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Correlação entre o câncer bucal e de laringe e a presença do Papilomavírus Humano (HPV) e do vírus Epstein-Barr (EBV) no estado do Pará

ARAÚJO, Marizeli Viana de Aragão January 2013 (has links)
Submitted by Edisangela Bastos (edisangela@ufpa.br) on 2015-06-25T18:44:56Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Tese_CorrelacaoCancerBucal.pdf: 1630202 bytes, checksum: b0025328ca63ddb9327a90244ebb70ea (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Rosa Silva (arosa@ufpa.br) on 2015-07-20T14:43:53Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Tese_CorrelacaoCancerBucal.pdf: 1630202 bytes, checksum: b0025328ca63ddb9327a90244ebb70ea (MD5) / Made available in DSpace on 2015-07-20T14:43:53Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Tese_CorrelacaoCancerBucal.pdf: 1630202 bytes, checksum: b0025328ca63ddb9327a90244ebb70ea (MD5) Previous issue date: 2013 / CNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / FAPESPA - Fundação Amazônia de Amparo a Estudos e Pesquisas / Eletronorte - Centrais Elétricas do Norte do Brasil S/A / O câncer bucal e de laringe representam um problema crescente de saúde pública no Brasil. O tabagismo e o álcool são considerados os principais causadores do câncer bucal e de laringe, porém uma parte da população desenvolve a doença sem estar exposta a estes fatores de risco, sugerindo a existência de outras causas como: predisposição genética, alteração de genes supressores tumorais, dieta e agentes virais, em particular o Papilomavírus humano (HPV) e o vírus Epstein-Barr (EBV). Este estudo teve como proposição verificar a prevalência do HPV e do EBV na mucosa oral normal e no câncer bucal e de laringe, e quais os tipos mais prevalentes nestas duas situações. Para este estudo foram estabelecidos dois grupos: um composto por 70 espécimes emblocados em parafina, com diagnóstico confirmado de câncer bucal e laringe e outro com 166 indivíduos sem presença de lesões na cavidade bucal. A análise laboratorial para detecção viral do HPV e a detecção e tipagem do EBV (EBV 1 ou tipo 2) foram realizadas através da técnica de PCR (Reação em Cadeia de Polimerase) convencional. Já as tipagens das amostras positivas para o HPV (tipos 6, 11, 16, 18, 33, 35, 38, 52 e 58) foram realizadas por PCR em tempo real, utilizando sondas específicas para cada tipo. A prevalência do HPV e EBV encontrada nas neoplasias orais e de laringe foi de 78,6% para HPV e de 84,3% para EBV e de 24,1% e 45,8% para HPV e EBV, respectivamente, em indivíduos sem lesões orais. Os tipos mais prevalentes de HPV foram HPV 58 (50,9%), HPV 6 (9,1%) e HPV 16 (9,1%) nas neoplasias e HPV 18 (12,5%), HPV 6 (7,5%) e HPV 58 (2,5%) no grupo com ausência de lesões. O EBV 2 foi mais prevalente tanto nas lesões neoplásicas quanto nos indivíduos sem lesões, com frequência de 94,9% e 82,9%, respectivamente. Não houve associação da infecção por HPV e EBV com o sexo, sendo a prevalência semelhante para homens e mulheres. Foi observada associação entre as prevalências de HPV e EBV e suas co-infecções com o grupo que desenvolveu câncer. A prevalência de infecção por HPV e EBV e a razão de chances na ocorrência do câncer foi de 8,86 (p<0,0001) nos indivíduos infectados pelo HPV e de 4,08 (p=0,0004) nos infectados pelo EBV. O valor probabilístico estimado para prevalência de HPV e EBV e co-infecção e a ocorrência de câncer, demonstrou que o indivíduo infectado pelos dois vírus tem 65,72% de probabilidade de desenvolver câncer, enquanto o infectado pelo HPV tem 31,94% e o infectado pelo EBV 17,79%. Os resultados encontrados neste estudo permitem sugerir que os agentes virais (HPV e EBV) são fatores de risco importantes para o desenvolvimento da carcinogênese, sendo o HPV mais efetivo que o EBV no desencadeamento da doença. / The oral and laryngeal cancer represents a growing public health problem in Brazil. Smoking and alcohol are the main causes of oral cancer and larynx, but a part of the population develops the disease without being exposed to these risk factors, suggesting the existence of other causes such as genetic predisposition, alteration of tumor suppressor genes, diet and viral agents, particularly human papillomavirus (HPV) and Epstein-Barr virus (EBV). The proposition of this study was to verify prevalence of HPV and EBV in normal oral mucosa, cancer of oral cavity and larynx, and what types are most prevalent in these two situations. For this study we established two groups: one consisting of 70 specimens embedded in paraffin, with a confirmed diagnosis of oral and larynx cancer and other with 166 individuals without lesions in the oral cavity. Laboratory analysis for the viral detection and typing HPV and EBV (EBV type 1 or 2) were performed by conventional PCR (Polymerase Chain Reaction). The typing of samples positive for HPV types (6, 11, 16, 18, 33, 35, 38, 52 and 58) was performed by real time PCR using probes specific for each type. The EBV and HPV prevalence found in the oral and laryngeal cancers was 78.6% for HPV and 84.3% for EBV and 24.1% and 45.8% for EBV and HPV, respectively, in individuals without oral lesions. The most prevalent HPV types were HPV 58 (50.9%), HPV 6 (9.1%) and HPV 16 (9.1%) in cancer group and HPV 18 (12.5%), HPV 6 (7.5 %) and HPV 58 (2.5%) in the group with no lesions. The EBV 2 was more prevalent in both the cancer lesions than subjects without lesions, with a frequency of 94.9% and 82.9%, respectively. There was no association of HPV infection with EBV and sex, the prevalence being similar for men and women. Association was observed between the prevalence of HPV and EBV and its co-infections with the group that developed cancer. The prevalence of HPV and EBV and the odds ratio in the occurrence of cancer was 8.86 (p <0.0001) in individuals infected with HPV and 4.08 (p = 0.0004) in patients infected by EBV. The probability value estimated for prevalence of HPV and EBV co-infection and the occurrence of cancer has shown that individuals infected by both viruses have 65.72% likelihood of developing cancer, while infected with HPV has 31.94% and infected with EBV 17.79%. The results of this study may suggest that viral agents (HPV and EBV) are important risk factors for the development of carcinogenesis, and HPV is more effective than EBV in triggering the disease.
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Aspectos clínicos, epidemiológicos e moleculares do papilomavírus genital em adolescentes gestantes

CAVALCANTE, José Carlos Wilkens 14 August 2013 (has links)
Submitted by Edisangela Bastos (edisangela@ufpa.br) on 2015-07-02T18:25:48Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 22974 bytes, checksum: 99c771d9f0b9c46790009b9874d49253 (MD5) Dissertacao_AspectosClinicosEpidemiologicos.pdf: 1803003 bytes, checksum: dfab0c1bdb7a071f302eb93b3253ee4a (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Rosa Silva (arosa@ufpa.br) on 2015-07-20T15:48:24Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 22974 bytes, checksum: 99c771d9f0b9c46790009b9874d49253 (MD5) Dissertacao_AspectosClinicosEpidemiologicos.pdf: 1803003 bytes, checksum: dfab0c1bdb7a071f302eb93b3253ee4a (MD5) / Made available in DSpace on 2015-07-20T15:48:24Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 22974 bytes, checksum: 99c771d9f0b9c46790009b9874d49253 (MD5) Dissertacao_AspectosClinicosEpidemiologicos.pdf: 1803003 bytes, checksum: dfab0c1bdb7a071f302eb93b3253ee4a (MD5) Previous issue date: 2013 / O câncer cervical representa o terceiro câncer mais comum no mundo. Tem como agente etiológico o HPV. O HPV é a doença sexualmente transmissível mais prevalente no mundo, sendo que a faixa etária mais acometida é de mulheres jovens. A adolescência é uma época de transformações corporais, sociais e comportamentais, que se reflete no despertar consciente da adolescente pelo sexo, o que pode levar ao contato com as doenças sexualmente transmissíveis e à gravidez prematura. Sendo assim, é uma época na qual a mulher está mais susceptível a infecção, como a do HPV. Dedicou-se a estimar a prevalência de HPV e avaliar os fatores associados a essa infecção em gestantes adolescentes no Sistema Único de Saúde de Belém, Estado do Pará. Foi um estudo transversal prospectivo incluindo 257 grávidas de 12 a 19 anos assistidas nas unidades de saúde municipal (Curió e Tapanã) e estadual (Unidade de Referência Materno-infantil e ambulatório da Mulher do Hospital Fundação Santa Casa de Misericórdia do Pará). As pacientes selecionadas foram submetidas a um questionário clínico epidemiológico e a colheita de material cervico-vaginal para detecção de DNA-HPV por técnica da reação em cadeia de polimerase (PCR). A associação da infecção por HPV e fatores de risco selecionados foram avaliadas por meio do teste do Qui-quadrado (χ2) e/ou exato de Fisher, todos com um nível alfa de significância de 0,05. A prevalência do HPV foi de 38,1% (98/257) acometendo preferencialmente adolescentes no terceiro trimestre gestacional (44,4%, p=0,0312), entre 11 e 14 anos, com menos de 6 anos de estudo e as que não possuíam companheiro. Os fatores de risco associados com a infecção pelo HPV na população, podendo variar também de acordo com o trimestre, foram “2 ou mais parceiros na vida”, “primeira gestação” e “problemas genitais”. Estes achados mostram a susceptibilidade das adolescentes à infecção pelo HPV e, consequentemente, ao desenvolvimento de lesões pré-neoplásicas e malignas. Com isso, há necessidade de políticas públicas educativas na promoção da saúde. / Cervical cancer represents the third most common cancer in the world. Its etiologic agent is HPV. HPV is the most prevalent sexual transmissible disease in the world, affecting mostly young women. Adolescence is a time of behavioral, social and body changes, which reflects on the adolescent’s conscious awakening for sex, that can lead to contact with sexual transmissible diseases and early pregnancy. Being so, it is a time when the woman is more susceptible to infection, such as HPV. This project was dedicated to estimate the prevalence of HPV and to evaluate factors associated to this infection in pregnant adolescents in the Health Unique System, Pará State. It was a prospective transversal study including 257 pregnant women aging 12 to 19 attended at municipal (Curió and Tapanã) and state (Mother-child Reference Unit and Woman’s ambulatory of Holy House of Mercy of Pará Foundation Hospital) health units. The selected patients were submitted to a clinical-epidemiological questionnaire and to harvest of cervical-vaginal material for detection of DNA-HPV through polymerase chain reaction (PCR). The association of HPV infection and risk factors was evaluated through chi-square test (χ2) and/or Fisher’s exact test, with an alpha significance level of 0,05. HPV prevalence was 38.1% (98/257), affecting preferentially pregnant adolescents on the third gestational trimester (44.4%; p = 0.0312), between 11 and 14 years-old, with less than 6 years of schooling and those who did not have a mate. The risk factors associated to HPV infection in the population, also varied according to the gestational trimester, were “two or more sexual partners in life”, “first pregnancy” and “genital problems”. These findings show the adolescents susceptibility to HPV infection and, consequently, to the development of pre-neoplastic and malignant lesions. Therefore, there is the need of educational public measures in health promotion.
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Estudo da prevalência da infecção pelo Papiloma Vírus Humano (HPV) em mulheres no climatério em um hospital de referência de Belém

BALBI, Florentina do Socorro Martins 10 April 2015 (has links)
Submitted by Irvana Coutinho (irvana@ufpa.br) on 2015-11-25T15:10:05Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 22974 bytes, checksum: 99c771d9f0b9c46790009b9874d49253 (MD5) Dissertacao_EstudoPrevalenciaInfeccao.pdf: 1034341 bytes, checksum: d5f44eda5dbc999dfb2829548d9da662 (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Rosa Silva (arosa@ufpa.br) on 2015-11-25T16:27:53Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 22974 bytes, checksum: 99c771d9f0b9c46790009b9874d49253 (MD5) Dissertacao_EstudoPrevalenciaInfeccao.pdf: 1034341 bytes, checksum: d5f44eda5dbc999dfb2829548d9da662 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-11-25T16:27:53Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 22974 bytes, checksum: 99c771d9f0b9c46790009b9874d49253 (MD5) Dissertacao_EstudoPrevalenciaInfeccao.pdf: 1034341 bytes, checksum: d5f44eda5dbc999dfb2829548d9da662 (MD5) Previous issue date: 2015 / O Papiloma vírus humano (HPV) infecta uma grande parcela da população feminina mundial, aproximadamente, 291 milhões de mulheres sendo a principal causa do câncer de colo uterino. O câncer de colo uterino tem sua maior incidência após 40 anos de idade, o que coincide com a idade do climatério. Sendo assim, investigar a presença da infecção genital pelo HPV e seus fatores de risco em mulheres no climatério é de grande importância para avaliar a susceptibilidade desta população para o desenvolvimento de câncer. Com isso, este estudo teve como objetivo investigar os aspectos epidemiológicos da infecção genital pelo HPV em mulheres da região metropolitana de Belém, no período do climatério Foram avaliadas 213 mulheres entre 35 a 60 anos, atendidas no Ambulatório da Mulher da Fundação Santa Casa do Pará, no período de janeiro de 2009 a dezembro de 2011. Foram coletados dados clínicos e epidemiológicos das pacientes através de um formulário. As amostras para detecção do DNA do HPV também foram colhidas utilizando escova citológica. Para a detecção do HPV foi utilizada Reação em cadeia de polymerase (PCR) com oligonucleotídeos iniciadores MY9/MY11. E para tipagem dos subtipos HPV6, 11, 16, 18, 31, 33, 35, 52 e 58 foi realizada PCR em tempo real com sondas específicas. Entre as 213 mulheres estudadas, a prevalência geral de infecção genital pelo HPV foi de 11,7%. Os fatores de risco que foram associados à infecção por HPV foram o uso irregular do preservativo ( OR 1.11), e a coitarca com idade igual ou inferior a 14 anos ( OR 1). As frequências dos subtipos testados entre as amostras positivas para HPV foram de 4% para HPV 11, 16, 31, 33 e de 8% para HPV 6 e 35. / HPV infects a large proportion of women worldwide. Approximately 291 million women worldwide are carriers of this virus. HPV is the cause of cervical cancer, that the incidence is higher in women after 40 years old, the same age of climacteric. Therefore, it is important to investigate the presence of HPV genital infection and risk factors in climacteric women to evaluate cervical cancer susceptibility. This study is to investigate HPV genital infection in climacteric women in Belém city. We evaluated 213 women between 35 and 60 years old, whose are assistance at Ambulatório da Mulher da Fundação Santa Casa do Pará. Clincal and epidemiologic data were collected using a questionnaire. Cervical cells were collected using cytological brush to detect HPV DNA. HPV DNA was detected using PCR with MY9/MY11 primers. To type HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 35, 52 e 58, it was performed using real time PCR with specific probes. Among 213 women, HPV genital infection was 11,7%. Associated risk factors were irregular use of condom and sexual initiation before 14 years old. Subtypes HPV frequency were 4% to HPV 11, 16, 31, 33 and 8% to HPV 6 e 35.
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"Prevalência da infecção pelo Papilomavírus Humano (HPV) em homens soropositivos para HIV e homens parceiros de mulheres com infecção pelo HPV" / Human papillomavirus (HPV) prevalence in seropositive men for HIV and men partners of women infected by HPV

Silva, Roberto José Carvalho da 07 March 2006 (has links)
O Papilomavírus humano (HPV) é provavelmente o agente mais prevalente das doenças sexualmente transmissíveis do trato genital.Este estudo foi realizado para comparar as prevalências de HPV nos 144 raspados penianos de homens HIV positivos e negativos.Utilizou PCR PGMY09/11 e hidridização em pontos. A prevalência de HPV nos indivíduos HIV positivo foi de 59% e no HIV negativo de 67%.A lesão aceto-branca pela peniscopia não demonstrou significativa positividade para HPV.Pacientes HIV positivo mostraram múltiplos tipos de HPV e os tipos oncogênicos (16/18) foram os de maior freqüência. Os HPV tipo 6/11 foram os mais freqüentes nos dois grupos. Observou-se maior prevalência de HPV nos HIV positivos com linfócitos T CD4 menor que 200 células/mm3. A carga viral plasmática do HIV não foi um fator de positividade para HPV / Genital tract human papillomaviruses (HPV) are probably the most prevalent sexually transmitted pathogens. This study is to compare HPV DNA prevalence in 144 penile smears, obtained from HIV positive and negative men. It was used PCR employing the PGMY09/11 generic HPV primers and dot blot hybridization. HPV prevalence was 59% in HIV positive men and 67% in HIV negative. Acetic white lesions by peniscopy did not show significant positive of HPV in neither HIV positive and negative groups. HIV positive men had more often multiple and oncogenic HPV types (16/18). HPV types 6/11 were more frequent in both groups. The HIV positive group with lower 200 T CD4 cell counts load reported more HPV prevalence. HIV load was not a positive factor for HPV
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"Prevalência da infecção pelo Papilomavírus Humano (HPV) em homens soropositivos para HIV e homens parceiros de mulheres com infecção pelo HPV" / Human papillomavirus (HPV) prevalence in seropositive men for HIV and men partners of women infected by HPV

Roberto José Carvalho da Silva 07 March 2006 (has links)
O Papilomavírus humano (HPV) é provavelmente o agente mais prevalente das doenças sexualmente transmissíveis do trato genital.Este estudo foi realizado para comparar as prevalências de HPV nos 144 raspados penianos de homens HIV positivos e negativos.Utilizou PCR PGMY09/11 e hidridização em pontos. A prevalência de HPV nos indivíduos HIV positivo foi de 59% e no HIV negativo de 67%.A lesão aceto-branca pela peniscopia não demonstrou significativa positividade para HPV.Pacientes HIV positivo mostraram múltiplos tipos de HPV e os tipos oncogênicos (16/18) foram os de maior freqüência. Os HPV tipo 6/11 foram os mais freqüentes nos dois grupos. Observou-se maior prevalência de HPV nos HIV positivos com linfócitos T CD4 menor que 200 células/mm3. A carga viral plasmática do HIV não foi um fator de positividade para HPV / Genital tract human papillomaviruses (HPV) are probably the most prevalent sexually transmitted pathogens. This study is to compare HPV DNA prevalence in 144 penile smears, obtained from HIV positive and negative men. It was used PCR employing the PGMY09/11 generic HPV primers and dot blot hybridization. HPV prevalence was 59% in HIV positive men and 67% in HIV negative. Acetic white lesions by peniscopy did not show significant positive of HPV in neither HIV positive and negative groups. HIV positive men had more often multiple and oncogenic HPV types (16/18). HPV types 6/11 were more frequent in both groups. The HIV positive group with lower 200 T CD4 cell counts load reported more HPV prevalence. HIV load was not a positive factor for HPV
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Estudo da prevalência da infecção pelo Papiloma Vírus Humano (HPV) em mulheres portadoras de Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) em um hospital de referência de Belém

AMARAL, Juliana Lasmar Ayres do January 2012 (has links)
Submitted by Edisangela Bastos (edisangela@ufpa.br) on 2013-05-27T22:32:29Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_EstudoPrevalenciaInfeccao.pdf: 1035046 bytes, checksum: 565117122e0e731447e41bb8f6da4b2f (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Rosa Silva(arosa@ufpa.br) on 2013-06-03T12:53:17Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_EstudoPrevalenciaInfeccao.pdf: 1035046 bytes, checksum: 565117122e0e731447e41bb8f6da4b2f (MD5) / Made available in DSpace on 2013-06-03T12:53:17Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_EstudoPrevalenciaInfeccao.pdf: 1035046 bytes, checksum: 565117122e0e731447e41bb8f6da4b2f (MD5) Previous issue date: 2012 / CNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / Introdução: O câncer de colo uterino representa o terceiro câncer mais comum no mundo e o Papiloma Vírus Humano (HPV) está diretamente implicado, porém doenças auto-imunes, como o Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES), podem comportar-se como fator facilitador para esta infecção e o desenvolvimento do câncer. Objetivo: Analisar a prevalência da infecção pelo HPV e fatores de risco associados em pacientes lúpicas atendidas em um centro de referência em Belém-Pará. Método: Estudadas 70 mulheres lúpicas que realizaram exame Preventivo do Câncer de Colo Uterino (PCCU) e foram divididas em dois grupos, mulheres infectadas pelo HPV (n= 16) e não infectadas pelo vírus (n= 54). A detecção e subtipagem viral foram realizadas por Reação em Cadeia de Polimerase (PCR). Aplicados os testes do Qui-quadrado, binominal, Fisher e t de Studentcomnível alfa = 0,05 para rejeição da hipótese nula. Resultados: A prevalência encontrada do HPV nessas pacientes foi de 22,8% e a faixa etária entre 18 a 25 anos foi relacionada com o aumento do risco para infecção pelo HPV (p < 0,001*). Alterações no PCCU e sintomas músculo-esqueléticos obtiveram, também, significância estatística para o aumento desse risco (p = 0,0360*, p = 0,0463* respectivamente). O uso de imunossupressores, não teve associação com a infecção pelo vírus. Os subtipos mais prevalentes nessa população foram o HPV tipo 58 (37,5%) e o 31 (31,3%). Duas pacientes apresentaram infecção múltipla. Conclusão: Nas pacientes lúpicas estudadas o fator idade foi implicado em um maior risco de infecção, a maioria dessas pacientes apresentava de 1 a 5 anos de diagnóstico e todas as pacientes com HPV positivo apresentavam alterações no exame do PCCU. / Introduction: Worldwide, cervical cancer is the third most common type of cancer. Almost all cervical cancers are caused by HPV (human papilloma virus), however, autoimmunediseases, such as Systemic Lupus Erythematosus (SLE) are also linked toan increased risk of cervical cancer. Objective: To analyzethe prevalence of HPV infection and associated risk factors in SLE patients,who are treated at referred care center in Belém-Pará. Methods: In this study, was investigated 70 women who has lupus and underwent cervical cancer screeningusing the Pap smear. The patients were divided into two groups of patients: women infected with HPV (n = 16) and not infected (n = 54). The detection and subtyping was performedby polymerase chain reaction (PCR). It was applied the Chi-square, binomial test, Fisher test and tstudent test with level alpha = 0.05 for rejecting the null hypothesis. This procedure was performed by using BioEstat software version 5.3. Results: The prevalenceof HPV in these patients was 22.8% with significant statistical results noted in women at the ages between 18-25 (p-value <0.001). Changes in the Pap smear and musculoskeletal symptoms at the time of collection, had also significant statistical results (p-value = 0.0360*, p-value = 0.0463 * respectively).Regarding the use of immunosuppressive drugs, the results were not associated with the virus infection. The most prevalent subtypes were HPV type 58 (37.5%) and HPV type 31(31.3%), and two patients manifested an infection of more than one genotype. Conclusion: InSLE patients studied the age factor has been implicated in an increased risk of infection, most of these patients had1-5years ofdiagnosis andallpatients with HPVpositive had abnormalities on examination of the PCCU.
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Epidemiologia da infecção genital pelo Papilomavírus humano (HPV) em população feminina geral e população carcerária

PLÁCIDO, Waléria da Silva January 2012 (has links)
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