Submitted by Marlene Santos (marlene.bc.ufg@gmail.com) on 2016-10-07T16:40:55Z No. of bitstreams: 2 Tese- Amanda Feitosa Cidade - 2016.pdf: 8703849 bytes, checksum: e6ef8f0f5df81f20cda0ed80882292e6 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2016-10-10T15:48:53Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Tese- Amanda Feitosa Cidade - 2016.pdf: 8703849 bytes, checksum: e6ef8f0f5df81f20cda0ed80882292e6 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Made available in DSpace on 2016-10-10T15:48:53Z (GMT). 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These compounds were planned from the molecular hybridization strategy from prototype LQFM-021 (12), which presents antinociceptive and anti-inflammatory effect in acute and chronic models, and derivate of the acid flufenamic, a prototype anti-inflammatory inhibitor of the COX-2 and 5-LOX pathway. The synthetic route used to obtain the target compound is effective since it had good yields (22-51%) and obeys the principles of green chemistry. The treatment of mice (n = 8) with the compound 19f reduced the number of abdominals contortions induced by acetic acid, and the antinociceptive action was confirmed in the second phase of the pain test induced by formalin, which allowed differentiate anti-inflammatory activity of this compound of the a analgesic activity. The treatment with compound 19f reduced the edema, in the paw edema model, and anti-inflammatory action it was confirmed by the reduce of the polymorphonuclear cell migration and leukocytes in 43,8% e 61,8 %, respectively, similar to the positive control dexamethasone (60,6% e 74,7% reduction). Was observed the reduction of myeloperoxidase activity (27,8% reduction), in the pleurisy model in mice, and the treatment with 19f was able to reduce the TNF-α concentration in the mice in 56%, dexamethasone positive control reduced in 77,5% compared to the control group. In conclusion we suggest that the anti-inflammatory action of the compound 19f may be associated in the reduction of the TNF-α level. Once the cytokine TNF-α is an important factor in the progression of rheumatoid arthritis, we can infer that the 19f compound show promising profile and can collaborate in the development of new prototypes of drugs related to chronic inflammatory diseases. The pharmacological evaluation of all compounds synthesized this work will serve as a guide to establish the relationship between chemical structure and biological activity of the series (19a-19j), in order for optimize the anti-inflammatory activity. / O processo inflamatório é um mecanismo de defesa do organismo frente a estímulos nocivos, porém, se persistente contribui para a patogênese de muitas doenças. No âmbito de uma linha de pesquisa que visa o desenvolvimento de novos candidatos a protótipos de fármacos anti-inflamatórios multialvos, descrevemos neste estudo o planejamento e a síntese dos compostos 1,3,4-oxadiazola-2(3H)-tiona (19a-19j), bem como a avaliação do efeito anti-inflamatório do composto 19f. Estes compostos foram planejados via estratégia de hibridação molecular, a partir do protótipo LQFM-021 (12), que apresenta efeito antinociceptivo e anti-inflamatório em modelos agudos e crônicos, e do derivado do ácido flufenâmico (11), um protótipo anti-inflamatório inibidor das vias COX-2 e 5-LOX. A rota sintética utilizada para obtenção dos compostos alvo, se mostrou eficiente uma vez que apresentou rendimentos globais que variaram entre 22-51% e atende á princípios da química verde. O tratamento dos camundongos com o composto 19f reduziu o número de contorções abdominais induzidas por ácido acético, sendo que a ação antinociceptiva foi confirmada na segunda fase do teste de dor induzida pela formalina, o que permitiu dissociar a atividade anti-inflamatória deste composto de uma atividade analgésica central. O tratamento com o composto 19f reduziu o edema, no modelo do edema de pata, e a ação anti-inflamatória foi confirmada pela redução da migração celular de leucócitos e células polimorfonucleares em 43,8% e 61,8 %, respectivamente, similar ao controle positivo dexametasona (60,6% e 74,7% de redução). Foi observada a redução da atividade da enzima mieloperoxidase (27,8 % de redução), no modelo de pleurisia em camundongos, e o tratamento com 19f foi capaz de reduzir a concentração de TNF-α no exsudato pleural dos camundongos em 56 %, o controle positivo dexametasona reduziu em 77,5% comparado ao grupo controle. Em conclusão sugere-se que a ação anti-inflamatória do composto 19f pode estar relacionada com a redução dos níveis TNF-α. Uma vez que a citocina TNF-α é um importante fator na progressão da artrite reumatoide, podemos inferir que 19f apresenta perfil promissor e pode corroborar no âmbito do desenvolvimento de novos protótipos de fármacos relacionados a doenças inflamatórias crônicas. A avaliação farmacológica de todos os compostos sintetizados neste trabalho servirá de guia para se estabelecer a relação entre estrutura química e atividade biológica da série (19a-19j), com o intuito de otimizar a atividade anti-inflamatória.

Neste trabalho foram desenvolvidos alguns estudos que tiveram como objetivo principal a utilização de reações de cicloadição como a Reação de Diels–Alder e a Cicloadição do tipo [6+4] na síntese de anulenos e baquenolidas. Na primeira parte (Parte A) são apresentadas algumas abordagens com o objetivo de produzir sistemas do tipo biciclo[6.2.1]undecano (42), similares a sistemas existentes em produtos naturais e que são precursores diretos do 1,4–metano[10]anuleno (41), uma estrutura hipotética, cuja síntese ainda não foi descrita. Os melhores resultados foram obtidos através de uma cicloadição [6+4] entre o ciclopentadieno 43 e a tropona 139 o que forneceu 140. Este produto guarda grande semelhança estrutural com o anuleno 41. Para efetuar o rompimento da ponte carbonílica, o melhor método que encontramos consistiu em transformar a cetona 140 em oxima, depois em lactama através de um rearranjo de Beckmann, transformação na forma tosilada e redução com LiAlH4. O álcool primário de 171 pôde ser eliminado com relativa facilidade, mas o grupo NHTs mostrou–se extremamente resistente à alquilação exaustiva/eliminação; apenas quando utilizamos sal de oxônio tivemos evidências de formação de carbocátion. No entanto, os resultados experimentais indicaram fortemente que o anuleno 41 não deve possuir estabilização aromática, pois não encontramos nada deste material no produto da eliminação que, além de Me2NTs, continha apenas polímeros. Alguns cálculos teóricos levaram também à conclusão de que 41 não deve ser aromático. Na segunda parte deste trabalho (Parte B) foram realizados alguns estudos sobre a síntese do produto natural (±)–baquenolida A (184). A etapa principal da síntese realizada foi uma reação de Diels–Alder entre o dieno 298 e o dienófilo 299 sob catálise de NbCl5. O aduto obtido (300) encontra–se devidamente funcionalizado e com a estereoquímica relativa apropriada para a síntese de vários produtos naturais da classe dos eremofilanos e dos bacanos, incluindo as baquenolidas. A síntese do produto natural 184 foi concluída em 8 etapas e com rendimento global de 13,3%. Finalmente foram realizados alguns estudos teóricos dos estados de transição envolvidos nas ciclizações dos enolatos dos compostos 286 e 305 obtendo–se proporções teóricas entre os epímeros 287/288 e 306/307 razoavelmente de acordo com os resultados experimentais. / In this work are described some studies of cycloaddition reactions, such as [4+2] (Diels–Alder reaction) and [6+4] cycloadditions, for the purpose of synthesizing annulenes and bakkenolides. In the first part (Part A) are presented some approaches for the synthesis of the bicyclo[6.2.1]undecane system (42), which is not only similar to systems that occur in some natural products, but also can be considered as a direct precursor of 1,4–metano[10]annulene (41) (a hypothetical structure, which has not yet been synthesized). The best results were obtained through the [6+4] cycloaddition between cyclopentadiene (43) and tropone (139), which furnished 140. This product is already very similar to the annulene 41. To perform the rupture of the carbonyl bridge, the best method that we found consists in transforming the ketone 140 in to the oxime, which was converted to the lactam 142 through a Beckmann rearrangement. This compound was tosilated and subsequently reduced with LiAlH4. The primary alcohol of 171 was easily eliminated but the NHTs group did not react under exhaustive alkylation/elimination conditions; we have obtained evidence of carbocation formation only when the alkylation was performed with oxonium salt. However, the experimental results could indicated that the hypothetical annulene 41 is not aromatic, because we not find this material in the elimination product, which contained only Me2NTs and polymers. Some theoretical calculations also confirmed that 41 should not be aromatic. In the second part of this work (Part B) are described some studies about the synthesis of the natural product (±)–bakkenolide A (184). The main step of the synthesis was a Diels–Alder reaction between diene 298 and dienophyle 299 under catalysis by NbCl5. The obtained adduct (300) is suitably functionalized and exhibit the appropriate relative stereochemistry for the synthesis of some natural products belonging to the class of eremophilanes and bakkanes, including the bakkenolides. The synthesis of 184 was realized in 8 steps, with a global yield of 13.3%. Finally, some theoretical studies, involving the transition states in cyclizations of the enolates of compounds 286 and 305, were carried out. These studies furnished the theoretical ratios between the epimers 287/288 and 306/307 in good agreement with the experimental results.

O objetivo deste trabalho foi investigar o uso de NbCl5 como ácido de Lewis em síntese orgânica (reações de abertura de epóxidos, reações de Diels-Alder e substituição eletrofílica de ciclo-enonas no anel furano e em reações de formação de beta-cloro-enonas e beta-etóxi-enonas a partir de beta-dicetonas e seus derivados acetilados. O comportamento de vários epóxidos quando tratados com NbCl5 foi estudado. Em geral verificou-se que os epóxidos estudados reagem rapidamente com NbCl5, levando geralmente à formação de mais de um produto (cloridrinas, 1,2-dióis, produtos contendo resíduos de solvente, como também produtos de rearranjo foram obtidos). Foi realizado um estudo detalhado verificando o efeito da temperatura (t.a., 0ºC ou -78ºC) e da concentração molar de NbCl5 nessas reações, com relação ao tempo e rendimento das reações, e à composição dos produtos. Reações entre diferentes ciclo-enonas (dienófilos de baixa reatividade) com ciclopentadieno e furanos (dienos) foram realizadas na presença de NbCl5. As reações mostraram que o NbCl5 é um bom ácido de Lewis para ativar reações de Diels-Alder ou substituição eletrofílica do hidrogênio pela ciclo-enona no anel furano. O produto de Diels-Alder foi obtido apenas na reação entre a ciclo-hexenona e o dieno mais reativo (ciclopentadieno). Dienos menos reativos, furano e 2-metil-furano levaram à formação de produtos de substituição eletrofílica do hidrogênio pela ciclo-enona no anel furano. beta-Dicetonas e seus derivados acetilados foram convenientemente transformados em beta-cloro-enonas e beta-etóxi-enonas pelo tratamento com NbCl5, em uma única etapa e em bons rendimentos. Observamos que quando as reações são realizadas em Et2O ou CH2Cl2 como solventes, apenas beta-cloro-enonas são formadas. Contudo, usando EtOAc como solvente, os resultados dependem da estrutura do substrato: substratos alfa-metilados formam exclusivamente beta-cloro-enonas (como nos outros solventes), enquanto os outros substratos levam à formação de beta-etóxi-enonas ou de misturas de beta-cloro-enonas e beta-etóxi-enonas. / The aim of this work was to investigate the use of NbCl5 as Lewis acid in organic synthesis (opening of epoxide rings, Diels-Alder and electrophilic substitution of cycloenones in furan ring reactions and in the formation of beta-chloroenones and beta-ethoxyenones from beta-diketones and the corresponding acetylated derivatives. The behaviour of several epoxides when treated with NbCl5 was studied. In general it was verified that the studied epoxides react rapidly with NbCl5, giving, in most cases, more than one product (chlorohydrins, 1,2-diols, products containing solvent residues as well as rearrangement products were obtained). A detailed study was performed to verify the effect of the temperature (rt, 0ºC or -78ºC) and of the NbCl5 molar concentration in the composition of the products, yield and time required for the reactions. Reactions between different cycloenones (dienophiles of low reactivity) with cyclopentadiene and furans (dienes) were performed in the presence of NbCl5. The reactions showed that NbCl5 is a good Lewis acid for Diels-Alder or electrophilic substitution of the hydrogen by the cycloenone system in furan ring. The Diels-Alder product was obtained only in reaction between the cyclohexenone and the highly reactive diene (cyclopentadiene). Less reactive dienes such as furan and 2-methylfuran gave electrophilic substitution of hydrogen by the cycloenone system in the furan ring. beta-Diketones and the corresponding acetylated derivatives were conveniently transformed in beta-chloroenones or beta-ethoxyenones by treatment with NbCl5, in one step and in good yields. When the reactions were carried out with Et2O or CH2Cl2 as solvents, only beta-chloroenones were obtained. However, with EtOAc as solvent, the results depend on the structure of the substrate: alpha-methylated substrates gave exclusively beta-chloroenones (as in other solvents), while the other substrates gave beta-ethoxyenones or mixtures of beta-ethoxyenones and beta-chloroenones.

Neste trabalho descrevemos os estudos visando à síntese do jungianol e a construção de anéis benzofurânicos. Em ambos os casos, a etapa chave da seqüência sintética é a reação de contração de anel mediada por tálio(III). O jungianol é um sesquiterpeno fenólico que foi isolado por Bohlmann et al., em 1977, da espécie Jungia malvaefolia. A etapa chave da síntese seria a reação do 1,2-diidro-5-metóxi-1,6-dimetilnaftaleno (intermediário-chave) com trinitrato de tálio (TTN), para dar origem ao esqueleto indânico presente no jungianol. Duas abordagens sintéticas foram utilizadas na tentativa de preparação do intermediário-chave: ciclização intramolecular e metátese olefínica, ambas sem sucesso. Outro objetivo de nossos estudos foi a reação de contração de anel de 2H-cromenos, mediada por TTN, visando à construção de esqueletos benzofurânicos. Escolhemos como substratos o 2H-cromeno, o 8-metóxi-2H-cromeno, o 7-metóxi-2H-cromeno e o 6-metóxi-2H-cromeno, que foram sintetizados de acordo com procedimentos descritos na literatura. As reações dos 2H-cromenos com TTN levaram à formação tanto dos produtos de contração de anel (esqueleto benzofurânico) quanto dos produtos de adição de água e/ou de metanol. Entretanto, não foi observada formação preferencial de nenhum produto, uma vez que estes foram obtidos em rendimentos de mesma ordem de grandeza, nas três condições reacionais testadas. Através da análise de RMN-1H foi possível determinar que a relação entre os substituintes dos produtos de adição formados é preferencialmente trans, e que estes compostos possuem o heterociclo em conformação do tipo meia-cadeira, com os substituintes ocupando posições pseudo-diaxiais. / This thesis describes the studies aiming at the synthesis of jungianol and the construction of benzofuranic rings. In both cases, the key-step is the reaction of thallium(III)-mediated ring contraction. Jungianol is a phenolic sesquiterpene isolated by Bohlmann et al., in 1977, from the species Jungia malvaefolia. The key-step of the synthesis could be the reaction of 1,2-dihydro-5-methoxy-1,6-dimethylnaphthalene (key-intermediate) with thallium trinitrate (TTN) to furnish the indan skeleton. Two different synthetic approaches were used to prepare the key-intermediate: intramolecular cyclization and ring-closing metathesis, both without success. Another target of our studies was the reaction of ring contraction of 2H-chromenes, mediated by TTN, aiming at the construction of benzofuranic skeletons. The substrates used are 2H-chromene, 8-methoxy-2H-chromene, 7-methoxy-2H-chromene and 6-methoxy-2H-chromene, prepared according to known methods. The reactions of the 2H-chromenes with TTN gave a mixture, in equal amounts, of ring contraction and addition products, in the three used conditions. By RMN-1H analysis it was possible to determine that the relationship between the substituents of the addition products is preferentially trans, and the conformation of the heterocycle is a half-chair, with the substituents in a pseudo-diaxial position.

O objetivo do presente projeto é a síntese do total Siphonodiol, utilizando algumas das reações já estudadas sistematicamente no laboratório. Trata-se de um produto natural do grupo dos poliacetilenos que apresenta uma potente atividade fungicida. A síntese enantiosseletiva da porção diol pode ser efetuada em três etapas a partir do ácido ascórbico, por uma seqüência de reações de redução e oxidação já descritas na literatura. Os demais fragmentos a serem preparados consistem em reações de abertura de éteres cíclicos em meio ácido, reações de proteção e desproteção com reagentes de silício, reações de transmetalações e acoplamentos de teluretos vinílicos e, como etapa chave para a obtenção do Siphonodiol, reações de acoplamento do tipo Cadiot-Chodkiewicz. A estratégia sintética para a preparação do Siphonodiol é apresentada abaixo. / The main objective of this project consists in the total synthesis of Siphonodiol using reactions already systematically studied in our group. Siphonodiol is a natural product of the group of polyacetylenes which exhibits a potent antifungal activity. The enantioselective synthesis of the diol fragment was effected in three steps from ascorbic acid by means of a sequence of reduction-oxidation reactions already described in the literature. The others fragments were synthesized by cyclic ether ring opening reaction in acid media, protection/deprotecting reactions with silicon reagents, transmetalation reactions and coupling reactions with vinylic tellurides and, the key step to obtain the Siphonodiol, the Cadiot-Chodkiewicz coupling reaction. The synthetic strategy to the synthesis of Siphonodiol is presents bellow.

Esta tese apresenta a primeira aplicação sintética da metodologia desenvolvida em nosso grupo de pesquisa, que se trata da contração de anel de 1,2-diidronaftalenos promovida por trinitrato de tálio (TTN) para fornecer derivados indânicos. A molécula-alvo da abordagem sintética é o Mutisiantol, um sesquiterpeno fenólico, que foi isolado da Mutisia homoeantha em 1979, e que possui substituintes nas posições 1 e 3 do anel ciclopentânico, com uma relação estereoquímica trans entre os mesmos. A rota proposta foi otimizada primeiramente na síntese de um composto modelo e depois aplicada na síntese total do Mutisiantol. O material de partida escolhido para a síntese do Mutisiantol foi o 2-metil-anisol, que é um composto comercial e bastante acessível economicamente. A etapa chave da seqüência envolveu a contração de anel do 1,6-dimetil-7-metóxi-1,2-diidronaftaleno promovida por TTN, que forneceu um derivado indânico com bom rendimento e elevada diastereosseletividade. Três etapas posteriores completaram a seqüência sintética, fornecendo o Mutisiantol em um total de 12 etapas. Descrevemos também o estudo de contração de anel de uma série de 1- tetralonas e 1,2-diidronaftalenos promovida por TTN, visando à obtenção de outros indanos e à complementação de estudos iniciados anteriormente. / This thesis presents the first synthetic application of the methodology developed in our research group, which involves the ring contraction of 1,2- dihydronaphthalenes promoted by thallium trinitrate (TTN) to afford indane derivatives. The target molecule of the synthetic approach is Mutisianthol, a phenolic sesquiterpene, isolated from Mutisia homoeantha in 1979, which embodies a trans-1,3-disubstituted cyclopentyl unit. The proposed route was first optimized in the synthesis of a model compound and then applied to the total synthesis of Mutisianthol. The starting material chosen for the Mutisianthol synthesis was the commercially available and cheap 2-methyl-anisol. The key step of the sequence involved the ring contraction of the 1,6-dimethyl-7-methoxy-1,2-dihydronaphthalene promoted by TTN, which furnished a functionalized indan with good yield and with high diastereoselectivity. The indan derivative was transformed into the final product in 3 steps. Overall, the total synthesis of Mutisianthol was accomplished in 12 steps. The TTN- promoted ring contraction of a series of 1-tetralones and of 1,2- dihydronaphthalenes was also studied in this thesis, with the aim to prepare other indanes and to extend earlier studies.

A presente tese descreve e discute as síntese de alguns mercaptais e mercaptóis e apresenta atribuições a várias frequências do espectro vibracional. Um apanhado bibliográfico sôbre a absorção no lnfra-Vermelho e Raman de tióis, sulfetos, dissulfetos e alguns mercaptais indica que acham-se descritas as frequências para os seguintes modos de vibração: estiramento de C-H deformação de CH3, CH2 e CH estiramento de S-H, C-S e S-S deformação de C-S-S, C-S-C, C-C-S e C-S-H. Para fins de comparação incluem-se também os dados da literatura referentes às frequências vibracionais de CH3, CH2 e CH nos hidrocarbonetos e compostos oxigenados. São descritas as sínteses de 20 dialquil e diarilmer-captais de aldeídos e cetonas alifáticas e aromáticas pelo emprêgo de dois métodos: (1) Reação entre tiol e composto carbonílico na presença de gás clorídrico sêco. (2) Reação entre ortotioformiato de alquila ou arila e composto carbonílico na presença de ácido sulfúrico concentrado. É fornecida uma prova da formação do intermediário catiônico pela catálise ácida do ortotioformiato de etila como primeiro passo de (2) por meio da reação tipo Friedel Crafts entre anisol e ortotioformiato, em presença de ácido sulfúrico concentrado, que conduziu ao dietilmercaptal do anisaldeído. É sugerido também um provável mecanismo para a reação do intermediário catiônico com o composto carbonílico. A reação do ortotioformiato com anisol, ainda não descrita na literatura, poderá se constituir f\'uturamente num novo método de obtenção de mercaptaisde aldeídos aromáticos. Observa-se que: Os espectros no Infra-Vermelho de compostos que contém os grupos C6H5-CH2S, C6H5-CHS2 e (C6H5)2CS2, nos quais o anel aromático não está ligado diretamente ao enxôfre, mostram, como a maioria dos compostos aromáticos monosubstituídos, um grupo de quatro bandas na região de 1610-1450cm-1. Entretanto, o grupo C6H5S, presente em difenilmercaptais, difenilsulfeto e difenildissulfeto, é caracterizado por três bandas na região de 1590-1435cm-1. As bandas correspondentes às vibrações de deformação no plano de C-H do anel aromático, na região de 1100-1000cm-1 do Infra-Vermelho são geralmente de fraca intensidade e de limitado uso analítico. Entretanto, nos espectros dos compostos contendo os grupos C6H5-CHS2, (C6H5)2CS2 e C6H5CH2S nota-se a presença de duas bandas de média ou forte intensidade. No caso de compostos que contém os grupos C6H5S, o número de bandas de média ou forte intensidade é aumentado para três. Os grupos SC2H5 e SCH2C6H5 nos mercaptais semelhantemente aos sulfetos e dissulfetos diferem entre si pelo wagging de CH2, em 1265 e 1240cm-1 respectivamente. A banda em 1050cm-1 de fraca intensidade atribuída na literatura ao rocking de CH3 em C2H5S, é também característica do grupo CH3 CHS2, sendo porém neste último caso, de forte intensidade. A banda de forte intensidade em 1110cm-1 nos espectros de Infra-Vermelho dos mercaptóis da acetona, que é fraca ou às vêzes omitida nos sulfetos e disulfetos contendo o grupo (CH3)2CHS, é característica do grupo (CH3)2C ligado a dois átomos de enxôfre. Os mercaptais de aldeídos alifáticos diferem dos correspondentes mercaptóis, no Infra-Vermelho pela presença de duas bandas em 1260 e 1180cm-1 de fraca e média intensidade respectivamente, correspondentes aos modos de deformação de C-H. As bandas em 1225 e 1155cm-1, presentes no dietilmercaptal do benzaldeído, mas ausentes no composto deuterado correspondente, são devidas aos modos de deformação de C-H nos mercaptais de aldeídos aromáticos. As bandas em 1260 e 1230cm-1, presentes em mercaptais de aldeídos alifáticos e aromáticos respectivamente, que se mostraram polarizados no espectro Raman, correspondem à deformaçao simétrica do grupo-C-H. As bandas em 1180 e 1155cm-1, não polarizadas no espectro Raman, são correspondentes à deformação assimétrica do mesmo grupo. Faz-se um estudo comparativo de: frequências de deformação de C-H vizinho aos átomos de enxôfre com as de C-H vizinho aos átomos de carbono, oxigênio e cloro. frequências de deformação no plano de C-H do anel aromático em compostos de enxôfre com as frequências correspondentes em compostos clorados. / Abstract not available

Neste trabalho descrevemos vários estudos sintéticos realizados com o objetivo de desenvolver um método para a preparação de Microbiotol (1). A estratégia planejada consistiu em preparar o anel ciclopentano que constitui a metade esquerda da fórmula de (1) acima por contração de anel de isoforona (58), e depois juntar uma cadeia aberta que seria posteriormente ciclizada para formar o segundo anel. A contração do anel da isoforona (58) foi realizada de acordo com as reações a seguir: Os compostos de fórmula geral (85) apresenta considerável congestionamento estérico e resistem fortemente à adição de nucleófilos. Neste trabalho desenvolvemos apenas estudos de adição de derivados de levulinato de metila, este mesmo apresentando problemas de reatividade devido a problemas estéricos, e mostramos que este não é o caminho adequado para adicionar um nucleófilo aos compostos (85). / In this work we describe several synthetic studies realized with the purpose of developing a method for the preparation of Microbiotol (1). Our synthetic strategy consisted of preparing the ciclopentane ring which is the left moiety of structure (1) by a ring contraction , starting from isophorone (58), and then add an open chain which would be cyclized to for second ring. The ring contraction was realised according to the following steps. The compounds of general structure (58) have a considerable steric hindrance and are strongly resistant to the addition of a nucleophile. In this work we used only derivatives of methyl levulinate as nucleophiles ; these substrates are themselves sterically hindered, and we showed that this is not the appropriate method to add a nucleophile to compounds (85).

Esta tese teve por principal objetivo o estudo de algumas reações envolvendo os grupos alquilselenolato e alquiltelurolato, preparados a partir dos elementos Se e Te e alquillítio comercial. A primeira parte desta tese é dedicada ao estudo da utilização de butiltelurolato e butilselenolato como ligantes não transferíveis em organocupratos, especialmente na adição conjugada a sistemas carbonílicos α,β-insaturados. Na segunda parte deste trabalho, é apresentado um estudo envolvendo a hidroteluração e hidrosselenilação de olefinas ativadas, geradas pela adição de alquilcalcogenatos em enonas, ésteres, aldeídos e nitrilas α,β insaturadas. / This thesis has the main purpose of studying some on reactions involving alkylselenolate and alkyltellurolate groups obtained from elemental Se and Te and commercial alkyllithiums. The first part of this thesis deals with the study of the use of butyltellurolate and butylselenolate as non-transferible ligands in the chemistry of cuprates, in special conjugated addition to α,β-unsaturated carbonylic systems. In the second part of this work, a study involving the hydrotelluration and hydroselenilation of activated olefins prepared by addition of alkylcalcogenates in enones. esteres, aldehydes and α,β unsaturated nitriles, is presented.

Depuis une vingtaine d’années, l’utilisation massive des antibiotiques a provoqué l’apparition de souches bactériennes résistantes contre la plupart des familles d’antibiotiques disponibles sur le marché pharmaceutique. L’apparition de souches multirésistantes voire totorésistantes notamment dans le milieu hospitalier, pose de manière croissante des difficultés thérapeutiques et constitue un grave problème de santé publique. Lors de mon doctorat, deux approches ont été abordées.La première approche consiste à inhiber les enzymes DapF et MurE impliquées dans la voie de biosynthèse du peptidoglycane, composant principal de la paroi des cellules bactériennes. Nous avons donc préparé des acides aminés comportant des groupes fonctionnels triazolyle ou alcynyle, analogues stériquement contraints de l’acide 2,6-diaminopimélique (méso-DAP).La deuxième approche développée au laboratoire repose sur le développement d’adjuvants d’antibiotiques, permettant de cibler spécifiquement les protéines responsables des mécanismes de résistances (Histidines kinases, HKs). Ce travail a permis l’obtention de trente-trois molécules dérivées du thiophène, dont huit présentent une activité biologique contre trois HKs différentes (1,63 < CI50 (μM) < 243,9). De plus, sur les huit molécules biologiquement actives, deux ont présenté une inhibition de la croissance bactérienne contre des bactéries à gram-positif et/ou à gram-négatif (B. subtilis, S. aureus, B. anthracis, E. coli…) et une restaure la sensibilité de souches bactériennes (E. coli productrice de β-lactamases à spectre large (BLSE) et S. aureus résistant à la méticilline (SARM)) à l’antibiotique approprié (céfotaxime). / Over the two past decades, the massive use of antibiotics has led to the emergence of resistant bacterial strains against most families of antibiotics available on the pharmaceutical market. The emergence of multiresistant and totoresistant bacterial strains particularly in hospitals, which create increasing problem in the development of new therapeutics and constitutes serious public health threat problems. During my PhD, two approaches were discussed.The first approach of this project consist in targeting the DapF and MurE enzymes, which are implicated in the biochemical pathway for peptidoglycan biosynthesis, a key component of the bacterial cell wall. Consequently, we prepared amino acids derivatives with triazolyl and alkynyl groups, sterically hindered analogs of 2,6-diaminopimelic acid (meso-DAP).The second approach is the development of antibiotic adjuvants, to target specific proteins implicated in the development of bacterial resistance mechanisms (Histidine kinases, HKs). This work has enabled the development of thirty-three thiophene derivatives, eight of them have biological activity against three HKs (1.63 < IC50 (μM) < 243.9). In addition, among the eight molecules with biological activity, two of them present inhibition of bacterial growth (bactericide) against both gram-positive and/or gram-negative bacteria (B. subtilis, S. aureus, B. anthracis, E. coli…) and one of them restores the sensibility of bacterial strains (E. coli producing extended spectrum of β-lactamases (ESBL) and S. aureus resistant to methicillin (MRSA)) to the appropriate antibiotic (cefotaxim).