Trophic factors have shown great promise in their potential to treat neurological disease. In particular, glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) has been identified as a potent neurotrophic factor for midbrain dopamine (DA) neurons in the substantia nigra (SN), which lose function in Parkinson’s disease (PD). GDNF progressed to phase II clinical trials, which did not meet proposed endpoints. The large size and binding characteristics of GDNF have been suspected to contribute to some of the shortcomings of GDNF related to delivery to target brain regions. Smaller peptides derived from GDNF (Dopamine-Neuron Stimulating Peptides – DNSPs) have been recently investigated and appear to demonstrate trophic-like effects comparable to GDNF. In the described studies, a time course study was conducted to determine in vivo DA-release characteristics 1-, 2- and 4- weeks after peptide treatment. These studies determined the effects on DA terminals within striatal sub-regions using microelectrodes. A heterogeneous effect on striatal sub-regions was apparent with the maximum effect in the dorsal striatum – corresponding to terminals originating from the SN. Dysregulation of GDNF or GDNF signaling is believed to contribute to motor dysfunction in aging and PD. Thus, it is hypothesized that GDNF is necessary for the maintenance and function of neurons. To extend this line of investigation, in vivo functional measures (DA-release and -uptake) and behavioral and cellular alterations were investigated in a transgenic mouse model (Gdnf+/-) with reduced GDNF protein levels. The described studies determined that both DA-uptake and -release properties were altered in middle-aged Gdnf+/- mice with only modest reductions in DA neurochemical levels. GDNF levels in Gdnf+/- mice were restored to levels comparable to wild-type (WT) counterparts by treatment with GDNF. GDNF protein supplementation led to enhanced motor behavior and increased markers for DA neurons in the SN of Gdnf+/- mice. Gdnf+/- mice appeared to show a heightened sensitivity to GDNF treatment compared to WT counterparts. Overall, this body of work examines novel synthetic peptides with potential to enhance DA-neuron function and expands upon the current understanding of GDNF’s role in the nigrostriatal pathway.

Background Parkinson’s disease (PD) is one of the most common neurodegenerative diseases in Europe. Besides motor dysfunction, PD is characterized by several non-motor and secondary motor features, such as weight change, sialorrhea, constipation and swallowing problems. Of these, swallowing is one of the most critical, as it is associated with aspiration pneumonia and consequently is the comorbidity with the highest mortality rate. Swallowing problems affect four of every five patients with PD, and even mild swallowing problems have notable psychosocial effects for patients and their caregivers. Consequently, it is essential to find treatment strategies for PD that may alleviate symptoms for patients with swallowing problems and their potential consequences. Deep Brain Stimulation (DBS) is a surgical treatment option for PD, which improves overall motor function and quality of life, but its effect on swallowing function is not clear. The purpose of this thesis was to contribute to the understanding of the effect of deep brain stimulation in the subthalamic nucleus (STN DBS) and the caudal zona incerta (cZI DBS) on pharyngeal swallowing function and on swallow-specific quality of life in patients with PD. The specific aims were to assess longitudinally the effect of STN DBS and cZI DBS on swallowing at 6 and 12 months postoperatively, in order to identify possible effects of the DBS on swallowing function. In addition, the effects of cZI DBS on ratings of swallowing-related non-motor and secondary motor features such as body weight changes, sialorrhea and speech problems were to be assessed. Methods Eleven PD patients with STN DBS (Paper I) and seventeen patients with cZI DBS (Paper II-IV) were included in this thesis. All patients were evaluated preoperatively and 6 and 12 months postoperatively. The effect of STN DBS and cZI DBS on swallowing was assessed with Fibreoptic-Endoscopic Evaluation of Swallowing (FEES) according to a predefined protocol including Penetration-Aspiration scale, Secretion Severity scale, preswallow spillage, pharyngeal residue, and pharyngeal clearance. Self-assessments were addressed using a visual analogue scale. The cZI DBS patients also completed the Swallowing Quality of Life (SWAL-QOL) questionnaire. Weight changes measured by Body Mass Index, and specific items from the Unified Parkinson’s Disease Rating Scale were also examined. Nine controls without PD were included in Paper IV, by answering the SWAL-QOL questionnaire. Results No clear effect of DBS on swallowing function or swallow-specific quality of life could be observed. There was no effect of DBS on the occurrence of aspiration, secretion, pharyngeal residue or clearance in the study groups with STN DBS or cZI DBS. Patients with STN DBS reported a subjective improvement in swallowing function with DBS stimulation turned on at 6 and 12 months after surgery. In patients with cZI DBS, the median body mass index was postoperatively increased with 1.1kg/m2 and the median increase in weight were +3.0 kg after 12 months with cZI DBS. The scores from the SWAL-QOL questionnaire were high overall in the group with cZI DBS, and the scores were unaffected by the cZI DBS surgery and stimulation. The SWAL-QOL total score was not significantly different between the PD patients and the controls, but the scores from the ‘burden’ and the ‘symptom’ subscales were worse in PD patients. Conclusions STN DBS or cZI DBS did not have a negative effect on swallowing function or ratings of swallow-specific ‘quality of life’ aspects in this cohort. Patients with STN DBS reported a self-perceived improvement in swallowing function when DBS was turned on. With regard to swallowing, patients with cZI DBS had an overall good quality of life throughout the conduct of the study and their swallow-specific quality of life was not negatively affected by cZI DBS. There seems to be no increased risk for aspiration or penetration due to surgery or stimulation for either the STN DBS or the cZI DBS groups. cZI DBS caused weight gain postoperatively. Since the sample sizes in these cohorts are small, the findings need to be confirmed in larger studies.

Accurate self-assessment of memory is important for everyday function. Self-rating accuracy may be affected by several factors in aging, and especially in Parkinson’s disease (PD), but these putative influences have rarely been examined in the same study to determine their relative importance and the potential interactions among them. We examined self-ratings of memory in healthy older adults and people with PD. We used two metamemory scales: the relatively comprehensive Multifactorial Memory Questionnaire (MMQ) and the more brief Structured Telephone Interview for Dementia Assessment (STIDA). We took into account three key influencing variables: depression, personality variables (especially neuroticism and conscientiousness), and executive functions. The MMQ ability scale and the STIDA were moderately correlated for controls whereas this relationship failed to reach significance for patients after a Holm–Bonferroni correction. The difference between these correlations in the two groups was statistically significant. In both groups, objective memory performance and self-assessment of memory (assessed by MMQ ability, MMQ Satisfaction, and STIDA) were not significantly correlated. Conscientiousness and the interactions of group with conscientiousness and executive function were the strongest predictors of memory self-assessment as measured by MMQ ability. Our results suggest that memory self-assessment is not accurate, and is better predicted by conscientiousness and executive functions than by memory itself. Clinicians should know about the potential lack of accuracy of memory self-assessment when screening for memory impairment. Memory concerns reported by patients may not translate in objective memory impairment. At the opposite, confidence in memory may not reflect normal memory functioning.

Made available in DSpace on 2017-07-21T14:13:14Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Marissa Giovanna Schamne.pdf: 3175915 bytes, checksum: cd148ffb822e2d056d16fd1b808434b1 (MD5) Previous issue date: 2014-02-25 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Currently Parkinson's disease (PD) is the second most common neurodegenerative disease, and yet there is no effective therapy to control the progression of the disease, current treatments only relieve symptoms. The aim of this study was to evaluate the neuroprotective ability of statins on dopaminergic neurons from rats injured by the neurotoxin 6-hydroxydopamine (6-OHDA), which was used as an animal model for PD. In order to test this hypothesis, the animals underwent stereotaxic surgery for infusion of 6-OHDA into the medial forebrain bundle in order to cause the death of dopaminergic neurons. Two different methodologies were used in this study regarding dopaminergic injury, 1) bilateral infusions for tests of social recognition, preference for sucrose, forced swimming test and open field, 2) unilateral infusion for test rotational behavior. The animals were treated for 10 days (3 days before surgery and for 7 days after) with vehicle, simvastatin or pravastatin 10 mg/kg. Statins with two different solubility were tested to evaluate if the effect occurs only on the central nervous system or if there is a peripheral effect too. In the social recognition test the animals 6-OHDA treated with statins had a significantly better performance than those of group 6-OHDA+vehicle. In the forced swimming test, animals 6-OHDA treated with statins spent less time immobile compared with animals of the 6-OHDA+vehicle. In the rotational behavior test the number of contralateral rotations in animals 6-OHDA treated with statins was significantly smaller when compared with animals of group 6-OHDA+vehicle. These results suggest that statins may have decreased the death of dopaminergic neurons. To confirm this hypothesis, the Western Blot test was performed for expression of the enzyme tyrosine hydroxylase (TH). It’s still necessary to conduct further tests to confirm the neuroprotective potential of statins. / A doença de Parkinson (DP) é a segunda doença neurodegenerativa mais comum na atualidade, e ainda não há nenhuma terapia eficaz para controlar a progressão da doença, os tratamentos atuais apenas aliviam os sintomas. O objetivo deste estudo foi avaliar a capacidade neuroprotetora das estatinas sobre os neurônios dopaminérgicos de ratos com lesão pela neurotoxina 6-hidroxidopamina (6-OHDA) como modelo animal da DP. Para testar tal hipótese, os animais foram submetidos à cirurgia estereotáxica para a infusão de 6-OHDA no feixe prosencefálico medial (FPM) a fim de provocar a morte de neurônios dopaminérgicos. Duas metodologias diferentes foram empregadas neste estudo para a lesão dopaminérgica, 1) infusão bilateral para os testes de reconhecimento social, preferência à sacarose, natação forçada e campo aberto, 2) infusão unilateral para o teste do comportamento rotatório. Os animais foram tratados durante 10 dias (3 dias antes da cirurgia e por mais 7 dias após) com veículo, sinvastatina ou pravastatina na dose de 10 mg/kg. Foram testadas duas estatinas com solubilidades diferentes para avaliar se o efeito acontece apenas sobre o sistema nervoso central ou se há efeito periférico. No teste do reconhecimento social os animais dos grupos 6-OHDA tratados com as estatinas tiveram um desempenho significativamente melhor do que os animais do grupo 6-OHDA+veículo. No teste da natação forçada, os animais do grupo 6-OHDA tratados com estatinas ficaram menos tempo imóveis quando comparados com os animais do grupo 6-OHDA+veículo. No teste do comportamento rotatório, o número de rotações contralaterais dos animais lesionados e tratados com as estatinas foi significativamente menor quando comparado com os animais do grupo 6-OHDA+veículo. Esses resultados sugerem que as estatinas possam ter diminuído a morte de neurônios dopaminérgicos. Para confirmar essa hipótese, foi realizada a técnica de Western Blot para a expressão da enzima tirosina hidroxilase (TH) no FPM. Mais alguns testes precisam ainda ser realizados para confirmar o potencial neuroprotetor das estatinas.

Made available in DSpace on 2017-07-21T14:35:53Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Marcelo Blood.pdf: 4265205 bytes, checksum: 85f7a28e03ab9bcd9c98dd277f6e646a (MD5) Previous issue date: 2016-03-11 / A Doença de Parkinson (DP) é uma doença neurodegenerativa crônica e progressiva,apresentando-se com sinais e sintomas motores e não-motores. A dor é uma sintoma não-motor frequente que pode surgir anos antes dos sintomas motores. O interesse neste tema tem aumentado, porém ainda não há um consenso a respeito de seus mecanismos e classificação. Por outro lado, o fenômeno wearing off (WO) é uma complicação do tratamento da DP que surge após anos de utilização da levodopa. O WO é caracterizado pela redução do efeito terapêutico com o ressurgimento gradual dos sintomas parkinsonianos. A dor, durante o período de WO, parece estar relacionada aos baixos níveis de dopamina e a análise das suas características poderia auxiliar na compreensão da sua fisiopatologia em pacientes com DP, assim como em outros casos de dor crônica. Com este objetivo, foram selecionados 34 pacientes com diagnóstico de DP idiopática e em uso de levodopa. Estes foram submetidos a um exame neurológico e uma entrevista semiestruturada para o registro das características da DP, da dor, a presença de depressão e a capacidade de cognição. O diagnóstico do WO foi realizado através do Questionário de Wearing Off (WOQ-19) e pela diferença na parte III da Unified Parkinson Disease Rating Scale (UPDRS) nos períodos ON e OFF. Complicações do tratamento com levodopa foram avaliadas pela parte IV da UPDRS. A dor foi avaliada através do Questionário de Dor de McGill, uma escala multidimensional que avalia as dimensões afetivo/motivacional e sensitivo/discriminativa da dor. O diagnóstico da dor neuropática foi realizado através da Escala LANSS (Leeds assessment of neuropathic symptoms and signs).Apenas a dor mais relevante para o paciente e com o mínimo de três meses de duração (dor crônica) foram incluídas na análise. A presença de depressão foi avaliada através da escala de depressão de Montgomery-Asberg (MADRS). A dor crônica foi encontrada em 61,8% (n=21) dos pacientes, dos quais 47,6% (n=10) apresentavam dor durante o WO. A dor do tipo musculoesquelética e em membros inferiores foi a mais prevalente. WO foi encontrado em 82,3% (n=28) dos pacientes, o que demonstrou ser um fator de risco para o desenvolvimento de dor crônica (P=0,021). A pontuação na parte IV da UPDRS foi maior nos pacientes com dor crônica, sugerindo uma frequência maior de complicações do tratamento neste grupo (P=0,027). Não foram encontradas diferenças em relação às características clínicas da DP entre os grupos com dor no WO e com dor fora do WO. No grupo de pacientes com dor no WO, 90% (n=9) obtiveram alívio com a administração de levodopa,demonstrando a associação da dor com os baixos níveis de dopamina desse período.Os pacientes com d r no WO apresentaram pontuação mais elevada na dimensão afetivo/motivacional da dor (P=0,022), reforçando o papel da dopamina na percepção afetiva da dor. / A Doença de Parkinson (DP) é uma doença neurodegenerativa crônica e progressiva, apresentando-se com sinais e sintomas motores e não-motores. A dor é uma sintoma não-motor frequente que pode surgir anos antes dos sintomas motores. O interesse neste tema tem aumentado, porém ainda não há um consenso a respeito de seus mecanismos e classificação. Por outro lado, o fenômeno wearing off (WO) é uma complicação do tratamento da DP que surge após anos de utilização da levodopa. O WO é caracterizado pela redução do efeito terapêutico com o ressurgimento gradual dos sintomas parkinsonianos. A dor, durante o período de WO, parece estar relacionada aos baixos níveis de dopamina e a análise das suas características poderia auxiliar na compreensão da sua fisiopatologia em pacientes com DP, assim como em outros casos de dor crônica. Com este objetivo, foram selecionados 34 pacientes com diagnóstico de DP idiopática e em uso de levodopa. Estes foram submetidos a um exame neurológico e uma entrevista semiestruturada para o registro das características da DP, da dor, a presença de depressão e a capacidade de cognição. O diagnóstico do WO foi realizado através do Questionário de Wearing Off (WOQ-19) e pela diferença na parte III da Unified Parkinson Disease Rating Scale (UPDRS) nos períodos ON e OFF. Complicações do tratamento com levodopa foram avaliadas pela parte IV da UPDRS. A dor foi avaliada através do Questionário de Dor de McGill, uma escala multidimensional que avalia as dimensões afetivo/motivacional e sensitivo/discriminativa da dor. O diagnóstico da dor neuropática foi realizado através da Escala LANSS (Leeds assessment of neuropathic symptoms and signs). Apenas a dor mais relevante para o paciente e com o mínimo de três meses de duração (dor crônica) foram incluídas na análise. A presença de depressão foi avaliada através da escala de depressão de Montgomery-Asberg (MADRS). A dor crônica foi encontrada em 61,8% (n=21) dos pacientes, dos quais 47,6% (n=10) apresentavam dor durante o WO. A dor do tipo musculoesquelética e em membros inferiores foi a mais prevalente. WO foi encontrado em 82,3% (n=28) dos pacientes, o que demonstrou ser um fator de risco para o desenvolvimento de dor crônica (P=0,021). A pontuação na parte IV da UPDRS foi maior nos pacientes com dor crônica, sugerindo uma frequência maior de complicações do tratamento neste grupo (P=0,027). Não foram encontradas diferenças em relação às características clínicas da DP entre os grupos com dor no WO e com dor fora do WO. No grupo de pacientes com dor no WO, 90% (n=9) obtiveram alívio com a administração de levodopa, demonstrando a associação da dor com os baixos níveis de dopamina desse período. Os pacientes com dor no WO apresentaram pontuação mais elevada na dimensão afetivo/motivacional da dor (P=0,022), reforçando o papel da dopamina na percepção afetiva da dor.

Made available in DSpace on 2017-07-21T14:35:54Z (GMT). No. of bitstreams: 1 JOSE AUGUSTO POCHAPSKI.pdf: 2266023 bytes, checksum: e6666fece9c726545eef3a5015509386 (MD5) Previous issue date: 2016-02-22 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Parkinson's disease (PD) is the second most common neurodegenerative disease in the world population. However, its current treatment comes down to symptomatic relief. The omega-3 (-3) being an essential fatty acid for brain development, has been showing beneficial effects in PD. Therefore, the aim of this study was to evaluate whether treatment with -3 during early neurodevelopment periods provides a nootropic, antidepressant and/or neuroprotective effect in an animal model of PD. For this, female rats were treated with -3 during pregnancy (150, 300, 600 mg/Kg/day) and during pregnancy + lactation (300 mg/Kg /day). After completing two months of age the male offspring were submitted to the tests of sucrose preference, social recognition, object recognition and open field. Completing three months of age, the animals received in the prosencefalic unilateral 6-OHDA infusion and subsequent test of the rotational behavior or bilateral 6-OHDA infusion and subsequent tests of sucrose preference, social recognition and open field. A nootropic effect of -3 was observed from the results obtained on the tests of social recognition (-3 600) and object recognition (all groups -3). Regarding the animal model of PD, the -3 (all -3 groups) showed a reduction of the cognitive deficits induced by 6-OHDA, but without na antidepressive effect, although there was no demonstration of neuroprotection after unilateral lesion with 6-OHDA. Thus, this study the -3 demonstrated an nootropic and a possible neuroprotective effect of the -3 administration during the pregnancy period. / A doença de Parkinson (DP) é a segunda doença neurodegenerativa mais comum na população mundial, entretanto, seu atual tratamento resume-se a alívios sintomáticos. O ômega-3 (-3) sendo um ácido graxo essencial no neurodesenvolvimento, também vem apresentando efeitos benéficos na DP. Assim sendo, o objetivo deste trabalho foi avaliar se o tratamento com -3 durante os períodos iniciais do neurodesenvolvimento proporciona um efeito nootrópico, antidepressivo e/ou neuroprotetor em um modelo animal da DP. Para isso, ratas foram tratadas com -3 durante a gestação (150 ou 300 ou 600 mg/Kg/dia) e durante a gestação+lactação (300 mg/Kg/dia). Após terem completado dois meses de idade, os filhotes machos foram submetidos aos testes de preferência à sacarose, reconhecimento social, reconhecimento de objetos e campo aberto. Completando 3 meses de idade, estes animais receberam no feixe prosencefálico medial infusão unilateral de 6-OHDA e posterior teste do comportamento rotatório ou infusão bilateral de 6-OHDA e subsequentes testes de preferência à sacarose, reconhecimento social e campo aberto. Foi observado um efeito nootrópico do -3 a partir dos resultados obtidos aos dois meses nos testes de reconhecimento social (-3 600mg/Kg) e reconhecimento de objetos (todos grupos -3). Em relação ao modelo animal da DP, o tratamento com -3 (todos os grupos ω-3) reduziu os prejuízos cognitivos induzidos pela 6-OHDA, porém sem apresentar efeito antidepressivo nestes,além de não reduzir o número de rotações contralaterais após a lesão unilateral com a 6-OHDA. Com isso, demonstramos neste trabalho um efeito nootrópico e,possivelmente neuroprotetor, da administração do -3 durante o período da gestação. Palavras chave: Ômega-3. Neurodesenvolvimento. Doença de Parkinson.

Made available in DSpace on 2017-07-21T14:35:55Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Jessica Fontoura.pdf: 1793344 bytes, checksum: 7d26d97100cdf210c653767cf8a12d40 (MD5) Previous issue date: 2016-02-25 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Parkinson’s disease (PD) is the second most common age-related neurodegenerative disease. Depression and anxiety are common psychological disorders in patients suffering from PD. In the literature, there is much discussion about the probable mechanism leading to depression in PD and if it is associated with other psychiatric symptoms such as anxiety. It is still unclear which neurotransmitters and which neural pathways alterations could be related to the development of these non-motor symptoms. This study aimed to test how distinct monoamine neurotransmitters reuptake inhibitors interfere in the behavioral changes caused by damage to the nigrostriatal pathway with 6-OHDA in rats. To test this hypothesis, animals were subjected to stereotaxic surgery for infusion of 6-OHDA into their medial forebrain bundle (MFB) or their substantia nigra compacta (SN). These animals were divided in groups, one receiving bupropion (dopamine uptake blocker), fluoxetine (serotonin uptake blocker) or nortriptylin (noradrenalin uptake blocker), apart from a 6-OHDA with no blockers and a control group, which received 0,9% saline solution instead of 6-OHDA. At day 21 after surgery, behavioral testing started. Locomotor activity was evaluated by the open field test; depressive-like behavior by the forced swimming and the sucrose preference tests; and anxious behavior by the elevated plus maze test. The results were analyzed by one-way ANOVA, followed by post hoc Newman-Keuls post hoc test. The injury provoked by the infusion of the toxin in the SN was able to cause non-motor symptoms of PD, such as depression and anxiety, with no presentation of motor impairment by the animals, while injury in the FPM didn’t cause the same symptoms. On the SN lesioned animals, the administration of nortryptiline and bupropion were able to prevent from the 6-OHDA effect on the time spent on the open arm of the elevated plus maze test. On the same animals, bupropion, nortriptyline and fluoxetine were capable of prevent the reduction of the number of entrances to the center and the open arms of the same maze, and the reduction of swimming time and increase of immobility time caused by 6-OHDA on the forced swimming test. These data indicate that the SN lesion causes more behavior alteration than the MFB lesion in rats, also demonstrating that these motor alterations depend on the effect of the toxin on dopaminergic, noradrenergic and serotoninergic neurons. This contributes to the characterization of this model of behavioral alterations related to the nigrostriatal lesion. / A doença de Parkinson (DP) é a segunda doença neurodegenerativa mais frequente relacionada à idade. A depressão e a ansiedade são distúrbios psicológicos comuns em pacientes acometidos pela DP. Na literatura, muito se discute sobre o provável mecanismo que leva a depressão na DP e se está relacionada a outros sintomas psiquiátricos, como ansiedade. Ainda não está claro quais neurotransmissores ou quais vias neurais estão alteradas no desenvolvimento desses sintomas não-motores. Este estudo teve como objetivo testar como o bloqueio de recaptadores de neurotransmissores monoaminérgicos interfere nas alterações comportamentais provocadas pela lesão da via nigroestriatal com 6-OHDA em ratos. Para testar esta hipótese, os animais foram submetidos a cirurgia estereotáxica para infusão de 6-OHDA no feixe prosencefálico medial (FPM) ou na substância negra (SN). Estes animais foram divididos em grupos, sendo que um recebeu bupropiona (inibidor da recaptação de dopamina), fluoxetina (inibidor da recaptação de serotonina) ou nortriptilina (inibidor da recaptação de noradrenalina), além de um grupo sem inibidores e outro controle, com infusão de salina 0,9% no lugar da 6-OHDA. No 21º dia após a cirurgia, os testes comportamentais tiveram início. A atividade locomotora foi avaliada através do teste de campo aberto e o comportamento tipo depressivo e de ansiedade pelos testes da natação forçada, preferência à sacarose e labirinto em cruz elevado. Os resultados foram analisados por ANOVA de uma via seguida de teste post hoc Newman-Keuls. A lesão pela infusão da toxina na SN foi capaz de causar sintomas não-motores da DP, como depressão e ansiedade, sem que houvesse apresentação de prejuízo motor pelos animais, enquanto que a lesão no FPM não causou os mesmos sintomas. Nos animais lesados na SN, a administração de nortriptilina e a de bupropiona foram capazes de reverter o efeito da 6-OHDA no tempo de permanência no braço aberto do labirinto em cruz. Nesses mesmos animais, a bupropiona, a nortriptilina e a fluoxetina foram capazes de reverter os comportamentos de número de entradas no centro e no braço aberto desse labirinto, assim como de evitar a redução do tempo de natação e o aumento do tempo de imobilidade na natação forçada, também causados pela lesão com 6-OHDA. Esses dados indicam que a lesão na SN provoca mais alterações do que a do FPM em ratos, além de demonstrar que essas alterações dependem de efeitos dessa toxina em neurônios dopaminérgicos, noradrenérgicos e serotoninérgicos. Isto então contribui para a caracterização do modelo de alterações comportamentais ligados à lesão nigroestriatal.

Submitted by Eunice Novais (enovais@uepg.br) on 2018-08-29T22:28:37Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) Anderson Gustavo Santos.pdf: 2571906 bytes, checksum: 0241f966a2aefc7dd806932c693fb2fb (MD5) / Made available in DSpace on 2018-08-29T22:28:37Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) Anderson Gustavo Santos.pdf: 2571906 bytes, checksum: 0241f966a2aefc7dd806932c693fb2fb (MD5) Previous issue date: 2018-02-19 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / A doença de Parkinson (DP) é uma doença crônica e neurodegenerativa, de etiologia não totalmente elucidada. Estudos demonstram que processos oxidativos podem estar envolvidos nesta morte neuronal. Sabendo-se disso, pesquisas têm sido direcionadas na busca de plantas medicinais e substâncias que possam atuar inibindo tais processos oxidativos. A Passiflora alata é uma planta nativa do Brasil e que possui uma atividade antioxidante descrita na literatura. Além disto, há evidências de que espécies do gênero Passiflora podem atuar frente a doenças neurodegenerativas, como a DP. Através disto, este estudo teve como objetivo avaliar o efeito do tratamento com o extrato hidroalcoólico de P. alata (EHPA) em um modelo animal de DP, induzido pela neurotoxina 6-hidroxidopamina (6-OHDA). O extrato das folhas de P. alata foi preparado através da extração com solução hidroalcoólica a 95%, e posteriormente foi realizado a determinação do conteúdo de compostos fenólicos e flavonoides, além de ser determinada a sua atividade antioxidante frente aos ensaios DPPH• e ABTS•+. Para avaliar o efeito per se do EHPA, foi realizado uma avaliação do efeito comportamental, de diferentes doses do extrato, em animais não lesionados. Para a identificação do possível efeito neuroprotetor da planta, os animais foram separados em 5 grupos experimentais: SHAM (falso-operado), 6-OHDA controle, 6-OHDA + 100mg/Kg/dia de EHPA, 6-OHDA + 200mg/Kg/dia de EHPA e 6-OHDA + 300mg/Kg/dia de EHPA. Após a divisão dos grupos, os animais foram submetidos a cirurgia estereotáxica para a administração bilateral da neurotoxina 6-OHDA ou de solução salina (SHAM) no feixe prosencefálico medial. No dia seguinte, iniciou-se o tratamento com os extratos, por via oral, tendo uma duração de 14 dias. Após o término do tratamento, os animais foram submetidos aos seguintes testes comportamentais: Reconhecimento social, Campo aberto, Reconhecimento de objetos, Labirinto em cruz elevado e Natação forçada. Após o término dos testes, os animais foram sacrificados e foram coletados sangue e cérebro (estriado) para a determinação de GSH, catalase, parâmetros hematológicos e bioquímicos. Os resultados apresentados sugerem um efeito neuroprotetor resultante do tratamento com o EHPA, indicando uma reversão do déficit cognitivo e comportamentos do tipo depressivo e ansioso, resultantes da lesão com a 6-OHDA. No entanto, não foram observadas alterações comportamentais nos ratos não lesionados. Além disto, o extrato apresentou um bom desempenho frente ao modelo de captura de radicais livres ABTS•+, indicando a sua atividade antioxidante. Não foram observadas diferenças entre os grupos nas concentrações de GSH e na atividade da catalase, tanto no plasma como no estriado. No entanto, alterações hematológicas foram identificadas nos animais lesionados. Conclui-se, portanto, que o tratamento com o EHPA reverteu os prejuízos cognitivos, efeito tipo ansioso e tipo depressivo causados pela infusão intracerebral de 6-OHDA, um modelo animal de DP. / Parkinson’s disease (PD) is a chronic and neurodegenerative disease with an unknown etiology. Studies have shown that oxidative processes may be involved in this neuronal death. Thus, studies have been focused on medicinal plants and substances with antioxidant properties that may inhibit such oxidative processes. Passiflora alata is a Brazilian native plant with an antioxidant and neuroprotective activity, described on literature. In addition, there is evidences that species of the genus Passiflora can act against neurodegenerative diseases, such as PD. Hence, the aim of present investigation was to evaluate the neuroprotective effect of ethanolic extract of Passiflora alata (EEPA) in an animal model of PD, induced by the neurotoxin 6-Hydroxidopamine (6-OHDA). The extract of P. alata’s leaves was prepared by extraction with ethanolic solution (95%), and characterized by its phenolic compounds, flavonoids and the scavenger activity against DPPH• and ABTS•+ radicals. To evaluate the effect per se of EEPA, an evaluation of the behavioral effect was carried out on non-injured animals, with different doses of the extract. For the identification of the possible neuroprotective effect of the plant, male Wistar rats were used, which were separated into 5 experimental groups: SHAM (false-operated), 6-OHDA control, 6-OHDA + 100mg/kg/day of EEPA, 6-OHDA + 200mg/kg/day of EEPA and 6-OHDA + 300mg/kg/day of EEPA. After the division of these groups, the animals were submited to the stereotaxic surgery for bilateral administration of 6-OHDA neurotoxin or saline solution (SHAM) in the medial forebrain bundle. On following day, the treatment with the extracts started and continued for 14 days. After the treatment was finished, all the animals were submitted to the following behavioral tests: Social recognition, Open field, Object recognition, Elevated plus maze and Forced swimming. The non-injured animals, the same treatment protocol and tests were followed. Subsequently, the animals were sacrificed and blood and brain (striatum) were collected for the determination of GSH, catalase, hematological and biochemical parameters. The present results demonstrate a neuroprotective effect resulting from treatment with the EEPA on rats with 6-OHDA injury, indicating a reversal of cognitive deficit and depressive and anxious behaviors. However, no behavioral effects were observed in the non-injured rats. In addition, the extract exhibited a good scavenger activity against the ABTS•+ radical, indicating its antioxidant activity. No differences were observed between groups on GSH concentrations and catalase activity, on blood and striatal tissue. However, hematological changes were identified in the injured animals. In conclusion, the treatment with EEPA reversed the cognitive, anxious and depressive impairments caused by the intracerebral infusion of 6-OHDA, an animal model of PD.

Introdução: apesar de depressão e dor serem altamente prevalentes em pacientes com Doença de Parkinson (DP), há poucos estudos sobre a relação entre esses fatores, apesar da já bem descrita potencial modulação da dor por estados emocionais. Objetivo: avaliar a percepção termoalgésica de calor e dor em método quantitativo e correlacioná-la com sintomas psiquiátricos e da Doença de Parkinson. Método: realizamos um estudo transversal avaliando características clínicas e dados psicofísicos em 31 pacientes com DP sob efeito da medicação dopaminérgica (estado “on”). Verificamos as características da DP utilizando a escala Hoehn and Yahr, realizamos uma avaliação psiquiátrica usando as escalas Inventário de Depressão de Beck (Inventário de Depressão de Beck - IDB), Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI) de acordo com os critérios do DSM IV, e Mini Mental State Evaluation (MMSE), avaliamos queixas de dor nos últimos 90 dias usando uma escala visual analógica para dor (EVA – Escala Visual Analógica) e medimos a percepção termoalgésica através do Teste Quantitativo Sensitivo (TQS) para percepção de calor e de dor. Resultados: 31 pacientes foram avaliados. Surpreendentemente, não houve associação entre a percepção termoalgésica e as queixas de dor ou sintomas da DP. Entretanto, houve uma correlação moderada mas significativa entre sintomas depressivos medidos pela BDI e os limiares de calor e de dor (r=0.54 para calor p<0.05 e r=0.47 p<0.05 para dor). Pacientes com sintomas depressivos significativos tiveram limiares de calor e de dor maiores comparados aos sem sintomas depressivos. Esse achado se manteve após correção estatística para severidade dos sintomas da DP. Conclusão: processamento termoalgésico em pacientes com DP é mais influenciado por depressão do que pela severidade da Doença de Parkinson ou pelo nível da dor em si. Essa informação tem implicações importantes para o diagnóstico e abordagem terapêutica para pacientes com DP e dor e/ou depressão. Por exemplo, a depressão poderia ser mais sistematicamente rastreada e tratada em pacientes com DP com processamento de dor alterado. / Introduction: Although depression and pain are highly prevalent in Parkinson’s Disease (PD) patients, there is a lack of studies in their relationship, even though it is well-known that pain is potentially modulated by emotional state. Aims: To assess warm and heat pain perception in a quantitative method and correlate it with psychiatric and parkinsonian symptoms. Methods: We carried out a transversal study assessing clinical and psychophysical data in 31 patients with PD during the effect of dopaminergic medication (on state). We assessed the clinical characteristics of Parkinson's using Hoehn and Yahr (HY), performed a psychiatric evaluation using Beck Depression Inventory (BDI), Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI) according to the DSM IV criteria and Mini Mental State Evaluation (MMSE), evaluated pain complaints in the last 90 days using a visual analogue scale for pain (VAS) and measured pain perception by means of quantitative sensory testing (QST) for warm and heat pain perception. Results: 31 patients were evaluated. Surprisingly, there was no association between thermoalgesic perception with pain complaints or parkinsonian symptoms. However, there was a moderate but significant correlation between depressive symptoms measured by BDI and warm sensation and heat pain thresholds(r=0.54 for warm p<0.05 and r=0.47 p<0.05 for heat pain). Patients with significant depressive symptoms had higher warm and heat pain thresholds compared to those without depression. This finding was maintained after statistical correction for the PD symptoms severity. Conclusion: Thermoalgesic processing in PD patients is more influenced by depression than by PD severity or level of pain itself. This information has important implications for diagnostic and therapeutic approaches for patients with PD and pain and/or depression. For instance, depression might be more systematically screened and treated in PD patients with altered pain processing.

avitsir@ccf.org / Hypertension is common in deep brain stimulator (DBS) placement predisposing to intracranial hemorrhage. This retrospective review evaluates factors predicting incremental antihypertensive use intraoperatively. Medical records of Parkinson’s disease (PD) patients undergoing DBS procedure between 2008–2011 were reviewed after Institutional Review Board approval. Anesthesia medication, preoperative levodopa dose, age, preoperative use of antihypertensive medications, diabetes mellitus, anxiety, motor part of the Unified Parkinson’s Disease Rating Scale score and PD duration were collected. Univariate and multivariate analysis was done between each patient characteristic and the number of antihypertensive boluses. From the 136 patients included 60 were hypertensive, of whom 32 were on angiotensin converting enzyme inhibitors (ACEI) or angiotensin receptor blockers (ARB), told to hold on the morning of surgery. Antihypertensive medications were given to 130 patients intraoperatively. Age (relative risk [RR] 1.01; 95% confidence interval [CI] 1.00–1.02; p = 0.005), high Joint National Committee (JNC) class (p < 0.0001), diabetes mellitus (RR 1.4; 95%CI 1.2–17; p < 0.0001) and duration of PD >10 years (RR 1.2; 95%CI 1.1–1.3; p = 0.001) were independent predictors for antihypertensive use. No difference was noted in the mean dose of levodopa (p = 0.1) and levodopa equivalent dose (p = 0.4) between the low (I/II) and high severity (III/IV) JNC groups. Addition of dexmedetomidine to propofol did not influence antihypertensive boluses required (p = 0.38). Intraoperative hypertension during DBS surgery is associated with higher age group, hypertensive, diabetic patients and longer duration of PD. Withholding ACEI or ARB is an independent predictor of hypertension requiring more aggressive therapy. Levodopa withdrawal and choice of anesthetic agent is not associated with higher intraoperative antihypertensive medications. / Revisión por pares