INTRODUÇÃO: Os enxertos vasculares sintéticos disponíveis atualmente apresentam baixos índices de patência, quando utilizados na revascularização de vasos de pequeno calibre, e possuem resultados inferiores quando comparados ao uso de veias autólogas em derivações infrageniculares. Nova prótese de pequeno calibre confeccionada em silicone (polidimetilsiloxano, PDMS) com reforço de tecido de poliéster foi desenvolvida e comparada à prótese de PTFE. OBJETIVOS: Analisar, em modelo experimental em coelhos, o tubo de PDMS como material para prótese vascular e compará-lo a prótese de PTFE. MÉTODOS: Quarenta coelhos foram submetidos a interposição na aorta infrarrenal de próteses de 4mm de diâmetro, sendo 20 animais com PDMS e 20 com PTFE (grupo controle). Foi medido o tempo de clampeamento e realizada arteriografia retrógrada da aorta para avaliar a patência das próteses. Para avaliar a endotelização das próteses foi realizada microscopia eletrônica de maneira amostral pareada. RESULTADOS: Vinte e cinco animais (62,5%) não apresentaram intercorrências pós-operatórias; oito (20%) morreram precocemente e sete (17,5%) ficaram paraplégicos no pós-operatório imediato (e foram sacrificados), sendo que esses animais não foram incluídos nas análises de patência. Não foi observada diferença entre os grupos quanto à evolução com complicações pós-operatórias (p=0,526) e quanto ao tempo de clampeamento da aorta (p=0,299). A patência em 30 dias foi de 100% para as duas próteses. Aos 60 dias, a taxa de patência do PDMS foi de 92,3% (± 7,4), e de 73,8% (±13,1) em 90 dias; as próteses de PTFE tiveram taxas de patência de 87,5% (± 11,7) aos 60 e 90 dias. Não foi observada diferença significativa entre as taxas de patência dos grupos (p=0,62). Não houve diferença siginificativa entre os grupos quanto ao grau de estenose das próteses patentes (p=0,650) à avaliação angiográfica. A microscopia eletrônica mostrou crescimento endotelial limitado às regiões próximas às anastomoses nos dois tipos de próteses. CONCLUSÃO: O PDMS mostrou-se passível de utilização como prótese vascular, com resultados comparáveis aos do PTFE no modelo utilizado / INTRODUCTION: Synthetic vascular grafts currently available have suboptimal patency rates in small-diameter vessels and inferior outcomes in below-the-knee arterial bypass procedures when compared to the use of autologous vein. A new small vessel prosthesis made of silicone (polydimethylsiloxane, PDMS) and reinforced with polyester fabric was developed and compared to the standard PTFE prosthesis. OBJECTIVES: On a rabbit experimental model, we compared the outcomes of new PDMS vascular prostheses with PTFE vascular prostheses. METHODS: Forty rabbits underwent infra-renal aorta replacement with 4 mm diameter prostheses, twenty animals with PDMS and twenty animals with PTFE (control group). Aortic clamping time was measured and retrograde aortic angiography was performed to assess patency. Histological graft samples were examined by electron microscopy to evaluate prostheses endothelialization. RESULTS: Twenty-five (62,5%) animals had good surgical outcome; eight animals (20%) expired and seven animals (17.5%) became paraplegic (and subsequently sacrificed) during early follow up and were not included in anastomosis patency analysis. Postoperative complications (death, paraplegia) rates (p=0,526) and aortic clamping times (p=0,299) were comparable in both groups. Patency rates in 30 days were 100% for both grafts. At 60 days, patency rate for PDMS was 92,3% (±7,4), and 73,8% (±13,1) at 90 days. PTFE grafts had patency rates of 87,5% (±11,7) at 60 and 90 days. No statistically significant difference was found in between groups for patency rates (p=0,62). No statistically significant difference for stenosis was found on angiographical analysis in between groups (p=0,650). Electron microscopy revealed limited anastomotic endothelial ingrowth in both prostheses used. CONCLUSION: In this experimental model, PDMS and PTFE vascular prostheses had comparable outcomes and PDMS prosthesis could be used as a vacular graft

The thesis focuses on elastic polymer material that is biodegradable and compatible with human cells and tissues. The presented research describes polymer synthesis, material processing, physico-chemical investigation and biological tests performed on this novel biomaterial.

INTRODUÇÃO: Os enxertos vasculares sintéticos disponíveis atualmente apresentam baixos índices de patência, quando utilizados na revascularização de vasos de pequeno calibre, e possuem resultados inferiores quando comparados ao uso de veias autólogas em derivações infrageniculares. Nova prótese de pequeno calibre confeccionada em silicone (polidimetilsiloxano, PDMS) com reforço de tecido de poliéster foi desenvolvida e comparada à prótese de PTFE. OBJETIVOS: Analisar, em modelo experimental em coelhos, o tubo de PDMS como material para prótese vascular e compará-lo a prótese de PTFE. MÉTODOS: Quarenta coelhos foram submetidos a interposição na aorta infrarrenal de próteses de 4mm de diâmetro, sendo 20 animais com PDMS e 20 com PTFE (grupo controle). Foi medido o tempo de clampeamento e realizada arteriografia retrógrada da aorta para avaliar a patência das próteses. Para avaliar a endotelização das próteses foi realizada microscopia eletrônica de maneira amostral pareada. RESULTADOS: Vinte e cinco animais (62,5%) não apresentaram intercorrências pós-operatórias; oito (20%) morreram precocemente e sete (17,5%) ficaram paraplégicos no pós-operatório imediato (e foram sacrificados), sendo que esses animais não foram incluídos nas análises de patência. Não foi observada diferença entre os grupos quanto à evolução com complicações pós-operatórias (p=0,526) e quanto ao tempo de clampeamento da aorta (p=0,299). A patência em 30 dias foi de 100% para as duas próteses. Aos 60 dias, a taxa de patência do PDMS foi de 92,3% (± 7,4), e de 73,8% (±13,1) em 90 dias; as próteses de PTFE tiveram taxas de patência de 87,5% (± 11,7) aos 60 e 90 dias. Não foi observada diferença significativa entre as taxas de patência dos grupos (p=0,62). Não houve diferença siginificativa entre os grupos quanto ao grau de estenose das próteses patentes (p=0,650) à avaliação angiográfica. A microscopia eletrônica mostrou crescimento endotelial limitado às regiões próximas às anastomoses nos dois tipos de próteses. CONCLUSÃO: O PDMS mostrou-se passível de utilização como prótese vascular, com resultados comparáveis aos do PTFE no modelo utilizado / INTRODUCTION: Synthetic vascular grafts currently available have suboptimal patency rates in small-diameter vessels and inferior outcomes in below-the-knee arterial bypass procedures when compared to the use of autologous vein. A new small vessel prosthesis made of silicone (polydimethylsiloxane, PDMS) and reinforced with polyester fabric was developed and compared to the standard PTFE prosthesis. OBJECTIVES: On a rabbit experimental model, we compared the outcomes of new PDMS vascular prostheses with PTFE vascular prostheses. METHODS: Forty rabbits underwent infra-renal aorta replacement with 4 mm diameter prostheses, twenty animals with PDMS and twenty animals with PTFE (control group). Aortic clamping time was measured and retrograde aortic angiography was performed to assess patency. Histological graft samples were examined by electron microscopy to evaluate prostheses endothelialization. RESULTS: Twenty-five (62,5%) animals had good surgical outcome; eight animals (20%) expired and seven animals (17.5%) became paraplegic (and subsequently sacrificed) during early follow up and were not included in anastomosis patency analysis. Postoperative complications (death, paraplegia) rates (p=0,526) and aortic clamping times (p=0,299) were comparable in both groups. Patency rates in 30 days were 100% for both grafts. At 60 days, patency rate for PDMS was 92,3% (±7,4), and 73,8% (±13,1) at 90 days. PTFE grafts had patency rates of 87,5% (±11,7) at 60 and 90 days. No statistically significant difference was found in between groups for patency rates (p=0,62). No statistically significant difference for stenosis was found on angiographical analysis in between groups (p=0,650). Electron microscopy revealed limited anastomotic endothelial ingrowth in both prostheses used. CONCLUSION: In this experimental model, PDMS and PTFE vascular prostheses had comparable outcomes and PDMS prosthesis could be used as a vacular graft

Medicínské aplikace tvoří z biodegradabilních alifatických polyesterů na bázi polylaktonů, polylaktidů a jejich kopolymerů velmi atraktivní skupinu materiálů. Metody přípravy těchto polymerů jsou založeny na polymeraci za otevření kruhu laktonů a laktidů. Mnoho organokovových sloučenin se vyznačují jako účinné a vysoce selektivní katalyzátory těchto polymerací, avšak je známo, že deriváty těžkých kovů jsou škodlivé pro lidský organismus. Z tohoto důvodu je v dnešní době rostoucí zájem o vývoj účinných „green“ polymeračních systémů pro syntézu biodegradabilních alifatických polyesterů. Předložená disertační práce se věnuje přípravě alifatických polyesterů založených na polykaprolaktonu, polylaktidu, polyglykolidu a zejména jejich kopolymeru pomocí organického katalyzátoru náležícího do skupiny N-heterocyklických karbenů (NHC) bez přítomnosti centrálního atomu těžkého kovu. Literární rešerše je zaměřená na pokroky v polymeraci za otevření kruhu (ROP) cyklických esterů (laktonů a laktidů) pomocí organických "metal-free" katalyzátorů. Nicméně, nebyly nalezeny žádné studie, kde se pro přípravu polyglykolidu nebo jeho kopolymerů využívá polymerace za otevření kruhu pomocí karbenových katalyzátorů. Experimentální část práce popisuje přípravu a vlastnosti 1,3-di-tert-butylimidazol-2-ylidenu (NHC-tBu) karbenu připraveného z jeho stabilní chloridové soli. Další část je zaměřena na přípravu polyesterů z cyklických monomerů, jmenovitě L-laktidu, D, L-laktidu, glykolidu a -kaprolaktonu pomocí NHC-tBu jako katalyzátoru. Byla zkoumána nová metoda přípravy termosenzitivního amfifilního triblokového kopolymeru na bázi biodegradabilního hydrofobního polylaktidu, polyglykolidu a biokompatibilního hydrofilního polyethylenglykolu (PLGA–PEG–PLGA) pomocí připraveného NHC-tBu. Dále byly studovány podmínky polymerace (například: přečištění monomeru, teploty polymerace, různé typy rozpouštědel, poměry rozpouštědla ku monomeru a nebo různé poměry iniciátoru ku katalyzátoru). Na závěr byl připravený PLGA–PEG–PLGA kopolymer srovnán s kopolymerem připraveným pomocí Sn(II)2-ethylhexanoátu. NHC-tBu se v přítomnosti PEG projevil jako účinný katalyzátor polymerace za otevření kruhu laktonu a laktidů. Připravené kopolymery dosahovaly vysoké konverze monomeru (70 – 85%) s polydisperzitou (Mw/Mn okolo 1,2). Byl připraven PLGA–PEG–PLGA kopolymer se dvěma fázovými přechody (sol-gel a gel suspenze) a gelační teplotou v rozmezí 35 – 43 °C. Změny polymeračních podmínek neměly ve většině případů zásadní vliv na chemické vlastnosti kopolymeru, jako jsou molekulová hmotnost nebo polydisperzita, ale měly významný vliv na visko-elastické vlastnosti.

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[ES] El desarrollo de la sociedad ha estado siempre ligado a los avances científicos y tecnológicos. Sin embargo, algunos de estos avances han supuesto la aparición de nuevos problemas, sobre todo de tipo ético, dando lugar a nuevos movimientos asociativos contrarios a ellos. Un ejemplo de ello es el uso de la experimentación animal, fundamentalmente en el campo de la medicina, y más concretamente en el ensayo de fármacos y dispositivos implantables en contacto con medios biológicos. En este sentido, desde el ámbito de los biomateriales y la ingeniería tisular se trabaja para buscar alternativas a la experimentación animal. Una de estas alternativas es el desarrollo de modelos in vitro a partir de soportes poliméricos para el crecimiento celular in vitro. Estas estructuras, además, podrían emplearse no sólo en ensayos de fármacos o investigación in vitro para reducir el uso de animales en experimentación, sino también para regeneración tisular, simulando desde tejidos simples en los que se tienen un único tipo celular, a tejidos más complejos a partir del co-cultivo celular. Así pues, en esta tesis se ha desarrollado un sistema tridimensional con estructura porosa estratificada que permite tanto el co-cultivo celular indirecto, como la realización de ensayos de liberación de fármacos. Para ello, se ha obtenido soportes porosos (scaffolds) por medio de la técnica de solvent-casting particle-leaching empleando como porógeno sal, cuyo tamaño de poro permite albergar células en su interior, sobre los que se han dispuesto, formando una estructura tipo sándwich, membranas electrohiladas. Estas membranas forman una estructura de fibras entrecruzadas, dejando entre ellas espacios de tamaño muy inferior al tamaño celular, de modo que permiten el paso de nutrientes y moléculas a través de ellas, pero actúan de barrera para las células impidiendo su migración a otras zonas del sistema tridimensional. Este tipo de estructuras permiten simular, por ejemplo, la arquitectura tubular renal, con la zona porosa intersticial central y las dos capas epitelial y endotelial externas, que estarían en contacto con la orina y la sangre, respectivamente. Para obtener estas estructuras, se ha optado por emplear polímeros de la familia de los poliésteres, en particular ácido poliláctico y poli(¿-caprolactona), así como su mezcla y copolímeros con ácido poliglicólico. Estas combinaciones permiten ajustar la hidrofilicidad, y por tanto la biodegradabilidad, la cinética de liberación de fármacos y el comportamiento biológico, según interese. Además, el uso de la técnica de electrospinning para el desarrollo de las membranas, permite obtener diferentes diámetros de fibra a partir de la modificación de los principales parámetros del electrohilado, permitiendo también regular las propiedades de estos materiales. Finalmente, para estudiar la liberación de fármacos desde el sistema anterior, las membranas electrohiladas se han cargado con curcumina mediante dos métodos diferentes: a través del método de electrohilado en disolución y con electrospinning coaxial, para obtener así diferentes perfiles de liberación. / [CA] El desenvolupament de la societat ha estat sempre lligat als avanços científics i tecnològics. Malauradament, alguns d'aquests avanços han suposat l'aparició de nous problemes, sobretot de tipus ètic, donant lloc a nous moviments associatius contraris a ells. Un exemple d'això és l'ús de l'experimentació animal, fonamentalment al camp de la medicina, i més concretament en el testatge de fàrmacs i dispositius implantables en contacte amb medis biològics. En aquest sentit, des de l'àmbit dels biomaterials i l'enginyeria tissular es treballa per a buscar alternatives a l'experimentació animal. Una d'aquestes alternatives és el desenvolupament de models in vitro a partir de suports polimèrics per al creixement cel·lular in vitro. Aquestes estructures, a més a més, podrien emprar-se no sols en testatge de fàrmacs o investigació in vitro per a reduir l'ús d'animals en experimentació, sinó també per a regeneració tissular, simulant des de teixits simples en què es té un únic tipus cel·lular, a teixits més complexos a partir del co-cultiu cel·lular. Així doncs, en aquesta tesi s'ha desenvolupat un sistema tridimensional amb estructura porosa estratificada que permet tant el co-cultiu cel·lular indirecte, com la realització d'assajos d'alliberació de fàrmacs. Per a això, s'ha obtingut suports porosos (scaffolds) mitjançant la tècnica solvent-casting particle-leaching emprant com a porògen sal, amb una grandària de porus que permet albergar cèl·lules en el seu interior, sobre els que s'han disposat, formant una estructura tipus sandvitx, membranes electrofilades. Aquestes membranes formen una estructura de fibres entrecreuades, deixant entre elles espais de grandària molt inferior a la grandària cel·lular, de mode que permeten el pas de nutrients i molècules a través d'elles, però actuen de barrera per a les cèl·lules impedint la seua migració a altres zones del sistema tridimensional. Aquest tipus d'estructures permeten simular, per exemple, l'arquitectura tubular renal, amb la zona porosa intersticial central i les dues capes epitelial i endotelial externes, que estarien en contacte amb l'orina i la sang, respectivament. Per a obtindre aquestes estructures, s'ha optat per emprar polímers de la família dels polièsters, en particular àcid polilàctic i poli(¿-caprolactona), així com la seua mescla i copolímers amb àcid poliglicòlic. Aquestes combinacions permeten ajustar la hidrofilicitat, i per tant la biodegradabilitat, la cinètica d'alliberació de fàrmacs i el comportament biològic, segons interesse. A més, l'ús de la tècnica d'electrospinning per al desenvolupament de les membranes, permet obtindre diferents diàmetres de fibra a partir de la modificació dels principals paràmetres de l'electrofilat, permetent també regular les propietats d'aquests materials. Finalment, per a estudiar l'alliberació de fàrmacs des del sistema anterior, les membranes electrofilades s'han carregat amb curcumina mitjançant dos mètodes diferents: a través del mètode d'emulsió i amb electrospinning coaxial, per a obtindre així diferents perfils d'alliberació. / [EN] The development of society has always been linked to scientific and technological advances. However, some of these advances have led to the appearance of new problems, especially of an ethical nature, giving rise to new associative movements opposed to them. An example of this is the use of animal experimentation, mainly in the field of medicine, and more specifically in the testing of drugs and implantable devices in contact with biological media. In this sense, the field of biomaterials and tissue engineering is working to find alternatives to animal experimentation. One of these alternatives is the development of in vitro models based on polymer supports for in vitro cell growth. These structures, moreover, could be used not only in drug testing or in vitro research to reduce the use of animals in experimentation, but also for tissue regeneration, simulating from simple tissues in which there is a single cell type, to more complex tissues from cell co-culture. Thus, in this thesis, a three-dimensional system with a stratified porous structure have been developed to allow both indirect cell co-culture and drug release assays. For this purpose, porous supports (scaffolds) have been obtained by means of the solvent-casting particle-leaching technique using salt as porogen, whose pore size allows cells to be housed in its interior, on which electrospun membranes have been arranged, forming a sandwich structure. These membranes form a structure of cross-linked fibers, leaving spaces between them that are much smaller than the cell size, so that they allow the passage of nutrients and molecules through them, but act as a barrier to the cells, preventing their migration to other areas of the three-dimensional system. This type of structure allows us to simulate, for example, the renal tubular architecture, with the central interstitial porous zone and the two outer epithelial and endothelial layers, which would be in contact with urine and blood, respectively. To obtain these structures, we have chosen to use polymers of the polyester family, in particular polylactic acid and poly(¿-caprolactone), as well as their blend and copolymers with polyglycolic acid. These combinations allow adjustment of hydrophilicity, and thus biodegradability, drug release kinetics and biological behavior, as desired. In addition, the use of the electrospinning technique for the development of membranes allows to obtain different fiber diameters by modifying the main electrospinning parameters, allowing also to regulate the properties of these materials. Finally, to study drug release from the previous system, the electrospun membranes have been loaded with curcumin by two different methods: through the emulsion method and with coaxial electrospinning, in order to obtain different release profiles. / Herrero Herrero, M. (2022). Desarrollo de andamiajes con porosidad estratificada basados en poliésteres como soportes en co-cultivo celular indirecto [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/190919

Tesis por compendio / [ES] El principal objetivo de la presente tesis doctoral se centra en la obtención de poliésteres alifáticos con propiedades mejoradas para su empleo en procesos industriales aplicando técnicas de fabricación específicas de polímeros como son el proceso de inyección o la fabricación aditiva. Para alcanzar dicho objetivo se proponen diferentes estrategias como la incorporación de aditivos plastificantes de origen natural, la incorporación de cargas naturales, la obtención de mezclas con otros polímeros, así como la incorporación de aditivos orientados al sector médico. En una primera fase, se han estudiado los poliésteres alifáticos de la familia de los polihidroxialcanoatos - PHA. Las modificaciones realizadas a los polihidroxialcanoatos van desde la incorporación de residuos de cáscara de almendra para la obtención de composites, el desarrollo de mezclas binarias con poli(¿-caprolactona) para la mejora de las propiedades dúctiles y el análisis del efecto de diferentes plastificantes derivados de terpenoides, concretamente ésteres de geraniol. En esta primera fase se propone el uso del moldeo mediante inyección para la determinación precisa de las propiedades que alcanzan las formulaciones tras las modificaciones realizadas. Posteriormente se propone el uso de los polihidroxialcanoatos para su empleo en el sector médico debido a sus propiedades biocompatibles y bioabsorbibles. En un primer momento se opta por analizar el efecto de los parámetros a emplear en fabricación aditiva empleando PHA, siendo polímeros con una ventana de procesado bastante estrecha, y con una alta sensibilidad al grado de cristalinidad que alcanzan en función de las condiciones de enfriamiento. La incorporación de aditivos osteoconductores como la hidroxiapatita tiene un especial interés para la mejora del proceso de regeneración ósea; es por ello que se considera como aditivo para PHA en el sector médico. En un primer trabajo, se propone el uso del proceso de moldeo por inyección para determinar las propiedades que se obtienen con la incorporación de las nanopartículas de hidroxiapatita. Posteriormente, esas mismas formulaciones se emplean en impresión 3D para ofrecer una aplicación más directa al sector médico mediante la obtención de scaffolds que pueden ser empleados en procesos de regeneración ósea. Finalmente, esta tesis aborda el empleo de ácido poliláctico - PLA, empleando las técnicas de conformado mediante inyección y fabricación aditiva. El PLA es un poliéster alifático con propiedades y coste interesante, pero presenta una elevada fragilidad; es por ello que el uso de plastificantes naturales derivados de ésteres del ácido itacónico ofrece una especial relevancia para el desarrollo de formulaciones con alta ductilidad. Adicionalmente, el PLA es un material con alto interés en fabricación aditiva. El empleo de diferentes patrones y la cantidad de relleno tiene un efecto marcado sobre el comportamiento mecánico de los componentes fabricados mediante impresión 3D, que también está vinculado con el tiempo necesario para completar la impresión. Una de las aplicaciones interesantes de la fabricación aditiva con PLA, es la fabricación de dispositivos médicos con la capacidad de ser reabsorbidos por el cuerpo humano de forma progresiva. En este sentido se propone el diseño y validación de una prótesis de fijación ósea para fémur. / [CA] El principal objectiu de la present tesi doctoral se centra en l'obtenció de polièsters alifàtics amb propietats millorades per al seu ús en processos industrials aplicant tècniques de fabricació específiques de polímers com són el procés d'injecció o la fabricació additiva. Per a aconseguir aquest objectiu es proposen diferents estratègies com la incorporació d'additius plastificants d'origen natural, la incorporació de càrregues naturals, l'obtenció de mescles amb altres polímers, així com la incorporació d'additius orientats al sector mèdic. En una primera fase, s'han estudiat els polièsters alifàtics de la família dels polihidroxialcanoats - PHA. Les modificacions realitzades als polihidroxialcanoats van des de la incorporació de residus de corfa d'ametla per a l'obtenció de compòsits, el desenvolupament de mescles binàries amb poli(¿-caprolactona) per a la millora de les propietats dúctils i l'anàlisi de l'efecte de diferents plastificants derivats de terpenoids, concretament èsters de geraniol. En aquesta primera fase es proposa l'ús del moldeig mitjançant injecció per a la determinació precisa de les propietats que aconsegueixen les formulacions després de les modificacions realitzades. Posteriorment es proposa l'ús d'aquests polihidroxialcanoats per al seu ús en el sector mèdic donat que tenen propietats biocompatibles i bioabsorbibles. En un primer moment s'opta per analitzar l'efecte dels paràmetres a emprar en fabricació additiva en els utilitzant PHA, donat que es tracta de polímers amb una finestra de processament bastant estreta, i amb una alta sensibilitat pel grau de cristal·linitat que aconsegueixen en funció de les condicions de refredament. La incorporació d'additius osteoconductors com la hidroxiapatita té un especial interés per a la millora del procés de regeneració òssia; és per això que es considera com a additiu per a PHA per al sector mèdic. En un primer treball, es proposa l'ús del procés de moldeig per injecció per a determinar les propietats que s'aconsegueixen amb la incorporació de les nanopartícules d'hidroxipatita. Posteriorment, aqueixes mateixes formulacions s'utilitzen en impressió 3D per oferir una aplicació més directa al sector mèdic mitjançant l'obtenció d'scaffolds que poden ser emprats en processos de regeneració òssia. Finalment, aquesta tesi aborda l'ús de l'àcid poliláctic - PLA emprant les tècniques de conformat mitjançant injecció i fabricació additiva. El PLA és un polièster alifàtic amb propietats i cost interessants, però presenta una elevada fragilitat; és per això que l'ús de plastificants naturals derivats d'èsters de l'àcid itacònic té una especial rellevància per al desenvolupament de formulacions amb alta ductilitat. Addicionalment, el PLA és un material amb alt interés en fabricació additiva. L'ús de diferents patrons i la quantitat de farciment té un efecte marcat sobre el comportament mecànic dels components fabricats mitjançant impressió 3D, que també està vinculat amb el temps necessari per a completar la impressió. Una de les aplicacions interessants de la fabricació additiva amb PLA, és la fabricació de dispositius mèdics amb la capacitat de ser reabsorbits pel cos humà de manera progressiva. En aquest sentit es proposa el disseny i validació d'una pròtesi de fixació òssia per a fèmur. / [EN] The main objective of this thesis is to obtain aliphatic polyesters with improved properties for their application in industrial processes by applying conventional polymer processing techniques such as injection moulding and additive manufacturing. In order to reach the aforementioned objective several strategies are proposed such as the incorporation of natural origin plasticizing additives, the incorporation of natural fillers, the development of polymer blends and the incorporation of additives for the medical sector. The first stage of this research consists in the study of aliphatic polyesters from polyhydroxyalkanoates - PHA. The modifications made to those polymers have been the introduction of almond shell wastes to produce composites, the development of binary blends with poly(¿-caprolactone) to improve ductile properties and the addition of different plasticizers derived from terpenoids, more specifically geraniol esters. In this first stage, injection-moulding is proposed to obtain all the properties and features of the formulations after the aforementioned modifications. Afterwards, the use of these polyhydroxyalkanoates in the medical sector due to they are biocompatible and resorbable, is proposed. First, the effect of the parameters to be used in additive manufacturing of PHA is analysed. These polymers possess a very narrow processing window and a great sensitiveness to the degree of crystallinity depending on the cooling conditions. The incorporation of osteoconductive additives such as hydroxyapatite is of great interest for the improvement of the bone regeneration process, so it is considered as an additive of PHA for medical applications. It is for this reason that in the first work, injection moulding is used for determining the effect of nanohydroxyapatite have on the polymer matrix. Then, the developed formulations are used in 3D printing to assess the feasibility of this technology for the medical sector by obtaining scaffolds structures that can be used in bone regeneration processes. Finally, poly(lactic acid) - PLA is processed by injection-moulding and additive manufacturing to assess the feasibility of these techniques. PLA is a cost-effective aliphatic polyester with balanced properties; nevertheless, it shows high intrinsic brittleness. Therefore, the use of natural plasticizers derived from esters of itaconic acid are of especial interest for the development of formulations with improved toughness. Additionally, PLA is a material with a great interest in additive manufacturing. The use of different patterns and infills used in 3D printing play a key role on mechanical behavior of the 3D-printed components, which is also related to the overall 3D-printing time. One of the interesting applications of additive manufacturing with PLA, is the production of medical devices with the ability to be progressively reabsorbed by the human body. In this sense, the design and validation of a femur fixing prosthesis is proposed. / I would like to thank the Ministry of Universities for their financial support through the FPU grant FPU19/01759 regarding my PhD studies. I am very grateful to Universitat Politècnica de València for their financial support through the FPI PhD grant PAID–2019– SP20190011. I thank the Ministry of Science and Innovation for their financial support to the research group in the projects RTI2018–097249–B–C21, MAT2017–84909–C2–2–R and PID2020–116496RB–C22. I acknowledge Generalitat Valenciana for their grants AICO/2021/025 and CIGE/2021/094 as a support to the research group. / Ivorra Martínez, J. (2023). Procesado y caracterización de formulaciones industriales de poliésteres alifáticos mediante tecnologías de inyección y fabricación aditiva [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/192667 / Compendio

Yes / Infection is the major reason for guided tissue regeneration/guided bone regeneration (GTR/GBR) membrane failure in clinical application. In this work, we developed GTR/GBR membranes with localized drug delivery function to prevent infection by electrospinning of poly(ε-caprolactone) (PCL) and gelatin blended with metronidazole (MNA). Acetic acid (HAc) was introduced to improve the miscibility of PCL and gelatin to fabricate homogeneous hybrid nanofiber membranes. The effects of the addition of HAc and the MNA content (0, 1, 5, 10, 20, 30, and 40 wt.% of polymer) on the properties of the membranes were investigated. The membranes showed good mechanical properties, appropriate biodegradation rate and barrier function. The controlled and sustained release of MNA from the membranes significantly prevented the colonization of anaerobic bacteria. Cells could adhere to and proliferate on the membranes without cytotoxicity until the MNA content reached 30%. Subcutaneous implantation in rabbits for 8 months demonstrated that MNA-loaded membranes evoked a less severe inflammatory response depending on the dose of MNA than bare membranes. The biodegradation time of the membranes was appropriate for tissue regeneration. These results indicated the potential for using MNA-loaded PCL/gelatin electrospun membranes as anti-infective GTR/GBR membranes to optimize clinical application of GTR/GBR strategies.

Introdução: Apesar de bons resultados descritos na literatura, o substituto ideal para a utilização como remendo no fechamento arterial ainda não existe. Por este motivo, ainda há espaço para a busca por remendo que seja biocompatível, e que apresente facilidade de manuseio e resultados satisfatórios. Avaliamos remendos arteriais de silicone (polidimetilsiloxano com reforço em poliéster - PDMSr) em comparação com remendos arteriais de PTFEe. Objetivo: O objetivo deste trabalho é comparar, em modelo experimental, em coelhos, os resultados de remendos arteriais feitos em PDMSr com remendos de PTFEe. Materiais e Método: A amostra foi definida em 10 animais que completassem todas as etapas da pesquisa em cada grupo. Os animais foram submetidos à laparotomia mediana e abertura longitudinal da aorta de aproximadamente 8mm, realizando-se o seu fechamento com remendo do grupo selecionado, seguido do fechamento por planos. Os animais foram mantidos em biotério até o 60º PO, quando, então, realizou-se arteriografia de controle, e análise macro e microscópica de peça. Resultados: Para se atingir a amostra desejada, foram necessários 12 procedimentos no grupo PDMSr e 16 no grupo PTFEe. Ocorreram 2 óbitos no grupo PDMSr e 6 no grupo PTFEe. Apesar do número maior de óbitos no grupo PTFEe não houve diferença estatística na sobrevida entre os grupos. Um animal do grupo PDMSr apresentou monoparesia em pata posterior direita e um animal do grupo PTFEe apresentou hérnia incisional. Não houve diferença estatística nas complicações entre os grupos. O tempo operatório foi estatisticamente maior no grupo PTFEe quando comparamos todos os animais, fato que não se repetiu quando excluímos os animais que faleceram. O peso e o tempo operatório foram estatisticamente maiores nos animais que morreram. Todos os animais que chegaram ao final do tempo de estudo apresentavam aorta patente. Na análise macroscópica da peça, houve, estatisticamente, maior reação tecidual periprótese no grupo PTFEe. A microscopia eletrônica de varredura evidenciou cobertura de todo o remendo de PDMSr por tecido similar ao endotélio, enquanto, nos remendos de PTFEe, o crescimento limitou-se às bordas da linha de sutura e ilhas isoladas no seu centro. Conclusão: O material estudado apresentou resultados comparáveis ao do PTFEe, porém com menor reação tecidual local e maior proliferação celular para a luz do vaso. Apesar de novos estudos serem necessários, inclusive para avaliação de uso em humanos, o presente estudo apresenta resultados promissores que encorajam a continuidade de sua pesquisa / Introduction: Although good results are reported for various materials for use as patches for arterial closure, as yet none of these is ideal. Therefore, research is continuing into development of a patch that is biocompatible and provides ease of handling, while having satisfactory outcomes. A new silicone arterial patch (polydimethylsiloxane reinforced with polyester fabric, PDMSr) was compared with patches made of expanded polytetrafluoroethylene (ePTFE). Objective: To compare the outcomes between arterial patches made of PDMSr with those made of ePTFE, in an experimental rabbit model. Materials and Method: Rabbits were placed in two groups, and received either PDMSr or ePTFE arterial patches (PDMSr group and ePTFE group, respectively). The animals underwent laparotomy and longitudinal opening of the aorta, which was then closed with the selected patch, followed by suture of all layers. The animals were kept in their cages until the 60th postoperative day, when arteriography, removal of the aorta, and macroscopic and optic and scanning electron microscopic analyzes of the aorta were performed. Ten rabbits from each group that had completed all stages of the research were included in analyses. Results: Twelve procedures were performed in the PDMSr group and 16 in the ePTFE group. There were 2 deaths in the PDMSr group and 6 in the ePTFE group. Despite the higher number of deaths in the ePTFE group, there was no statistical difference in survival rate between the groups. One animal in the PDMSr group developed monoparesis in its right hind paw and 1 animal in the ePTFE group had an incisional hernia. There was no statistical difference in complications between the groups. The operative time was significantly longer in the ePTFE group when all animals were included in analysis, but not when animals that died were excluded. Body weight was significantly greater and operative time was significantly longer in animals that died. Postsurgical aortic patency in the survival animals was 100% in both groups by arteriography. Macroscopically, tissue reaction around the prosthesis was greater in the ePTFE group (statistically significant). Microscopically, the PDMSr patches were entirely covered with a cellular endothelium-like tissue, while tissue growth on the ePTFE patches was limited to the edges of the suture line and to isolated central islands. Conclusion: The two materials showed comparable outcomes; however, PDMSr showed cellular proliferation to the entire graft, and less local inflammatory reaction compared with ePTFE. Although further studies are required, including assessment in humans, the results of the present study indicate that PDMSr shows promise as an arterial patch material

CHARLES UNIVERSITY FACULTY OF PHARMACY IN HRADEC KRÁLOVÉ DEPARTMENT OF PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Author: Tereza Pokorná Title of Diploma thesis Terbinafine-loaded biodegradable polymeric systems for topical administration Supervisor: PharmDr. Eva Šnejdrová, Ph.D. In the diploma thesis the released properties of solid dispersions with terbinafine, based on polyesters of D,L-lactic acid and glycol acid, branched with pentaerythritol and tripentaerythritol are studied. The theoretical part deals with solid dispersions, their classification and methods of preparation, methods of drug dissolution testing, properties, effect, use of terbinafine and preparations containing terbinafine. In the experimental part, solid dispersions were prepared by the melting method. The drug was incorporated into the polyester in the form of a hydrochloride or a base in a concentration of 10 % or 20 %. Some systems were plasticized with 30% triethyl citrate. Thin layers were formulated from solid dispersions, and drug dissolution tests were performed on phosphate buffer pH 7.4 at 37 řC. Assay of terbinafine released was performed spectrophotometrically at 223 nm and ultra-high performance liquid chromatography. Based on the results of this diploma thesis, it can be clearly stated that the suitable carrier of terbinafine...