Les forces musculaires appliquées à l’os entraînent des contraintes produisant un effet ostéogénique. Cet aspect est à ce jour très mal connu. L’électromyostimulation est une alternative aux contractions musculaires volontaires et permet de mieux de contrôler les paramètres de l’effort. Après un rappel sur le tissu osseux et l’ostéoporose, la revue de littérature effectuée dans le cadre de cette thèse permet de cerner les aspects fondamentaux liés à l’application de la stimulation électrique. Deux axes de recherche sont proposés :Pour le Modèle animal 4 thématiques sont étudiées : 1-Identification des points moteursdu membre pelvien du rat, et mise en place d’un protocole de stimulation électrique.2-Evaluation in vivo des contraintes appliquées à l’os par stimulation électrique. 3-Evaluation de l’effet d’un mois de stimulation électrique sur la force et l’endurance musculaire.4-Détermination de l’effet d’un mois de stimulation électrique sur les caractéristiques mécaniques de l’os in vitro. L’application à l’homme concerne deux aspects de la mise en oeuvre d’une stimulation électrique : 1 l’évaluation de l’Influence de la fréquence de stimulation électrique sur la force et la fatigue musculaire.2- la caractérisation d’un protocole de stimulation électrique pour le renforcement musculaire et la prévention de l’ostéoporose.Les résultats obtenus montrent que la stimulation électrique musculaire sous les conditions d’application définies peut avoir un effet ostéogénique. La transposition de ces résultats à l’homme reste à faire cependant les protocoles de stimulation pouvant être utilisés ont été précisés. Cette technique thérapeutique préventive, non invasive pouvant être appliquée à des sujets vieillissant ou à mobilité réduite devrait permettre de minimiser l’ostéoporose. / The muscular strengths applied to the bone pull(entail) constraints producing an ostéogénique effect. This aspect is this day very badly known. The électromyostimulation is an alternative in the voluntary muscular contractions and allows of better to check(control) the parameters of the effort. After a reminder(abseiling) on the bone tissue and the osteoporosis, the magazine(review) of literature made within the framework of this thesis allows to encircle the fundamental aspects bound(connected) with care of the electric stimulation. Two areas of research are proposed:pour the animal model 4 themes are studied: 1 - identification of the driving points of the pelvien member(limb) of the raz, and organized by a protocol of stimulation in vivo électrique.2-evaluations of the constraints applied to the bone by electric stimulation. 3 - evaluations of the effect of a month of electric stimulation on the strength and the stamina musculaire.4-Détermination of the effect of a month of electric stimulation on the mechanical characteristics of the in vitro bone. The application to the man concerns two aspects of the implementation of an electric stimulation: 1 the evaluation of the Influence of the frequency of electric stimulation on the strength and the muscular 2-fatigue the characterization of a protocol of electric stimulation for the muscular intensification and the prevention of the osteoporosis. The obtained results(profits) show that the muscular electric stimulation under the defined conditions of application can have an ostéogénique effect. The transposition of these results(profits) to the man remains to make however the protocols of stimulation being able to be used were specified. This preventive, not invasive therapeutic technique which can be applied to aging subjects or to reduced mobility should allow to minimize the osteoporosis.

Avec le vieillissement de la population, l'ostéoporose et les fractures de l'extrémité supérieure du fémur sont devenues un problème de santé publique majeur. L'intervention chirurgicale, à laquelle s'ajoutent la rééducation des patients et la gestion de leur dépendance, représentent un poids socio-économique considérable qui doit être réduit, sans pour autant proposer un traitement préventif systématique, lui aussi coûteux. La mesure de densité minérale osseuse par DXA fait aujourd'hui référence dans l'évaluation du risque de fracture mais cet outil reste limité par le chevauchement des valeurs mesurées entre les sujets fracturés et non fracturés. Cette étude propose de développer des modèles par éléments finis 3D du fémur proximal permettant d'améliorer la prédiction du risque de fracture. Un modèle anatomique personnalisé tenant compte des spécificités géométriques et mécaniques complexes de chaque fémur a conduit, sur 39 spécimens, à un bon compromis entre une prédiction individuelle de l'effort à rupture (Fexp = 1,006 FMEF avec r = 0,87, IC95% = +- 2600 N) et un coût numérique adapté à une future exploitation clinique de cet outil (simulation numérique 30 mn). Afin de consolider la personnalisation, une étude expérimentale menée sur 92 éprouvettes (46 traction et 46 compression) a permis d'améliorer la prédiction des propriétés mécaniques de l'os cortical à partir de l'imagerie médicale (r = 0,42 à 0,72). Des essais in-vitro macroscopiques sur 40 paires de fémurs ont également été réalisés afin de constituer une base de données solide pour l'évaluation du modèle. Parallèlement, un modèle paramétré a été utilisé dans le cadre d'une étude par plans d'expérience afin d'éclaircir le rôle des paramètres géométriques dans la résistance mécanique de l'extrémité supérieure du fémur. Ces travaux ont souligné le potentiel de la modélisation par éléments finis personnalisée à devenir un outil complémentaire de prédiction du risque, et ont mis en évidence le rôle prépondérant de l'enveloppe corticale et de sa limite d'endommagement.

Avec le vieillissement de la population, l'ostéoporose et notamment les fractures vertébrales sont devenues un problème de santé publique majeur. Souvent silencieuses, les premières fractures sont difficiles à diagnostiquer par radiographie, et les 40 000 à 70 000 fractures annuelles recensées en France ne représenteraient finalement qu'un tiers du nombre réel. La prise en charge thérapeutique et la gestion de la dépendance, représentent un poids économique important qui doit être réduit, sans pour autant proposer un traitement préventif systématique, lui aussi coûteux. La mesure de densité minérale osseuse par DXA fait référence en clinique mais n'explique que partiellement la résistance des vertèbres. Aussi, des approches basées sur des modèles en éléments finis construits à partir d'imagerie scanner ont été proposées. Elles ne sont malheureusement pas transposables en clinique pour le suivi de patients sur l'ensemble de la colonne vertébrale, du fait de la dose d'irradiation trop importante. Cette recherche avait donc pour objectif de mettre en place une approche se basant sur une modalité basse dose. Afin d'établir un modèle en éléments finis personnalisé, il est nécessaire d'avoir une géométrie et des propriétés mécaniques personnalisées. Le système EOS (imagerie par rayon X basse dose) permet de proposer une géométrie personnalisée pour un patient donné. Le défi scientifique de cette thèse portait principalement sur l'évaluation des propriétés mécaniques personnalisées à partir de cette imagerie basse dose. Une première étude expérimentale, menée sur 19 éprouvettes, a permis de prédire les propriétés mécaniques de l'os spongieux vertébral (en compression) à partir de la densité minérale osseuse mesurée par le système basse dose EOS®. Parallèlement, pour palier au manque de données mécaniques sur l'os cortical vertébral, une deuxième étude a été réalisée afin d'évaluer les propriétés mécaniques d'un ensemble cortico-spongieux en compression par simulation numérique et méthode inverse à partir de données d'essais mécaniques. Il s'agit là d'une première pour l'étude des propriétés macroscopiques de l'os cortical vertébral. De plus, des essais mécaniques de compression menés sur 15 vertèbres ont permis de constituer une première base de données pour la validation du modèle. A partir de l'ensemble de ces données, un modèle en éléments finis 3D personnalisé à partir d'imagerie basse dose a été construit. Ce modèle donne une estimation prometteuse de l'effort à la rupture des vertèbres (FMEF = 0,94 Fexp +242,6 ; r² = 0,83, IC95% = ± 674 N) avec un temps de calcul restreint (environ 10 minutes). Ce travail souligne l'intérêt des systèmes d'imagerie basse dose pour la construction d'un modèle en éléments finis personnalisé et ouvre de nombreuses perspectives pour l'utilisation clinique de tels outils, afin de prédire le risque de fracture vertébral.

Le tissu osseux est en perpétuel renouvellement (processus désigné remodelage osseux) qui se caractérise par la dégradation (résorption) du tissu osseux par les ostéoclastes et la formation d'un nouveau tissu osseux par les ostéoblastes. L'équilibre entre ces deux processus permet le maintien et le renouvellement permanent de la matrice osseuse. Dans bien des cas où l'équilibre est perdu, il y a apparition d'ostéoporose (littéralement: la maladie des os poreux) qui est caractérisée par une masse osseuse réduite due à une dégradation osseuse supérieure à la fonnation osseuse, une fragilité osseuse et une susceptibilité accrue aux fractures. L'ostéoporose affecte plus de 1,4 million de Canadiens; ainsi 25% des femmes et 13% des hommes de plus de 50 ans souffrent de cette maladie. La réduction de la qualité de vie (diminution de l'estime de soi, réduction ou perte de mobilité et d'autonomie) pour les personnes atteintes d'ostéoporose est énorme. Les coûts pour traiter l'ostéoporose et les fractures qui en résultent sont supérieurs à 1,9 milliard chaque année au Canada. Ces impacts socioéconomiques militent en faveur d'une meilleure compréhension du remodelage osseux. Parmi les facteurs de risque, une diète déficiente en magnésium (Mg2+) a été identifiée comme une condition prédisposant à une réduction graduelle de la masse osseuse et au développement de l'ostéoporose. Des études indiquent qu'une diète réduite en Mg2+ entraîne une augmentation du nombre d'ostéoclastes, une diminution du nombre d'ostéoblastes et une perte de la masse osseuse. Les mécanismes assurant l'homéostasie du Mg2+ intracellulaire ne sont pas encore parfaitement élucidés. La présente étude vise à détenniner l'importance du Mg2+ et l'implication des canaux «melastatin related transient receptor potentiel 7» (TRPM7) au niveau de la prolifération, de la migration et de la différenciation des ostéoblastes ainsi que leur capacité à synthétiser et minéraliser la matrice osseuse. Nos travaux indiquent pour la première fois que les cellules ostéoblastiques expriment les canaux TRPM7 et qu'une réduction du Mg2+ extracellulaire est associée à une diminution de l'activité des ostéoblastes (prolifération, migration, différenciation, minéralisation). De plus, nos résultats indiquent que le canal TRPM7 assure l'homéostasie du Mg2 + intracellulaire, et que son expression est augmentée dans des conditions de prolifération cellulaire induite par le "platelet-derived growth factor" (PDGF), de différenciation et en présence d'un milieu de culture réduit en Mg2+, suggérant son implication dans les fonctions des ostéoblastes. Par ailleurs, une stratégie d'interférence à l'ARN ciblant le TRPM7 des ostéoblastes diminue la prolifération ainsi que la migration basale et induite par le PDGF, en plus de réduire la capacité des ostéoblastes à se différencier et par la suite à minéraliser la matrice osseuse. En conclusion, nos résultats indiquent que les fonctions des ostéoblastes sont favorisées par la présence de concentrations adéquates de Mg2+ extracellulaire et des canaux TRPM7. Cette étude souligne l'importance du Mg2+ au niveau des fonctions des cellules ostéoblastiques et nos résultats se veulent en accord avec la diminution de la formation osseuse et le développement de l'ostéoporose associés à une diète déficiente en Mg2+. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : TRPM7, ostéoblastes, prolifération, migration, différenciation, PDGF, ostéoporose

L'ostéoporose ménopausique par une accélération du remodelage osseux, conduit à une masse osseuse basse et à des altérations de la microarchitecture, augmentant ainsi le risque de fracture. Les bisphosphonates diminuent l'activité du remodelage osseux en inhibant la résorption osseuse qui conduit à un maintien de la densité minérale osseuse et à une diminution du risque fracturaire. Ce traitement étant la plupart du temps chronique, l'étude de ses effets sur les différents niveaux d'organisation de l'os, du cristal à sa macrostructure, est primordiale. A travers deux études portant sur l'ibandronate et l'alendronate, nous avons montré que leur utilisation préservait la minéralisation osseuse tissulaire. Cependant, une utilisation prolongée (6,4 ans) de l'alendronate, nous a permis de mettre en évidence un mécanisme d'action impliquant des modifications de la structure des cristaux avec un effet sur les propriétés mécaniques locales. Si l'efficacité anti fracturaire de l'alendronate est démontrée après dix ans de traitement, nos résultats suggèrent des altérations de la qualité osseuse à une échelle plus locale

Le remodelage osseux est un processus étroitement régulé. Il implique la résorption de l'os par les ostéoclastes et la formation d'un nouvel os minéralisé par les ostéoblastes. En plus de contribuer à la synthèse de la matrice organique, les ostéoblastes régulent la différenciation des ostéoclastes et le processus de résorption. Ainsi, ces deux processus doivent être en équilibre afin de maintenir la masse osseuse. Un déséquilibre des processus de formation et de résorption osseuse peut mener au développement de l'ostéoporose associée à une réduction de la masse osseuse, une fragilité du tissu osseux, ce qui se traduit par des risques élevés de fractures. Le calcium est un second messager intracellulaire impliqué dans plusieurs réactions métaboliques. Afin de lui permettre d'agir comme second messager, plusieurs types de canaux calciques promouvaient l'entrée du calcium dans les cellules. Entre autres, les canaux « transient receptor potential vanilloid » (TRP) de type 4 (TRPV4) sont de canaux ioniques de la famille des canaux TRP exprimés dans plusieurs types cellulaires différents. Toutefois, leur caractérisation dans les ostéoblastes n'a toujours pas été effectuée. Le but de cette étude était de caractériser le rôle des canaux TRPV4 dans la régulation des fonctions ostéoblastiques en utilisant les lignées cellulaires humaines (MG-63) et murines (MC3T3). L'expression génique des canaux TRPV4 a été confirmée par une transcription inverse suivie d'une amplification par polymérisation en chaîne (RT-PCR). Des mesures de calcium intracellulaire à l'aide de la sonde fluorescente Fluo-3 ont indiqué que le GSK1016790A (GSK, 1 et 10 nM), un activateur des canaux TRPV4, induit un influx de calcium. Cet influx a été bloqué par l'inhibiteurs sélectif des TRPV, le rouge de ruthénium (RRed), et par le RN 1734, un bloqueur sélectif des canaux TRPV4. L'étude des rôles des canaux TRPV4 sur les fonctions ostéoblastiques a révélé que l'activation de ces canaux par le GSK inhibe la migration des cellules MG-63. Cette inhibition de la migration a été renversée par le RRed et le RN 1734. De plus, l'activation des canaux TRPV4 par le GSK stimule la sécrétion d'interleukine 6 (IL-6) de manière dose-dépendante. Toutefois, le traitement avec le GSK n'a pas eu d'effet sur la différenciation des cellules MC3T3 évaluée par une coloration au rouge Alizarine de la minéralisation de la matrice et par un dosage de l'activité de la phosphatase alcaline. Ces résultats permettent de conclure que des canaux TRPV4 fonctionnels sont exprimés dans les lignées ostéoblastiques humaine MG-63 et murine MC3T3-E1. Lorsqu'activés, les canaux TRPV4 stimulent la sécrétion d'IL-6 et inhibent la migration des ostéoblastes. Les études portant sur l'implication des canaux TRPV4 dans la régulation des fonctions ostéoblastiques permettra de mieux cerner le rôle du calcium comme second messager au niveau cellulaire dans les ostéoblastes et fournira une meilleure compréhension des mécanismes de régulation de la formation osseuse et du remodelage. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : formation, os, maturation, ostéoporose, transport, ion

En chirurgie reconstructive osseuse les biomatériaux remplacent le tissu osseux manquant et dans le cas de pathologies ils peuvent également délivrer des molécules actives. L’élément semi-métallique, gallium (Ga), est utilisé dans le traitement de différentes pathologies liées à la résorption accélérée de l’os dû à son effet inhibiteur sur les ostéoclastes (cellules résorbantes de l’os). Le Ga peut être incorporé dans la structure des biomatériaux osseux et nous nous sommes intéressés aux propriétés biologiques de ces derniers. In vitro, en présence de Ga nous avons mis en évidence une diminution de la différentiation des ostéoclastes, ainsi qu’une sur-expression de plusieurs marqueurs des ostéoblastes (cellules formatrices d’os). In vivo, le modèle murin de comblement du défaut osseux a montré une augmentation de la quantité de tissu osseux néoformé avec un biomatériau chargé en Ga vs. contrôle. Ces données démontrent que les biomatériaux chargés en Ga sont compatibles avec la survie et la prolifération des cellules osseuses et que le Ga peut améliorer la reconstruction osseuse. D’autre part, étant donné que des effets anti-tumoraux du Ga sont largement décrits, nous avons étudié ces effets sur une lignée cellulaire cancéreuse, choisie pour son affinité pour le tissu osseux. Nous avons montré que le Ga réduit la prolifération et probablement le potentiel tumoral de cette lignée, mais aussi la différentiation ostéoclastique induite par les cellules cancéreuses. Ces effets inhibiteurs observés dans un contexte tumoral indiquent que le Ga est un candidat intéressant pour le couplage avec des biomatériaux destinés au comblement osseux après une résection tumorale. / In bone reconstructive surgery biomaterials commonly replace the missing tissue and in case of pathologies can also serve as vectors for drug delivery. The semi-metallic element gallium (Ga) is used for the treatment of several disorders associated with accelerated bone resorption, due to its inhibitory action on bone-resorbing cells (osteoclasts). Since Ga can be incorporated into the structure of bone biomaterials, we embarked on characterising the biological properties of novel Ga-loaded materials. In vitro, we observed a decrease in osteoclast differentiation and the upregulated expression of several osteoblastic markers (bone-forming cells) in the presence of Ga-loaded biomaterial. In vivo, using a rat bone defect model, we showed an increase in newly formed bone tissue in implants filled with Ga-loaded biomaterial vs. control. Taken together, our data indicate that Ga-loaded biomaterials provide biocompatible substrates allowing bone cells survival and improved bone reconstruction in vivo. Taking into account antitumoral effects of Ga, largely described in literature, we also investigated its impact on a bone metastatic model. Using an aggressive human cancer cell line selected for its ability to invade bone tissue, we showed that Ga could reduce cancer cell proliferation and viability and reverse excessive osteoclastogenesis in bone metastatic environment. Moreover, we demonstrated that Ga modulated the expression of several marker genes hindering the tumour-propagating potential of cancer cells. Thus, due to its inhibitory action on cancer cells, Ga could represent an attractive additive to biomaterials used for tissue reconstruction after tumour resection.

Le ranélate de strontium, prescrit dans le traitement de l'ostéoporose ménopausique, possède 2 atomes de strontium stable pouvant se fixer au minéral osseux. Le strontium a un effet dissociant sur le remodelage osseux, diminuant la résorption tout en augmentant la formation. Cependant, ses effets osseux ne sont pas complètement élucidés, en particulier ses interactions avec le minéral. Chez le singe, le strontium maintient à un niveau physiologique les propriétés intrinsèques majeures du tissu osseux, que ce soit aux niveaux tissulaire global ou des unités de remodelage. Chez la femme ostéoporotique ménopausée traitée par le ranélate de strontium, les caractéristiques du cristal d'apatite sont maintenues à un niveau physiologique. Par ailleurs, quelle que soit la durée du traitement (2 à 96 mois), le strontium est toujours distribué de façon hétérogène, présent principalement dans l'os récent formé pendant le traitement, les aires osseuses contenant du strontium augmentent progressivement mais de moins en moins avec la durée du traitement. Le contenu osseux focal en strontium est stable de 2 à 60 mois puis augmente de 60 à 96 mois, et la minéralisation secondaire est maintenue à un niveau physiologique. Enfin, après 6 et 12 mois de traitement, le ranélate de strontium maintient normaux les principaux paramètres reflétant la minéralisation secondaire, et ses effets sont similaires à ceux de l’alendronate. En conclusion, le ranélate de strontium maintient une qualité normale de la minéralisation secondaire, que ce soit à court ou à long terme, et quel que soit le modèle étudié. Le ranélate de strontium maintient également la microdureté osseuse, les caractéristiques minérales et organique tissulaires, ainsi que la structure du cristal d'apatite / Strontium ranelate, a treatment of postmenopausal osteoporosis, contains 2 atoms of stable strontium which interact with bone mineral. Strontium have a dissociating effect on bone remodeling, decreasing resorption while increasing formation. However, its bone effects are not fully clarified, in particular its interactions with mineral. In monkeys, strontium maintains the major intrinsic properties of bone at a physiological level, either at the global tissue or the bone structural units levels. In postmenopausal women treated with strontium ranelate, the characteristics of apatite crystals are maintained at a physiological level. Moreover, whatever the duration of treatment (2 to 96 months), strontium is always heterogeneously distributed, mainly present in recent bone formed during treatment, bone areas containing strontium progressively increase but less and less with the duration of the treatment. Focal bone strontium content remains stable from 2 to 60 months and then increase from 60 to 96 months, and secondary mineralization is maintained at a physiological level. Finally, after 6 and 12 months of treatment, strontium ranelate maintains normal the main parameters reflecting secondary mineralization, and its effects are similar to those of alendronate. To conclude, strontium ranelate maintains a normal quality of secondary mineralization, either after a shortterm or a long-term treatment, and whatever the model studied. Strontium ranelate also maintains bone microhardness, tissular mineral and organic characteristics, as well as the structure of apatite crystals

Les surcharges en fer, qu’elles soient d’origine génétique ou secondaire, favorisent la baisse de densité minérale osseuse et par conséquent l’apparition d’une ostéoporose. Des liens entre surcharge en fer et perte osseuse ont pu être établis in vivo et in vitro, néanmoins les mécanismes mis en jeu, notamment sur la cellule ostéoblastique, restent incomplètement caractérisés. Notre objectif a donc été de préciser les mécanismes cellulaires conduisant à l’altération du phénotype et de l’activité ostéoblastique observée en présence d’un excès de fer. La réalisation préalable d’une étude transcriptomique sur la lignée ostéoblastique humaine MG-63 nous a permis d’identifier plusieurs gènes susceptibles de voir leur niveau d’ARNm régulé par le fer. Il a été fait l’hypothèse que ces différents gènes pouvaient être impliqués dans la survenue des pertes osseuses observées au cours des surcharges en fer. Ainsi l’expression du gène SPNS2, dont la protéine permet l’export de la Sphingosine-1-Phosphate (S1P), a été identifiée comme potentiellement induite par un excès de fer. Les relations entre l’expression du gène SPNS2 et un excès de fer ont ainsi été investiguées et les résultats obtenus ont mis en évidence une augmentation fer-dépendante de l’ARNm du gène SPNS2 dans la lignée MG-63, non retrouvée dans d’autres types cellulaires. Cette caractérisation nous a ainsi conduits à déterminer, dans la lignée MG-63, l’impact fonctionnel d’une exposition au fer sur l’export cellulaire de la S1P. Nous avons donc pour cela mis au point une méthode d’étude basée sur une stratégie « fluxomique » nous permettant d’évaluer l’efflux de la S1P au moyen d’un outil de spectrométrie de masse. Nos résultats objectivent une diminution des capacités de synthèse et d’export de la S1P en présence de fer et ceci malgré la surexpression du gène SPNS2. La diminution concomitante de l’expression du récepteur S1PR1 et du gène COL1A1 codant pour la chaîne α du collagène de type I suggère un impact fonctionnel de la baisse de concentration en S1P extracellulaire sur la cellule MG-63. La mise en évidence, dans un modèle ostéoblastique, d’une altération fer-dépendante de l’axe de signalisation S1P/S1PR ouvre de nouvelles perspectives quant à la compréhension des mécanismes mis en jeu lors des pertes osseuses associées aux surcharges en fer. / Osteoporosis may complicate genetic or secondary iron overload as reported in clinical and animal studies. However, the mechanisms leading to disrupted bone homeostasis are still to be fully elucidated. In vitro, iron exposure of both osteoblast and osteoclast cell models induces phenotypic and functional impairment, but the molecular mechanisms of iron excess on bone cell physiology are not well characterized, particularly in osteoblast. Our objective was to study the impact of iron overload on osteoblast biology and characterize the molecular mechanisms involved. Transcriptomic analysis previously performed by our group on MG-63 osteoblast-like cell-line to identify iron-modulated genes revealed that expression of SPNS2 gene, which encodes a transporter for the signaling lipid sphingosine 1-phosphate (S1P), is potentially induced by iron. The purpose of this work was to characterize the SPNS2 iron-related regulation and analyze its potential impact on S1P efflux and the S1P/S1PR signaling pathway in MG-63 cells. Our findings showed that iron exposure induces a dose-dependent increase of SPNS2 mRNA levels in MG-63 osteoblast-like cells that was not observed in hepatocyte and enterocyte cell models. We then performed a fluxomic assay on MG-63 cells to investigate iron potential impact on S1P efflux. Unexpectedly, our data showed that extracellular S1P levels were decreased in presence of iron excess and its associated SPNS2 upregulation. Furthermore, based on the observed iron associated S1PR1 and COL1A1 decrease, the defect in S1P export system seems to have functional consequence on MG-63 cells. These results suggest that iron may affect osteoblast S1P/SPR signaling and potentially alter a wide range of bone processes, thus participating in bone impairment in situations of chronic iron overload. These data open a new door for the understanding of mechanisms involved in iron-induced osteoporosis.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2007-2008. / L'ostéoporose est une maladie générale du squelette caractérisée par une faible densité osseuse, elle-même influencée par une forte composante génétique. Des études de liaison et de génomique fonctionnelle ont révélé que Aloxl5 influençait négativement la densité osseuse chez des modèles murins. La présente étude visait donc à étudier l'association entre l'homologue humain de Aloxl5 et la densité osseuse chez des femmes canadiennes-françaises. Pour ce faire, des SNPs localisés dans le promoteur du gène susceptibles d'être fonctionnels et des tagSNPs ont été génotypes par PCR-ASO et testés pour leur association avec quatre mesures osseuses chez des femmes préménopausées. Des analyses de marqueurs individuels et en haplotypes ont été réalisées par analyse de covariance en contrôlant pour plusieurs variables non-génétiques. Dans les deux cas, des marqueurs individuels ou des combinaisons multi-marqueurs ont montré des associations significatives ce qui laisse suggérer que ALOX15 puisse influencer la densité osseuse chez les femmes préménopausées.