Einige psychische Störungen, darunter Angst- und Suchterkrankungen, zeichnen sich durch eine abnorme Beteiligung basaler assoziativer Lernprozesse aus. Pawlow’sche Rückfallphänomene den langfristigen Erfolg extinktionsbasierter Therapien. Damit kommt der Untersuchung pharmakologischer Interventionen zur Unterstützung des Extinktionslernens bzw. -abrufs eine zentrale Bedeutung zu. Die vorliegende Dissertation umfasst vier Studien und bedient sich translationaler Pawlow’scher Lernmodelle, um (i) behaviorale und neuronale Mechanismen appetitiver Pawlow’scher Rückfallphänomene beim Menschen zu untersuchen (Studien I und II) sowie (ii) den Effekt des partiellen NMDA Rezeptor Agonisten D-Cycloserin (DCS) zur Unterstützung des Extinktionslernens appetitiver und aversiver Stimuli zu testen (Studien III und IV). Studie I demonstriert, dass appetitive Pawlow’sche Rückfalleffekte im Labor untersucht werden können und lieferte Evidenz für differenzielle Einflüsse der Amygdala und des vmPFC beim Wiederauftreten der konditionierten Reaktion. Studie II belegt die Sensitivität verschiedener, teilweise neuer okularer Reaktionsmaße für die appetitive Konditionierungsforschung. Studie III zeigte, dass DCS mit einer attenuierten BOLD-Antwort in der Amygdala und einer gesteigerten funktionellen Amygdala-vmPFC Konnektivität während des appetitiven Extinktionsabrufs assoziiert war. Studie IV ergab, dass Probanden der DCS- Gruppe attenuierte Arousal Ratings wie auch neuronale Aktivierungen in der Amygdala und dem posterioren Hippocampus im Vergleich zur Placebo-Gruppe aufwiesen. Die vorliegende Arbeit erweitert unser Verständnis appetitiver Pawlow’scher Rückfallphänomene und weist dem vmPFC eine bedeutsame Rolle beim Extinktionsabruf zu. Weiterhin unterstützt sie die Hypothese, dass DCS das Extinktionslernen unterstützt und damit Rückfallphänomene reduziert. / Pavlovian learning mechanisms play an important role in the development, maintenance, and relapse of psychiatric conditions like drug addiction and anxiety disorders. Pavlovian relapse phenomena challenge the long-term success of extinction-based exposure treatments. As such, investigating pharmacological adjuncts that could help to improve extinction learning or long- term retention are of great clinical importance. This dissertation comprises four studies applying translational human laboratory models of Pavlovian learning (i) to characterize the behavioral and neural mechanisms of appetitive Pavlovian relapse (Studies I and II), and (ii) to investigate D-cycloserine (DCS), a partial NMDA receptor agonist, as a pharmacological adjunct to augment Pavlovian extinction learning of appetitive and aversive stimuli (Studies III and IV). In Study I, we showed that appetitive Pavlovian relapse can be successfully modeled in the laboratory and provided evidence for opposing roles of amygdala and vmPFC in mediating the return of conditioned responding. Study II showed the usefulness of different and partly novel ocular response measures for appetitive conditioning research. Finally, we found DCS to attenuate amygdala reactivity during appetitive extinction recall and enhance amygdala-vmPFC coupling (Study III). Corroborating these results, Study IV showed DCS to reduce return of fear on behavioral arousal ratings and in brain areas associated with defense reactions like amygdala and posterior hippocampus. Overall, the present work extends evidence on experimentally induced return of fear to the appetitive research domain and suggests an overarching regulatory role of the vmPFC during extinction recall. Finally, it supports the hypothesis that DCS can augment extinction learning, thereby reducing the risk of relapse phenomena.

La plasticité synaptique est une propriété indispensable à l’acquisition de la mémoire chez toutes les espèces étudiées, des invertébrés aux primates. La formation d’une mémoire débute par une phase de plasticité qui inclut une restructuration synaptique ; ensuite elle se poursuit par la consolidation de ces modifications, contribuant à la mémoire à long terme. Certaines mémoires redeviennent malléables lorsqu’elles sont rappelées. La trace mnésique entre alors dans une nouvelle de phase de plasticité, au cours de laquelle certaines composantes de la mémoire peuvent être mises à jour, puis reconsolidées. L’objectif de la présente thèse est d’étudier les mécanismes cellulaires et moléculaires qui sont activés lors du rappel d’une mémoire. Nous avons utilisé un modèle de conditionnement Pavlovien, combiné à l’administration d’agents pharmacologiques et à l’analyse quantitative de marqueurs de plasticité synaptique, afin d’étudier la dynamique de la mémoire de peur auditive chez des rats Sprague Dawley. La circuiterie neuronale et les mécanismes associatifs impliqués dans la neurobiologie de cette mémoire sont bien caractérisés, en particulier le rôle des récepteurs glutamatergiques de type NMDA et AMPA dans la plasticité synaptique et la consolidation. Nos résultats démontrent que le retour de la trace mnésique à un état de labilité nécessite l’activation des récepteurs NMDA dans l’amygdale baso-latérale à l’instant même du rappel, alors que les récepteurs AMPA sont requis pour l’expression comportementale de la réponse de peur conditionnée. D’autre part, les résultats identifient le rappel comme une phase bien plus dynamique que présumée, et suggèrent que l’expression de la peur conditionnée mette en jeu la régulation du trafic des récepteurs AMPA par les récepteurs NMDA. Le présent travail espère contribuer à la compréhension de la neurobiologie fondamentale de la mémoire. De plus, il propose une intégration des résultats aux modèles animaux d’étude des troubles psychologiques conséquents aux mémoires traumatiques chez l’humain, tels que les phobies et les syndromes de stress post-traumatiques. / Synaptic plasticity is necessary for the acquisition of memory in all studied species, from invertebrates to primates. Memory formation starts with a phase of plasticity that entails synaptic remodeling ; then follows the consolidation of these modifications, which contributes to long-term memory. Some memories return to a malleable state upon retrieval. Consequently, the memory trace enters a new phase of plasticity, during which some memory components are eventually updated, then reconsolidated. The aim of the present thesis was to study the cellular and molecular mechanisms that are engaged during memory retrieval. We used a model of Pavlovian conditioning in Sprague Dawley rats, combined to pharmacological manipulations and quantitative analysis of synaptic plasticity markers, in order to study the dynamics of auditory fear memory. The neuronal circuitry and the associative mechanisms involved in the neurobiology of this memory are well characterized, in particular the role of NMDA and AMPA glutamatergic receptors in synaptic plasticity and consolidation. Our results show that the return of the memory trace to lability requires activation of NMDA receptors in the basolateral amygdala during retrieval, whereas AMPA receptors are necessary for the behavioral expression of the conditioned fear response. Furthermore, the data identify retrieval as being much more dynamic than recognized, and suggest that conditioned fear expression involves NMDA receptor-dependent regulation of AMPA receptors’ trafficking. The present work attempts to advance our understanding of the fundamental neurobiology of memory. In addition, it offers an integrative view of the data with regards to animal modeling of human clinical issues related to traumatic memories, like phobias and post-traumatic stress disorders.

Cette thèse repose sur l’idée que les individus prennent des décisions en assignant des valeurs aux conséquences appétitives (récompenses) et aversives (punitions) associées aux différentes options proposées, puis comparent ces valeurs pour sélectionner l’une d’elles. Dans la plupart des cas, ces valeurs sont apprises par essais et erreurs. En neuroscience et neuro-économie, il a été proposé que le cerveau représente ces valeurs de manière abstraite dans une échelle de valeur commune indépendante de la nature des conséquences attendues. Cette hypothèse est soutenue par un grand nombre d’études qui se sont intéressées à l’évaluation et à l’apprentissage des récompenses. Ces études mettent en évidence une implication du mésencéphale, du striatum et du cortex préfrontal dans le traitement de récompense primaires, monétaires, morales ou sociales. Beaucoup moins de travaux se sont intéressés au traitement des punitions. L’objectif de cette thèse est donc de comparer les corrélats cérébraux des processus d’évaluation des stimuli appétitifs et aversifs. Dans un premier temps nous avons utilisé un paradigme d’apprentissage par conditionnement pavlovien pour comparer les régions cérébrales impliquées dans la représentation de l’erreur de prédiction au cours de l’apprentissage avec des récompenses et des punitions gustatives, visuelles et monétaires. Ensuite nous nous sommes intéressés aux régions cérébrales impliquées dans traitement de récompenses et punitions plus abstraites tel que l’approbation sociale ou les considérations morales, dans un contexte de prise de décision pro-sociale. Ces études nous ont permis de démontrer que l’erreur de prédiction et l’évaluation liées à des stimuli appétitifs et aversifs étaient, en partie, sous-tendus par des réseaux cérébraux communs. / There is a growing consensus in behavioral neuroscience and neuroeconomic that individuals make decisions by assigning values to different options and comparing them to make a choice. Most often, these values are acquired on the basis of trial and error learning. A long-held view is that the brain assigns values to the different goods using an abstract signal that is encoded in a common currency. Multiple studies have found evidence for such value signals in midbrain, striatum and prefrontal cortex during learning or decision making involving primary or secondary rewards. An important open question is whether aversive outcomes expectation and learning engage the same or different valuation networks. The goal of this thesis is thus to compare the brain network involved in appetitive and aversive stimuli valuation. First we used a pavlovian conditioning paradigm to compare the cerebral correlates of prediction error during learning with gustative, visual and monetary rewards and punishments. Second, we investigated the brain regions involved in moral and social rewards and punishments in prosocial decision making. Overall, we found that prediction error and valuation related to appetitive and aversive stimuli are processed in part by common brain networks.

La plasticité synaptique est une propriété indispensable à l’acquisition de la mémoire chez toutes les espèces étudiées, des invertébrés aux primates. La formation d’une mémoire débute par une phase de plasticité qui inclut une restructuration synaptique ; ensuite elle se poursuit par la consolidation de ces modifications, contribuant à la mémoire à long terme. Certaines mémoires redeviennent malléables lorsqu’elles sont rappelées. La trace mnésique entre alors dans une nouvelle de phase de plasticité, au cours de laquelle certaines composantes de la mémoire peuvent être mises à jour, puis reconsolidées. L’objectif de la présente thèse est d’étudier les mécanismes cellulaires et moléculaires qui sont activés lors du rappel d’une mémoire. Nous avons utilisé un modèle de conditionnement Pavlovien, combiné à l’administration d’agents pharmacologiques et à l’analyse quantitative de marqueurs de plasticité synaptique, afin d’étudier la dynamique de la mémoire de peur auditive chez des rats Sprague Dawley. La circuiterie neuronale et les mécanismes associatifs impliqués dans la neurobiologie de cette mémoire sont bien caractérisés, en particulier le rôle des récepteurs glutamatergiques de type NMDA et AMPA dans la plasticité synaptique et la consolidation. Nos résultats démontrent que le retour de la trace mnésique à un état de labilité nécessite l’activation des récepteurs NMDA dans l’amygdale baso-latérale à l’instant même du rappel, alors que les récepteurs AMPA sont requis pour l’expression comportementale de la réponse de peur conditionnée. D’autre part, les résultats identifient le rappel comme une phase bien plus dynamique que présumée, et suggèrent que l’expression de la peur conditionnée mette en jeu la régulation du trafic des récepteurs AMPA par les récepteurs NMDA. Le présent travail espère contribuer à la compréhension de la neurobiologie fondamentale de la mémoire. De plus, il propose une intégration des résultats aux modèles animaux d’étude des troubles psychologiques conséquents aux mémoires traumatiques chez l’humain, tels que les phobies et les syndromes de stress post-traumatiques. / Synaptic plasticity is necessary for the acquisition of memory in all studied species, from invertebrates to primates. Memory formation starts with a phase of plasticity that entails synaptic remodeling ; then follows the consolidation of these modifications, which contributes to long-term memory. Some memories return to a malleable state upon retrieval. Consequently, the memory trace enters a new phase of plasticity, during which some memory components are eventually updated, then reconsolidated. The aim of the present thesis was to study the cellular and molecular mechanisms that are engaged during memory retrieval. We used a model of Pavlovian conditioning in Sprague Dawley rats, combined to pharmacological manipulations and quantitative analysis of synaptic plasticity markers, in order to study the dynamics of auditory fear memory. The neuronal circuitry and the associative mechanisms involved in the neurobiology of this memory are well characterized, in particular the role of NMDA and AMPA glutamatergic receptors in synaptic plasticity and consolidation. Our results show that the return of the memory trace to lability requires activation of NMDA receptors in the basolateral amygdala during retrieval, whereas AMPA receptors are necessary for the behavioral expression of the conditioned fear response. Furthermore, the data identify retrieval as being much more dynamic than recognized, and suggest that conditioned fear expression involves NMDA receptor-dependent regulation of AMPA receptors’ trafficking. The present work attempts to advance our understanding of the fundamental neurobiology of memory. In addition, it offers an integrative view of the data with regards to animal modeling of human clinical issues related to traumatic memories, like phobias and post-traumatic stress disorders.

Les stimuli conditionnés (CS) guident les animaux vers des récompenses essentielles à leur survie, telle que la quête de nourriture et d'eau. Ils peuvent également promouvoir la poursuite excessive de récompense, comme dans l’addiction. La transmission glutamatergique dans l’amygdale basolatérale (BLA) régule les effets des CS. Cependant, le rôle des récepteurs glutamatergiques métabotropes du groupe II (mGlu2/3) de la BLA est inconnu. Les mGlu2/3 sont principalement localisés au niveau extrasynaptique sur les terminaisons neuronales. L’activation de ces récepteurs diminue la libération synaptique de glutamate. Ainsi, nous avons émis l’hypothèse que l'activation des mGlu2/3 dans la BLA diminue la capacité des CS à potentialiser la recherche de récompense via la réduction de la libération de glutamate. La méthode de transfert Pavlovien-à-instrumental (PIT) a été utilisée pour tester cette hypothèse. Nous avons d'abord confirmé un effet PIT chez des rats mâles. Les rats ont initialement appris à appuyer sur un levier pour obtenir de l’eau comme récompense. Ils ont ensuite appris qu'un stimulus auditif (CS+) prédit la livraison non-contingente d'eau, tandis qu’un stimulus auditif différent (CS-) ne signale aucune récompense. Le jour du test PIT, les rats ont pu appuyer sur le levier sous extinction (eau omise) et nous avons évalué l’influence des CS+ et CS- sur ce comportement. Les rats ont appuyé davantage sur le levier pendant le CS+ comparé au CS-, indiquant que le CS+ incite les rats à rechercher la récompense. Chez un nouveau groupe de rats mâles, les mêmes méthodes ont été appliquées avec un agoniste des mGlu2/3, le LY379268 (0, 3 ou 6 μg/hémisphère) injecté dans la BLA avant le test PIT. Le LY379268 a diminué la capacité du CS+ à inciter l’appui sur le levier. Dans une dernière étude, nous avons examiné l’influence d’une administration systémique de LY379268 (0, 0.3 ou 1 mg/kg, sous-cutanée) sur l’effet PIT chez un groupe de rats mâles et femelles. Les effets motivationnels du CS+ sur la recherche de récompense étaient similaires entre les rats mâles et femelles. De plus, l’injection systémique de LY379268 a diminué ces effets chez les deux sexes. Ces résultats indiquent que les mGlu2/3 régulent les propriétés motivationnelles des CS chez les deux sexes. / Conditioned stimuli (CS) guide animals towards rewards needed for survival, such as food and water. In parallel, they can also promote maladaptive reward seeking, as in addiction. Glutamate signaling within the basolateral amygdala (BLA) modulates the effects of cues. However, the role of metabotropic group II glutamate (mGlu2/3) receptors in the BLA is unknown. mGlu2/3 are localized predominantly extrasynaptically on presynaptic terminals. The activation of these receptors suppresses synaptic glutamate release. Thus, we hypothesized that activating BLA mGlu2/3 receptors would attenuate cue-triggered increases in incentive motivation for reward, via reduced glutamate release. The Pavlovian-to-Instrumental transfer (PIT) method was used to test this hypothesis. We first confirmed a PIT effect in a cohort of male rats. Rats initially learned to press a lever to obtain a water reward. Then, they learned that one auditory cue predicts noncontingent delivery of water (CS+), while a second different auditory cue does not (CS-). On PIT test day, the rats could lever press under extinction (water deliveries omitted), and we assessed changes in lever pressing in response to CS+ and CS-. The rats pressed more on the lever during CS+ versus CS-, indicating cue-triggered potentiation of incentive motivation. In a separate cohort of male rats, the methods were repeated with the mGlu2/3 agonist LY379268 (0, 3 or 6 μg/hemisphere) infused into the BLA prior to PIT testing. LY379268 abolished CS+ potentiated pressing on the water-associated lever. In a last study, we examined the influence of systemic administration of LY379268 (0, 0.3 or 1 mg/kg, subcutaneous) on PIT, in a cohort of female and male rats. We found that cue-triggered increases in incentive motivation was similar across sexes, and that systemic injection of LY379268 decreased this effect in both sexes. These results indicate that mGlu2/3 receptors mediate the motivational effects of cues in both sexes.

本論文の目的は、外科手術を必要としない、非侵襲人工内耳の開発である。スナネズミを対象とした基礎研究からヒトを対象とした応用研究まで包括的に行うことで、赤外光レーザー刺激を用いて音声知覚を再現する刺激手法の確立を目指した。スナネズミを対象とした実験によりレーザー刺激が生み出す音の「聞こえ」を明らかにし、ヒトを対象とした実験で、レーザー人工内耳で言語知覚を生み出す刺激アルゴリズムを提案した。 / This study aimed to develop a laser auditory prosthesis that can produce intelligible speech perception by stimulating auditory nerves from the outer ear. I investigated laser-evoked auditory perception using Mongolian gerbil. Subsequently, I synthesized a CMS based on animal research using Mongolian gerbils as a simulated sound of the laser auditory prosthesis to propose a speech encoding scheme using laser stimulation. The results showed that all human participants could comprehend the CMS contents by replicating the original sound's formant frequency transition and amplitude envelopes, suggesting that laser auditory prostheses with the CMS could restore speech perception. / 博士(工学) / Doctor of Philosophy in Engineering / 同志社大学 / Doshisha University