefore, this thesis is presenting in the modality of compendium of publications and its results are the results from the independent studies. Conclusions Findings support the adoption of the treatment strategy known as the “Scandinavian strategy”: prophylactic stabilization with nasal CPAP to all preterm infants, since the time of birth, followed by early surfactant replacement therapy just in the cases that a sings of more severe respiratory disease appear. If nasal CPAP is allowed, the use of prophylactic surfactant is no longer necessary, by contrary, reserving it use as selective therapy could result in better outcomes. If the infant is spontaneous breathing but is not receiving CPAP from the time of birth, the use of very early surfactant combined with the initiation of early nasal CPAP (as soon as sings of more severe respiratory disease appear) is the most adequate care strategy since it has shown to reduce the need of mechanical ventilation and pulmonary air leaks. From existing evidence it is not possible to identify which of the ventilation modes and targeting strategies should be used preferably as part of the initial treatment of the respiratory distress in preterm infants to reach better outcomes and prevent BPD. Bronchopulmonary dysplasia in the Colombian population was mainly explained by traditional risk factors. Findings suggest that altitude may play an important role in the development of this disease. Prenatal steroids did not appear to be protective at high altitude. There is a special need for high quality designed trials conducted under the current clinical practice, to assess the respiratory care interventions that allow defining its real impact on sequels and impairment. New observational studies using more accurate diagnosis of BPD are needed to test the hypothesis regarding high altitude increases the risk of BPD among preterm infants.

Introducción. La detección de la exposición prenatal a drogas de abuso es fundamental para asegurar un adecuado seguimiento de los niños afectados. El cuestionario materno no es una herramienta de cribado eficiente. En los últimos años, se ha descrito la utilidad del cabello materno y del meconio como matrices biológicas para valorar esta exposición. Por otro lado, Eivissa tiene una gran estructura de ocio nocturno internacional asociado con locales, música y el consumo de drogas recreativas. Los objetivos de este estudio son: (1) Comparar ambas matrices alternativas en la detección de la exposición prenatal a drogas en el tercer trimestre del embarazo, con la finalidad de valorar su uso como herramienta de cribado. (2) Estimar la prevalencia de consumo de drogas por parte de las mujeres embarazadas que viven en Eivissa, utilizando cuestionarios estructurados y biomarcadores en pelo materno. Además, se investigan los posibles efectos perjudiciales del consumo de drogas por la madre. Pacientes y métodos. Entre enero y marzo de 2010 se recogieron muestras de cabello materno y meconio de 107 parejas madre-recién nacido del Hospital Can Misses de Eivissa. Se determinaron opiáceos, cocaína, cánnabis, metadona, anfetaminas, 3,4-metilenodioximetanfetamina (MDMA) y sus metabolitos en un segmento proximal de pelo materno de 3 cm de longitud, correspondiente al último trimestre del embarazo, mediante cromatografía de gases acoplada con espectrometría de masas. Se recogieron datos sobre las características sociodemográficas y el consumo de tabaco, alcohol, fármacos de prescripción y drogas de abuso durante el embarazo, utilizando un cuestionario estructurado. Resultados. En el cuestionario, sólo el 1,9% de las madres declararon el consumo de drogas de abuso durante el embarazo. El análisis del cabello materno fue positivo para drogas de abuso en 17 casos (15,9%): 11 a cannabis, 7 a cocaína, uno a cannabis y éxtasis, y uno a cannabis y cocaína. Solo una madre había declarado consumo de cannabis y otra de cocaína. De los 7 casos positivos para cocaína en cabello, 6 se confirmaron en el estudio de meconio, mientras que de los 11 casos positivos para cannabis, solo 3 fueron confirmados en meconio. Se definieron 2 perfiles diferenciados de consumidoras: cocaína y cannabis (solo se detectaron 2 casos de policonsumo). Se detectó un caso con los valores de cocaína en meconio más altos publicados (1.582 ng/g). El consumo durante la gestación de drogas de abuso se asocia con el consumo de tabaco, una cifra más elevada de cigarrillos y la nacionalidad española de la madre. Conclusiones. Este estudio revela una elevada prevalencia del consumo de drogas de abuso durante el embarazo en esta cohorte. La mejora en los métodos de cribado podría optimizar la prevención y el seguimiento de los recién nacidos expuestos. El cabello materno parece ser más eficaz que el meconio para detectar la exposición prenatal a cannabis durante el tercer trimestre, por lo que podría convertirse en una buena herramienta de cribado. / Introduction. Detection of prenatal exposure to drug of abuse is essential to ensure an adequate monitoring of the affected children. The maternal questionnaire is not effective screening tool. Last years, the utility described maternal hair and meconium as biological matrices to assess this exposure. On the other hand, Eivissa has a large international nightlife structure associated with local music and recreational drug use. The objectives of this study are: (1) compare two alternative matrices in detecting prenatal drug exposure in the third trimester of pregnancy, in order to assess its use as a screening tool. (2) estimate the prevalence of drug use by pregnant women living in Ibiza, using structured questionnaires and biomarkers in maternal hair. Furthermore, we investigate the possible harmful effects of drug use by the mother. Patients and methods. Between January and March 2010 samples were collected maternal hair and meconium of 107 mother-infant pairs of Can Misses Hospital in Ibiza. On those were found opiates, cocaine, cannabis, methadone, amphetamines, 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA) and its metabolites in a proximal segment of maternal hair 3 cm length, corresponding to the last trimester of pregnancy, by gas chromatography-spectrometry mass. Data were collected on sociodemographic characteristics and consumption of snuff, alcohol, prescription drugs and drugs of abuse during pregnancy, using a structured questionnaire. Results. In the questionnaire, only 1.9% of mothers reported drug abuse during pregnancy. Maternal hair analysis was positive for drugs of abuse in 17 cases (15.9%): 11 to cannabis, 7 to cocaine, cannabis and ecstasy one, and one to cannabis and cocaine. Only one mother had declared cannabis use and other cocaine. Of the 7 cases positive for cocaine in hair, 6 were confirmed in the study of meconium, while of the 11 cases positive for cannabis, only 3 were confirmed in meconium. We defined 2 different profiles of consumers: cocaine and cannabis (only 2 cases of illicit drug detected). Case was detected with values higher cocaine meconium published (1582 ng / g). Consumption during pregnancy of drugs of abuse is associated with the consumption of snuff, a higher figure of cigarettes and Spanish nationality of the mother. Conclusions. This study revealed a high prevalence of drug abuse during pregnancy in this cohort. Improved screening methods could optimize the prevention and monitoring of exposed newborns. The maternal hair seems to be more effective than meconium to detect prenatal exposure to cannabis during the third quarter, so it could become a useful tool for screening.

Antecedents La cefalàlgia per punció dural i el dolor abdominal de la pancreatitis aguda són dues de les entitats que cursen amb dolor agut presents als serveis d’urgències. Amb excessiva freqüència el maneig del dolor a urgències no és prou satisfactori per al pacient i una de les possibles raons és la manca de coneixement científic existent a mans dels actors implicats. Mètodes S'han portat a terme tres revisions sistemàtiques seguint la metodologia Cochrane amb l'objectiu d'identificar i avaluar els beneficis i riscs dels fàrmacs emprats en la prevenció i tractament el dolor agut. 1) Fàrmacs per a la prevenció de la cefalàlgia per punció dural, 2) Fàrmacs per al tractament de la cefalàlgia per punció dural i 3) Opioides per a la pancreatitis aguda. Resultats 1) En la prevenció de la cefalàlgia per punció dural, la morfina epidural, la cosintropina intravenosa i l’aminofil·lina intravenosa, redueixen el risc de cefalàlgia amb un NNT de 2,8 (IC95% 1,7-7,9), 3,1 (IC95% 1,9-7,3) i 5,5 (IC95% 3,3-15,9) respectivament, especialment en aquells pacients d’alt risc. 2) En el tractament de la cefalàlgia per punció dural, la cafeïna intravenosa redueix la persistència de cefalàlgia i la necessitat d’altres intervencions complementàries; NNT de 1,6 (IC95% 1,2-2,7). La gabapentina oral, la teofil·lina oral i la hidrocortisona intravenosa redueixen la intensitat del dolor agut en 2-3 punts sobre 10. 3) En el tractament amb opioides del dolor abdominal de la pancreatitis aguda, la morfina subcutània i la pentazocina intravenosa, disminueixen la necessitat d’altres mesures analgèsiques complementàries; NNT de 2,4 (IC95% 1,7-3,7). Discussió Les revisions sistemàtiques presentades en aquesta tesi han intentat, seguint una metodologia rigorosa i sistemàtica, identificar les investigacions disponibles sobre el tema que s’està estudiant i sintetitzar els resultats dels estudis inclosos. Una de les principals limitacions identificades en aquestes revisions sistemàtiques són l’escàs número d’estudis inclosos en cada revisió; un total de 22 assajos clínics en les 3 revisions. L’escàs nombre de participants en els assajos és una altre limitació; un total de 2043 persones en les 3 revisions amb una mediana de 55 participants. Una pobre qualitat en la publicació dels assajos en limita l’avaluació del risc de biaix. L’heterogeneïtat clínica entre estudis dificulta el procés de síntesi de resultats. Conclusions En relació al tractament farmacològic del dolor a urgències, s’incorpora nou coneixement científic disponible per al personal sanitari sobre el benefici i risc de diferents estratègies farmacològiques per a dues entitats que cursen amb dolor agut; la cefalàlgia per punció dural i la pancreatitis aguda. • La morfina epidural, la cosintropina intravenosa i l’administració intravenosa d’aminofil·lina redueixen el risc de cefalàlgia per punció dural, especialment en pacients d’alt risc. • La cafeïna intravenosa redueix la persistència de cefalàlgia per punció dural i la necessitat d’altres intervencions complementàries. La gabapentina oral, la teofil·lina oral i la hidrocortisona intravenosa disminueixen la intensitat del dolor agut. • La morfina subcutània i la pentazocina intravenosa, disminueixen la necessitat d’altres mesures analgèsiques complementàries en el tractament del dolor abdominal de la pancreatitis aguda. • S’aconsella als investigadors que en futurs assajos utilitzin variables de resultat clínicament rellevants i amb definicions estandarditzades que permetin fer síntesi de resultats en futures revisions. • Es recomana als futurs investigadors d’assajos a utilitzar una grandària de mostra suficient per a donar resposta a les hipòtesis plantejades. • S’aconsella a tots els investigadors a seguir les directrius de la declaració CONSORT per millorar la qualitat de la publicació d’assajos. • S’anima als autors de revisions sistemàtiques a utilitzar el sistema GRADE per classificar la qualitat de l’evidencia i poder elaborar les recomanacions amb més rigor. / Background The post-dural puncture headache and the abdominal pain of acute pancreatitis are two entities with acute pain presents to the emergency services. Too often pain management is not satisfactory to the emergency patient and one of the possible reasons is the lack of existing scientific knowledge in the hands of those involved. Methods Carried out three systematic reviews using the Cochrane methodology in order to identify and evaluate risks and benefits of drugs used to prevent and treat acute pain. 1) Drugs for preventing post-dural puncture headache, 2) Drugs for treating post-dural puncture headache and 3) Opioids for acute pancreatitis. Results 1) In the prevention of post-dural puncture headache, epidural morphine, intravenous cosyntropin and the intravenous aminophylline, reduce the risk of headache with a NNT of 2,8 (95%CI 1,7-7,9), 3,1 (95%CI 1,9-7,3) and 5,5 (95%CI 3,3-15,9) respectively, particularly in high-risk patients. 2) In the treatment of post-dural puncture headache, intravenous caffeine reduces the persistence of headache and the need for other complementary interventions; NNT of 1,6 (95%CI 1,2-2,7). Oral gabapentin, oral theophylline and intravenous hydrocortisone reduced the intensity of acute pain in 2-3 out of 10. 3) In the treatment of abdominal pain from acute pancreatitis with opioids, subcutaneous morphine and intravenous pentazocine, reduce the need for other measures complementary analgesic; NNT of 2,4 (95%CI 1,7-3,7). Discussion Systematic reviews presented in this thesis have attempted, following a rigorous and systematic methodology, to identify the available research on the topic being discussed and summarize the results of the included studies. One of the main limitations identified in these systematic reviews are the limited number of studies included in each review; 22 trials in 3 reviews. The small number of participants in trials is another limitation; 2043 people in 3 reviews with a median of 55 participants. Poor quality publishing trials limits the risk assessment bias. Heterogeneity between studies difficults the process of synthesizing the results. Conclusions Regarding the pharmacological treatment of pain in the emergency department, new scientific knowledge is available to the medical staff on the benefits and risks of different pharmacological strategies for both entities that present with acute pain; the post-dural puncture headache and acute pancreatitis. ·The epidural morphine, intravenous cosyntropin and intravenous aminophylline reduce the risk of post-dural puncture headache, especially in high-risk patients. ·Intravenous caffeine reduces the persistence of post-dural puncture headache and the need for other complementary interventions. Oral gabapentin, oral theophylline and intravenous hydrocortisone reduced the intensity of acute pain. ·Subcutaneous morphine and intravenous pentazocine, reduce the need for other complementary analgesic in the treatment of abdominal pain from acute pancreatitis. ·It is recommended that researchers in future trials use a clinically relevant outcomes and standardized definitions that allow synthesis of results in future reviews. ·It is recommended that future researchers use a sample size sufficient to respond to the hypotheses. ·It is recommended to all researchers to follow the CONSORT statement to improve the quality of publication of clinical trials ·The review authors are encouraged to use the GRADE system in order to classify the quality of the evidence and to develop recommendations with more rigor.

Antecedentes: la enfermedad cardiovascular es una de las principales causas de morbimortalidad en el mundo. Dentro de los factores de riesgo relacionados con el estilo de vida está la inactividad física, conducta frecuente en la población de todas las regiones. La actividad física y el ejercicio se constituyen en una potencial herramienta para la prevención, tratamiento y rehabilitación de los problemas cardiovasculares, existiendo evidencia de distinto nivel que la respalda. A pesar de ello, existen algunos vacíos de información en ésta área. Objetivo: Determinar el efecto de la actividad física y ejercicio en las distintas etapas del proceso salud-enfermedad de las enfermedades cardiovasculares. Métodos: Se realizaron tres trabajos de investigación. Un estudio de corte transversal, que permitió estimar la prevalencia de inactividad física en una población de la ciudad de Temuco en Chile, y dos revisiones sistemáticas: una revisión sistemática Cochrane de ensayos clínicos aleatorizados sobre el efecto del ejercicio en personar con riesgo cardiovascular total alto o incrementado y otra revisión sobre la calidad de las guías de práctica clínica en rehabilitación cardíaca basada en ejercicios a través de la utilización del instrumento AGREE II. Resultados: Un 18,37% de la población de Temuco, en Chile tiene un nivel de actividad física bajo. Las mujeres y las personas de niveles socioeconómicos medios tienen prevalencias más altas de actividad física insuficiente. La revisión sistemática sobre el efecto del ejercicio en personas de alto o incrementado riesgo cardiovascular incluyó 4 ensayos clínicos de baja calidad metodológica que fueron insuficientes para determinar la efectividad del ejercicio en este grupo de personas. La otra revisión incluyó nueve guías clínicas exclusivas de rehabilitación cardíaca con puntuaciones medias que fluctuaron desde el 48,92% en el dominio de aplicabilidad del AGREE II, hasta un 79,84% en el dominio de alcance y propósito. Conclusiones. (1) Los niveles de actividad física bajos son frecuentes en la población de Chile, similar a lo observado en otras poblaciones del mundo. (2) La efectividad del ejercicio en personas con incrementado o alto riesgo cardiovascular es incierta, siendo necesario desarrollar ensayos clínicos con el menor riesgo de sesgos posible. (3) La calidad de las guías clínicas en rehabilitación cardíaca es de moderada a alta. / Background: cardiovascular diseases are one of the main causes of morbidity and mortality around the world. Among the life-style related risk factors is physical inactivity, a prevalent behaviour in all regions. Physical activity and exercise constitute a potential tool for prevention, treatment and rehabilitation of cardiovascular conditions, with it being supported by evidence of different levels. Despite this fact, information gaps continue to exist in this area. Objective: To determine the effect of physical activity and exercise on the different stages of the health-disease process of cardiovascular diseases. Methods: We conducted three research works. A cross-sectional study that allowed us to estimate the prevalence of physical inactivity in a population of the city of Temuco, Chile. And two systematic reviews: a Cochrane systematic review of randomised clinical trials about exercise effects on people with a high or increased total cardiovascular risk, and another review about the quality of the clinical practice guidelines on exercise-based cardiac rehabilitation, with the use of the AGREE II instrument. Results: A proportion of 18.37% of the population of Temuco (Chile) has a low level of physical activity. Women and people in the middle socioeconomic level have higher prevalence of insufficient physical activity. The systematic review about exercise effects on people with a high or increased cardiovascular risk included four clinical trials of low methodological quality that were insufficient to determine the effectiveness of exercise in this group of people. The other review included nine clinical guidelines exclusively about cardiac rehabilitation with mean scores fluctuating from 48.92% in the applicability domain of AGREE II to 79.84% in the domain of scope and purpose. Conclusion: (1) Low physical activity levels are prevalent in the population of Chile, similar to those observed in other populations of the world. (2) The effectiveness of exercise in people with high or increased cardiovascular risk remains uncertain; therefore, it is necessary to develop clinical trials with the lowest risk of bias as possible. (3) The quality of the clinical guidelines on cardiac rehabilitation is moderate to high.

La esclerosis sistémica (ES) es una enfermedad autoinmune en la que el daño de la microcirculación es fundamental para la aparición de la enfermedad. Las complicaciones vasculares en la ES tienen una patogenia similar y son muy relevantes dentro de la enfermedad. Por ejemplo, las úlceras digitales (UDs) son una complicación frecuente en ES y la hipertensión arterial pulmonar (HAP) una de las principales causas de mortalidad. Se ha demostrado que el uso de los fármacos antagonistas receptores de la endotelina (ARE) es útil para el tratamiento de la HAP asociada a ES, así como para prevenir nuevos episodios de UD en pacientes con la enfermedad. Sin embargo, se desconoce si los ARE podrían ser útiles para prevenir la HAP. Objetivo: El objetivo de nuestro estudio es determinar si los ARE pueden ser útiles para la prevención de HAP asociada a ES, así como ver si existen diferencias en los resultados de ecocardiografía o en las pruebas de función respiratoria de los enfermos tratados o no con ARE. Material y Métodos: Estudio multicéntrico retrospectivo con diseño caso-control realizado con 237 pacientes con ES y UD. Se analizaron los datos durante el seguimiento de los pacientes tratados o no tratados con Bosentan (BOS) para la prevención secundaria de UD. Se definió la aparición de hipertensión pulmonar (HP) mediante la determinación ecocardiográfica de una presión arterial sistólica (PAPs) > 40mmHg durante el seguimiento. De todos los pacientes se recogieron variables demográficas, género, subtipo de la ES, manifestaciones clínicas de la enfermedad, datos de autoinmunidad, hallazgos de la capilaroscopia periungueal y los datos ecocardiográficos y de pruebas de función pulmonar realizados durante el seguimiento de los pacientes. Se consideró significancia estadística a aquellos valores de p < 0,05. Resultados: Quince pacientes presentaban cifras de PAPs por ecocardiografía > 40mmHg, y se excluyeron del análisis. De los 222 pacientes restantes la mayor parte eran mujeres (91%) con una edad media de 63,9±19,6 años. La primera manifestación de la enfermedad ocurrió a los 40,7±17,9 años, siendo el fenómeno de Raynaud la manifestación inicial más frecuente (85,6%). La presencia de UD fue constante en todos los enfermos. 59 pacientes (26,6%) fueron tratados con BOS. La dosis más habitual de BOS fue de 250mg diarios (60%) y se administró el tratamiento una mediana de 34 meses. Se registró sospecha de HP por ECO en el 21% de los pacientes. El 13,8% de pacientes en tratamiento con BOS presentaron hipertensión pulmonar, frente el 23,7% de los pacientes sin tratamiento (OR = 0,52; IC95% = 0,22 a 1,19; p>0,05). Al realizar el modelo de regresión estadística ajustado por los diferentes factores de confusión los pacientes no tratados con BOS presentaron 3,9 veces más hipertensión pulmonar que los pacientes tratados (OR 3,913; IC95%:1,322-11,58; p<0,02). Al analizar los resultados de las pruebas complementarias los pacientes con BOS no presentaron caída del porcentaje esperado de la capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO) respecto a los valores al inicio del seguimiento (61,8±14% vs 57,3±20,1%; p: 0,89). Esto fue estadísticamente diferente (p<0,04) al comparar con los pacientes no tratados con BOS que presentaron una disminución de los niveles del porcentaje esperado de DLCO a final del seguimiento (65,5±20,2 vs 60,5±19,9; p<0,01). Conclusiones: Nuestro trabajo retrospectivo parece demostrar que aquellos enfermos tratados con BOS para la prevención de UD presentan un riesgo menor de desarrollar HP a lo largo de la enfermedad, así como la estabilización de los valores de DLCO. Estos datos apoyan la realización de un ensayo clínico prospectivo para estudiar el efecto de los ARE en la prevención de HAP en pacientes con ES. / Systemic sclerosis (SSc) is a systemic autoimmune disease in which the damage of microcirculation is critical to develop the disease. In SSc, vascular complications have very similar pathogenic findings, which are relevant in the disease. For example, digital ulcers (DU) are a frequent complication in SSc patients and pulmonary arterial hypertension (PAH) is one of the leading causes of death. The use of endothelin receptor antagonists (ERAs) has been shown to be useful for the treatment of PAH related to SSc, and to prevent new episodes of DU in patients with the disease. However, it is not known if ERAs are useful for the prevention of PAH. Objective: The aim of our study is to determine if ERAs are useful to prevent PAH in SSc patients. Furthermore, we aim to determine if there are any differences in echocardiographic or pulmonary function tests for patients treated with or without ERAs. Methods: This was a retrospective, multicentre case-control study with 237 SSc patients with DU. Data were analysed during follow-up for patients treated or not treated with Bosentan (BOS) to prevent DU. The occurrence of pulmonary hypertension (PH) was defined by an echocardiogram (ECO) exhibiting systolic pulmonary arterial pressure (sPAP) > 40 mmHg at any stage of the follow up. For all patients, demographic variables, gender, SSc subtype, clinical involvement, autoimmunity data, capillaroscopy findings and different echocardiographic and pulmonary function test data, performed from baseline to follow-up were collected. Statistical significance was denoted by p values less than 0.05 Results: Fifteen patients had ECO values of sPAP> 40mmHg and were excluded from the analyses. Of the remaining 222 patients the majority were women (91%) with a mean age (±SD) of 63.9 (±19.6) years. The first manifestation of the disease occurred at 40.7 (±17.9) years, while Raynaud's phenomenon was the most frequent initial finding (85.6%). Fifty-nine patients (26.6%) were treated with BOS. The most common dose was 250mg daily (60%) and BOS was taken for a median of 34 months. In 21% of patients, PH was suspected due to ECO findings. During the follow up 13.8% of patients treated with BOS presented with PH, in comparison to 23.7% of untreated patients (OR 0.52, 95% CI: 0.22-1.19; p = 0.13). Adjusted regression analyses showed patients not treated with BOS were 3.9 times more likely to develop PH during follow-up (OR 3.913, CI95%:1.32-11.58; p < 0.02). Analysis of the tools of patient evaluation showed that the percentage of diffusing capacity for carbon monoxide (DLCO) in BOS-treated patients did not significantly decrease from baseline to the end of follow-up (61.8±14% vs 57±20.1%, p=0.89). This was statistically significant (p < 0.04) when compared to BOS-untreated patients who showed a significant decrease in the percentage of DLCO at the end of follow-up (65.5±20.2% vs 60.5±19.9%; p < 0.01). Conclusions: Our retrospective study shows that those patients treated with BOS to prevent UD have a lower risk to develop PH during the disease as well as stabilization of DLCO percentages. Our results support the need for a prospective, randomized, clinical trial to study the effect of ERA in prevention of PAH in SSc patients.

Antecedents: La PET amb metionina és una eina de diagnòstic per la imatge útil per al diagnòstic i seguiment de tumors cerebrals. S’ha descrit la seva utilitat en la valoració de l’agressivitat tumoral tant per a la gradació tumoral com per a la valoració de la proliferació cel·lular en gliomes. No obstant hi ha poca evidència de la PET com a factor pronòstic, especialment en estudis multivariants, i per a la caracterització immunohistoquímica o molecular en gliomes. Els objectius del treball inclouen: 1. Avaluar la utilitat de la PET amb metionina (Ratio T/N) en la valoració de diferents factors pronòstic associats als gliomes: gradació (diferenciació entre gliomes de baix i d’alt grau), proliferació tumoral (Ki67%), perfusió per la RM (rCBV), i caracterització de marcadors pronòstic en immunohistoquímica (p53, p16, WT1, CD34 vascular, CD44, B-catenina, EGFR) i molecular (mutació IDH1, metilació MGMT, codeleció 1p/19q) en gliomes. 2. Anàlisi univariant i multivariant de factors associats a la supervivència inclosa la PET (mitjançant el mètode Ratio T/N) com són: les variables associades al pacient com l’edat i l’índex KPS, les característiques macroscòpiques del tumor, la captació de contrast a la RM, les troballes patològiques fonamentalment el grau tumoral i l’índex Ki67, i l’ús de tècniques quirúrgiques com el mapatge i el 5-ALA. El treball s’ha realitzat retrospectivament en una sèrie de 38 pacients diagnosticats de glioma, en els que es realitza PET amb 11C-metionina. Els resultats mostren una relació entre la PET amb metionina i els factors pronòstic descrits prèviament, en gliomes i també amb la supervivència. La corba ROC mostra un punt de tall òptim de la Ratio T/N de 2,07 en la classificació entre gliomes de baix i alt grau. S’observa una correlació entre la Ratio T/N de la PET amb metionina i l’índex Ki67 així com entre la Ratio T/N i la perfusió a la RM (rCBV). L’activitat metabòlica de la PET amb metionina es relaciona amb menor expressió dels marcadors d’immunosupressió tumoral en gliomes de baix grau; p53, p16 i WT1. S’observa una relació entre la Ratio T/N i la presencia de mutació o no de la IDH1. També s’observa una relació entre la Ratio T/N i la supervivència dels pacients tant en l’anàlisi univariant com multivariant: els pacients amb una menor activitat metabòlica de la PET al glioma mostren una major supervivència. En conclusió la PET amb metionina podria utilitzar-se com a eina complementària en la valoració del pronòstic en gliomes i en el seu maneig clínic. / Background: Methionine PET is an imaging diagnostic tool useful in brain tumour diagnosis and follow up. PET utility to assess tumor aggressiveness for tumoral gradation as well as for the study of cell proliferation in gliomas has been described. However there is few evidence of PET both for prognostic factor evaluation, specially in the case of multivariate study, and for immunohistochemical or molecular characterization in gliomas. The aims of this study include: 1. To evaluate the utility of methionine PET (Ratio T/N) to assess several prognostic factors associated with gliomas: gradation (to classify between low grade and high grade gliomas), tumoral proliferation index (Ki67%), MRI perfusion (rCBV), and to characterize prognostic markers as immunohistochemical markers (p53, p16, WT1, vascular CD34, CD44, B-catenin, EGFR) and molecular markers (IDH1 mutation, MGMT methylation and LOH 1p/19q) in gliomas. 2. Univariate and multivariate analysis of survival factors including PET (evaluated with Ratio T/N method): patient variables like age and KPS index, macroscopic characteristics of tumour, MRI contrast uptake, pathological findings like tumoral grade and Ki67 index, and use of surgical techniques like mapping and 5-ALA. A retrospective study was performed including 38 patients diagnosed with glioma who were studied with methionine PET. The results show a relationship between methionine PET and the prognostic factors previously described in gliomas as well as with survival. ROC curve analysis shows an optimal cut-off of Ratio T/N of 2.07 in the classification between low-grade and high-grade gliomas. Correlation between Ratio T/N of methionine PET and Ki67 index as well as MRI perfusion (rCBV) is observed. There is a relationship between a lower expression of immunosuppression factors (p53, p16 and WT1) and the metabolic activity of PET in low-grade gliomas. A relationship between Ratio T/N and mutation IDH1 status in gliomas is observed. In addition, a relationship between Ratio T/N and patient survival is observed in univariate and multivariate analysis: patients with lower metabolic PET activity in a glioma lesion have longer survival. In conclusion methionine PET could be used as a complementary tool in the prognosis evaluation of gliomas and in their clinical management.

La síndrome de Williams (SW) és un trastorn del desenvolupament caracteritzat per trets facials característics, retard mental, hipercalcèmia infantil i anormalitats en el teixit conjuntiu que inclouen arteriopaties, com l'estenosi supravalvular aòrtica (SVAS). És un desordre multisistèmic amb una incidència de 1/20.000 nascuts vius amb igual freqüència entre homes i dones. Tot i que la majoria de casos de SW són esporàdics, els casos presenten un patró d'herència autosòmic dominant.L'alteració molecular implicada en la SW és una deleció hemizigota d'aproximadament 1'5 Mb en la regió 7q11.23. És per tant, una de les síndromes anomenades de gens contigus ja que la deleció afecta a varis gens.El mecanisme causal en la SW sembla ser l'haploinsuficiència gènica d'alguns dels gens que es troben en la regió delecionada. Fins al moment, s'han descrit 20 gens amb locus en aquesta regió, un dels quals és el que codifica per la proteïna de l'elastina (ELN). Aquest és l'únic gen amb el què s'ha pogut establir una correlació genotip-fenotip, ja que alteracions en la seva seqüència donen les característiques manifestacions cardíaques i vasculars presents en la SW.Mentre que la SW és el resultat de l'haploinsuficiència del gen ELN i d'altres gens situats al voltant, mutacions en aquest mateix gen donen lloc a dos desordres autosòmics dominants diferents: l'estenosi supravalvular aòrtica (SVAS) i la cutis laxa. Els estudis genètics mitjançant hibridació in situ fluorescent (FISH) i anàlisi de pèrdues d'heterozigositat amb marcadors de la regió 7q11.23 evidencien la pèrdua de material genètic i possibiliten el diagnòstic de SW. Aquests estudis permeten acotar les delecions, establir una correlació genotip-fenotip i estudiar l'origen parental i la seva repercussió en el fenotip. El fet d'emprar conjuntament les tècniques moleculars i de FISH no només permet donar un diagnòstic a tots els casos amb sospita clínica de SW, sinó que també permet caracteritzar les diferents delecions que presenten els pacients.El present treball intenta aprofundir en el coneixement de la SW a través de la caracterització dels pacients afectes que el Servei de Genètica de l'Hospital Clínica ha recollit en els últims set anys. De la mateixa manera també pretén realitzar un estudi mutacional del gen ELN en aquells pacients en els que no s'ha demostrat una deleció del mateix gen però que fenotípicament presenten alguna tipus d'afectació cardiovascular, i caracteritzar molecularment la síndrome de cutis laxa.S'han analitzat 200 pacients amb sospita clínica de SW i mitjançant alguna de les dues tècniques utilitzades, s'ha posant de manifest una hemizigositat de la regió crítica en 70 casos. Això representa que només un 35% del casos rebuts amb sospita clínica de SW realment presenten la deleció. En 5 d'aquests, l'estudi molecular no ha estat informatiu mentre que en els 65 restants, s'ha pogut estudiar i determinar l'origen parental de la deleció.S'ha realitzat l'estudi mutacional del gen ELN en un total de 28 individus que presentaven en el seu fenotip alguna afectació cardíaca o trets distintius de cutis laxa. Aquest estudi ha permès identificar un total d'onze canvis dels quals tres ja havien esta descrits anteriorment. Nou són polimorfismes i els altres dos són canvis missense en els exons 22 i 26. Entre els polimorfismes, sis són intrònics i tres s'expressen al ser exònics. Pel què fa a la cutis laxa, en la literatura només existien 3 casos descrits en els que la mutació causant estigués descrita. L'estudi també ha permès identificar una quarta mutació relacionada amb aquest desordre. A part de les implicacions científiques, aquest treball de recerca posa de manifest una vegada més la utilitat de l'anàlisi genètic com a eina diagnòstica per a aquesta síndrome.

Tant els pacients amb deficiència de GH com els pacients amb excés de GH (acromegàlia) presenten un risc cardiovascular elevat. OBJECTIUS: Estudiar:1) L'efecte del tractament substitutiu amb GH sobre: paràmetres inflamatoris i altres marcadors de risc cardiovascular, homocisteïna, folat i hormones tiroides.2) Efecte de la discontinuació del tractament substitutiu amb GH sobre: composició corporal, massa òssia i factors de risc cardiovascular.3)Concentracions d'andrògens i de nous factors de risc cardiovascular en dones amb hipopituitarisme.4)Concentracions de factors de risc cardiovascular en pacients amb acromegàlia activa i efectes del tractament amb l'antagonista del receptor de GH "Pegvisomant".METODOLOGIA:1) Assaig clínic controlat amb placebo en una població d'homes amb defecte de GH d'inici en edat adulta, tractats durant 18 mesos amb GH o placebo. 2) Estudi longitudinal (18 mesos) dels pacients que han rebut tractament amb GH durant 18 mesos després de la retirada del tractament estudiant paràmetres clínics, analítics i de composició corporal, amb estudi de massa òssia i paràmetres de risc cardiovascular.3) Estudi transversal en una població de dones amb hipopituitarisme, investigant: factors de risc cardiovascular, especialment paràmetres d'inflamació i concentracions d'andrògens.4) Estudi transversal de pacients amb acromegàlia activa investigant factors de risc cardiovascular. 5) Assaig clínic controlat amb placebo (curt-termini: 3 mesos) de l'efecte de l'antagonista del receptor de GH (pergvisomant) sobre paràmetres de risc cardiovascular en una població de pacients amb acromegàlia activa.6) Estudi longitudinal obert d'una cohort de pacients amb acromegàlia activa tractats amb l'antagonista del receptor de GH Pegvisomant.CONCLUSIONS:1) La GH modula negativament les concentracions de CRP. Les concentracions de CRP són elevades en la deficiència de GH i baixes en l'acromegàlia. La CRP disminueix amb el tractament substitutiu amb GH i augmenta amb el tractament de l'acromegàlia amb Pegvisomant. No obstant, el significat d'aquest marcador en els estats patològics de l'eix GH-IGF-I encara es desconeix. 2) El tractament substitutiu amb GH en adults redueix el greix central, efecte aparentment beneficiós, però incrementa la insulín resistència, efecte potencialment perjudicial. 3) El tractament substitutiu amb GH disminueix els nivells plasmàtics d'homocisteïna. El mecanisme i el significat d'aquesta modulació es desconeixen pel moment però podria ésser mediat per l'efecte de la GH sobre el metabolisme d'hormones tiroidees.4) La discontinuació del tractament substitutiu amb GH s'acompanya d'una reversió dels efectes beneficiosos de la GH sobre la composició corporal: augmenta la massa grassa i disminueix la massa magra. No obstant, l'efecte de la GH incrementant la massa òssia continua més enllà de la discontinuació del tractament.5)La discontinuació del tractament substitutiu amb GH s'acompanya d'un increment en el greix central i d'un augment dels nivells de CRP i homocisteïna. No obstant, els nivells d'insulina i glucèmia així com la ratio insulina/glucèmia disminueixen.6) La GH regula els nivells de lipoproteïna (a), aquesta augmenta amb el tractament susbtitutiu amb GH i disminueix en l'acromegàlia tractada amb Pegvisomant. / "Physiopathology of growth hormone (GH) deficiency and GH excess clinical conditions. Exploring inflammatory markers and cardiovascular risk factors".SUBJECT: GH deficiency and GH excess clinical human models are associated with increased cardiovascular mortality AIMS:We aimed to study:1) Effects of GH replacement on inflammatory and other cardiovascular risk markers, homocysteine, folate and thyroid hormones.2) Effects of GH discontinuation on body composition, bone mineral density (BMD) and cardiovascular risk markers.3) Androgen levels and cardiovascular risk markers in women with hypopituitarism.4) Cardiovascular risk markers in patients with acromegaly before and after treatment with Pegvisomant.METHODS:1) Randomized controlled trial -18 months duration- of GH vs placebo in men with adult onset GH deficiency (GHD). 2) Longitudinal study -18 months duration- after GH replacement withdrawal, of patients who had received GH replacement during 18 months, focusing on body composition, BMD and cardiovascular risk markers.3) Observational study in women with hypopituitarism compared to controls focusing on androgen levels, inflammatory and other cardiovascular risk markers. 4) Observational study in patients with active acromegaly compared to controls analysing cardiovascular risk markers. 5) Randomized controlled trial of Pegvisomant treatment in acromegaly, focusing on cardiovascular risk markers. 6) Longitudinal open study of Pegvisomant treatment in acromegaly.CONCLUSIONS:1) GH negatively modulates C-reactive protein (CRP) concentrations. CRP is high in GH deficiency and low in acromegaly. CRP decreases with GH replacement and increases with Pegvisomant treatment in acromegaly.2) GH replacement decreases central fat but increases insulin-resistance. 3) GH replacement decreases homocysteine, a putative cardiovascular risk marker. The mechanism and significance of this is unknown but it could be mediated by the effect of GH on thyroid hormones. 4) GH discontinuation increases fat and decreases lean body mass. However, bone mineral density increases further. 5) GH discontinuation increases central fat, CRP and homocysteine levels. However it decreases glucose and insulin consistent with an improvement on insulin-resistance. 6) GH modulates lipoprotein (a) levels; they increase with GH replacement and decrease with Pegvisomant treatment of acromegaly. 7) The overall cardiovascular effect of GH replacement must be assessed in appropriate clinical studies.

La enfermedad de Huntington es una enfermedad neurodegenerativa que cursa con graves trastornos motores y declive cognitivo. La neuropatología de la enfermedad radica en la mutación del gen de la huntingtina y una degeneración selectiva de las neuronas GABAérgicas de los núcleos Caudado y Putamen del cerebro (núcleo estriado en ratones). Esta enfermedad no tiene cura y su tratamiento actual es paliativo. En la presente tesis se ha abordado el estudio de los factores tróficos, debido a su importancia en el desarrollo y supervivencia de las neuronas. Se ha caracterizado la importancia de la neurotrofina BDNF (brain derived neurotrophic factor) desarrollando para este fin un modelo animal transgénico con el exón I de la huntingtina mutada y niveles disminuidos de la neurotrofina. La disminución de BDNF provoca un empeoramiento de la enfermedad adelantándose la edad de manifestación y la severidad de la misma por muerte de las neuronas encefalinérgicas del núcleo estriado. Se ha observado que además de la degeneración del núcleo estriado también ocurre una disfunción en las células dopaminérgicas de la sustancia negra (ésta última envía conexiones hacia el núcleo estriado). Se han realizado varias terapias de protección en animales modelo de la enfermedad. Por un lado, se ha realizado una administración exógena de BDNF, observándose una mejora de las neuronas encefalinérgicas del núcleo estriado, lo que ha dado lugar a utilizar el fármaco Cisteamina (el cual provoca un pico puntual de liberación endógena de BDNF tras su administración) observándose una protección en los ratones modelo de Huntigton R6/1. Se han realizado terapias de neuroprotección empleando para ello células madre modificadas genéticamente para que liberen el factor trófico GDNF y expresen los marcadores GFP y luciferasa pudiendo así localizarlas tras el transplante ya sea mediante un método de detección de luz no-invasivo in vivo que se puede usar a lo largo del tiempo de la vida del animal, o bien por la GFP en estudios post-mortem, observándose una protección del núcleo estriado ante lesiones excitotóxicas con ácido quinolínico (que mimetiza la enfermedad en los ratones normales). Por último se ha llevado a cabo un protocolo de diferenciación de células madre neurales hacia el fenotipo GABAérgico para su posterior transplante en vista a realizar terapia celular sustitutiva, observándose una buena supervivencia e integración en el tejido del hueste, manteniendo una vez transplantadas el fenotipo GABAérgico adquirido in vitro. / The Huntington's disease is a neurodegenerative disorder with serious motor impairment and cognitive declivity. The mutation of huntingtin gene leads a selective degeneration of GABAergic neurons from Caudate and Putamen nuclei (nucleus striatum in mice). There are not cure for this disease and its present treatment is palliative. In the present thesis the study is focused in trophic factors, due to its importance in the development and survival of the neurons. The importance of BDNF (brain derived neurotrophic factor) neurotrophin has been characterized developing for this aim a transgenic animal model with exon I of the mutated huntingtin with diminished levels of this neurotrophin. The diminution of BDNF modulate the onset and the severity of the motor dysfunction disease associated to the the earlier death of the enkephalinergic neurons of the striatum. It has been observed that in addition to the degeneration of the nucleus striatum there are also a dysfunction in the dopaminergic cells of the substantia nigra. Several therapies of protection have been made in animal model of the disease. On the one hand, an exogenous administration of BDNF has been made, being observed an improvement of the enkephalinergic neurons of the nucleus striatum, which has given rise to use the Cisteamina drug being observed a protection in the mice model of Huntigton R6/1. Neuroprotection therapies have been made using for it stem cells modified genetically so that they release trophic factor GDNF and expression of markers GFP and luciferasa, so it is possible to locate them after the graft by means of a method of alive detection of not-invasive light emission (with this is possible to be used throughout the time of the life of the animal) or by the GFP in studies post-mortem, being observed a protection of the nucleus striatum before excitotoxic lesions with quinolinic acid. Finally, in order to do a substitutive cell therapy we made a differentiation protocol of neural stem to improve the GABAergic phenotype for graft them. We observed a good cell survival and integration in the rodent striatum, maintaining once transplanted the GABAergic phenotype acquired in vitro.

La malaltia de Huntington és un trastorn neurodegeneratiu progressiu causat per una expansió de repeticions del triplet CAG (més de 37) en l’exó 1 del gen de la huntingtina que genera una proteïna aberrant. Aquesta proteïna modificada és tòxica i provoca una pèrdua selectiva de neurones GABAèrgiques de projecció en el nucli estriat, tot i que també s’han detectat alteracions i degeneració en altres àrees de l’encèfal, generant una simptomatologia complexa que engloba alteracions motores, cognitives i emocionals. Un marcador de la patologia és la formació d’agregats proteics, principalment compostos per fragments N-terminals de la huntingtina mutada que es generen per l’acció de proteases. Un dels processos que condueix a la mort selectiva de les neurones és l’activació de l’apoptosi. L’equilibri entre vies pro-apoptòtiques i vies de supervivència no només és el que regula el destí de la cèl•lula, sinó que també podria participar en la regulació de l’aparició dels primers símptomes de la patologia en un individu afectat. En aquesta Tesi es descriuen tres possibles mecanismes cel•lulars activats en un model murí de malaltia de Huntington, que podrien participar en compensar la toxicitat que genera la huntingtina mutada i així retardar-ne la patologia: (1) la sobreactivació de l’autofàgia selectiva a estadis inicials de la patologia, important per la degradació de la huntingtina mutada; (2) la sobreactivació de la via de senyalització mTOR-AKT, que participa en mecanismes de supervivència cel•lular; i (3) la inhibició de la via de senyalització de la PKCδ, que quan es troba activada genera apoptosis cel•lular en cèl•lules que expressen la huntingtina mutada. Potenciar des d’edats primerenques qualsevol d’aquests tres mecanismes, doncs, podria ser una bona estratègia terapèutica per a la malaltia de Huntington. / Huntington’s disease (HD) is a neurodegenerative disorder caused by a CAG expansion (more than 37 repeats) in the exon 1 of the huntingtin gene, which results in the synthesis of a mutant protein that is toxic for some neuronal types. The striatum is the most affected brain region, although other brain areas, such as the cerebral cortex or hippocampus are also affected. Aggregates are a pathological hallmark of the disease, which are mainly composed by N-terminal mutant huntingtin fragments and are present within the cells in both cytoplasm and nucleus. Apoptotic activation is one of the mechansims by which neurodegeneration occurs. Thus, whether a neuron lives or dies in pathological condition is the result of a complex balance between anti- and pro-apoptotic signals, which is crucial to determine cell fate. Moreover, this balance might strongly regulate the onset of the disease. Here, we have characterized three putative compensatory pro-survival processes that are altered in Huntington’s disease and could be involved in delaying the pathology progression. First, we have studied selective autophagy, a mechanism that degrades toxic mutant huntingtin species. To this end, we analyzed protein levels and intracellular localization of p62 and NBR1 (two selective autophagy receptors that specifically recognize cell components that need to be removed by means of autophagy) in the R6/1 mouse model of HD along the progression of the disease.,. We have observed that at early stages of the disease, p62 and NBR1 protein levels are reduced, indicating increased autophagic activity that could play a role in degrading mutant huntingtin. However, at later stages of the disease protein levels of both proteins have a different pattern depending on the cerebral region analyzed. In the cortex protein levels of both proteins are still reduced, indicating that selective autophagy is overactivated until later stages of the disease. However, in the striatum and in the hippocampus they accumulate due to distinct factors. p62 is sequestered by nuclear mutant huntingtin aggregates, while NBR1 is still in the cytoplasm, thus still taking part in the autophagy process. Its accumulatiion could be due to an inefficient selective autophagy that could get worst with age. We have also studied whether different intracellular signalling pathways, involved in cell survival or apoptosis, are altered by mutant huntingtin expression. We have observed that the mTOR signalling pathway, through the mTORC2 but not mTORC1 complex, is over-activated in the striatum of R6/1 mice, and we think that this overactivation could play a role in the previous reported increased phosphorylation of the pro-survival kinase AKT in the same HD mouse model. An increase in the activity of the mTORC2 complex, could be due to an increase in Rictor protein levels that have been found specifically in the striatum of R6/1 mice and in the putamen of HD patients. Finally, we also analyzed the PKC signalling pathway, since PKCs regulate different processes important for neuronal survival and plasticity. We have observed that protein levels of different PKC isoforms, PKCα, PKCβII and PKCδ, are reduced in the striatum, cortex and hippocampus of R6/1 mice. The most important reduction was observed for the proapototic PKC isoform PKCδ, which started already at early stages of the disease. This suggests that neurons could try to block this signalling pathway in order to reduce mutant huntingtin toxicity. We have obsereved that striatal cells that express mutant huntingtin, but not wild-type huntingtin, are more vulnerable to undergo apoptosis when they overexpress PKCδ. The present Thesis describes the up-regulation of several compensatory prosurvival mechanisms in HD to counteract the mutant huntingtin-induced toxicity. The potentiation of such prosurvival mechanisms could be a good therapeutical approach in HD.