Increased possibilities during the last decades for early detection of prostate cancer have sparked research on preventable or treatable risk factors and on improvements in therapy. Treatments of the disease still entail significant side effects potentially affecting men during the rest of their lives. The studies of the present thesis concern different aspects of prostate cancer from etiological risk factors and factors influencing treatment to an improved methodology for the detection of treatment side effects. Papers I, II, both based in the population based cohort ULSAM (Uppsala Longitudinal Study of Adult Men), investigate possible risk factors of prostate cancer with options for intervention: selenium levels and the metabolic syndrome. The phenomenon of competing risk of death from other causes than prostate cancer and its impact on and importance for choice of statistical methods is also exemplified and discussed for the first time in prostate cancer research. -Smokers with low selenium status have an increased future risk of later development of prostate cancer. Influence of genetic variability appears plausible. -The metabolic syndrome and especially its increased waist circumference component are associated with later development of prostate cancer – taking competing risks of death from other causes into account. Papers III and IV using pharmacoepidemiological methods investigate aspects of drug utilisation in prostate cancer using nationwide and international databases. In Paper III factors influencing anti-androgen use in prostate cancer are investigated, both from a prescriber- and patient perspective.  The age and disease risk group of the patient, unsupported scientifically, influence both the prescribers’ choice of dose and the patients’ adherence to treatment. -Adherence, not previously investigated in male cancer patients, was considerably higher than reported for adjuvant breast cancer treatment. Subgroups of men suitable for intervention to increase adherence were identified. Paper IV, investigates the feasibility of improving an established method for screening large adverse drug reactions databases, the proportional reporting ratio (PRR), this by using restricted sub-databases according to treatment area (TA), introducing the concept of PRR-TA. -The PRR-TA method increases the signal-noise relationship of analyses; a finding highly relevant for possibly conserving manual resources in Pharmacovigilance work in a drug-authority setting.

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S’appuyant sur les théories du financement hiérarchique et du compromis, cette recherche se donne pour objectif de tester empiriquement la relation structure financière-institution. Ces deux notions partagent des caractéristiques communes favorisant leur association conceptuelle à travers le ratio d’endettement cible spécifiquement via le comportement de conservatisme financier des entreprises. Cela ouvre de nouvelles possibilités d’analyses de ladite relation, notamment, en mobilisant le néo-institutionnalisme. Un échantillon de 204 entreprises françaises cotées à la bourse de Paris, ayant des données complètes entre 1999 et 2007, a servi à entreprendre le volet empirique de l’étude. Les principaux résultats indiquent que l’ensemble des déterminants traditionnels de la structure financière, à l’exception de la taille, joue un rôle important dans la politique de financement de ces entreprises. Le niveau de corruption et la liquidité du marché boursier français (variables institutionnelles juridico-financières) n’influencent pas le choix du niveau d’endettement, mais jouent plutôt un rôle significatif dans le choix de la maturité de la dette. Par ailleurs, la structure financière de ces entreprises converge lentement mais sûrement vers son niveau cible. / Based on the pecking order and trade-off theories, this research aims to test empirically the relationship between corporate capital structure and institution. Both concepts share common characteristics fostering their conceptual association through the target debt ratio specifically via corporate behavior of financial conservatism. This opens new possibilities for analysis of that relationship, in particular, by mobilizing the new institutionalism framework. A sample of 204 French companies listed on the Paris stock exchange, with complete data between 1999 and 2007, was used to undertake the empirical part of the study. The main results indicate that all the traditional determinants of capital structure, except the size, play an important role in the financing policy of these companies. The level of corruption and the French stock market liquidity (legal and financial institutional variables) do not influence the choice of debt level, but rather play a significant role in the choice of debt maturity. In addition, the financial structure of these companies converges slowly but surely toward its target level.

Au Canada, il y a environ 21 000 décès et 84 069 hospitalisations liés à un infarctus du myocarde (IM) par année, ce qui représente environ 1,27 milliard de dollars canadiens ($ CA) en coûts directs reliés aux traitements aigus et chroniques. Parmi ces traitements, la double thérapie antiplaquettaire (DAPT) a été démontrée efficace pour diminuer le risque de complications reliées à l’IM. Cependant, malgré ces avantages cliniques, la persistance au traitement observée dans la vie réelle au Québec avec le DAPT à base de ticagrélor est inférieure à celle des autres inhibiteurs du récepteur P2Y12. L’objectif de ce projet était d’élaborer un modèle décisionnel permettant d’évaluer le rapport coût-utilité du ticagrélor-DAPT dans des conditions de persistance imparfaite chez les patients québécois souffrant d’IM et ainsi, déterminer si une intervention à l’échelle de la province visant à accroître la persistance serait justifiable. Un arbre de décision, modélisant l’évolution des patients atteints d’un IM sur une période d’un an, a été développé pour comparer quatre durées de persistance avec une observance parfaite avec le ticagrélor-DAPT (3, 6, 9 et 12 mois) à une stratégie d’observance parfaite avec 12 mois de clopidogrel-DAPT (traitement de référence). Trois événements cliniques ont été modélisés : l’IM récurent, le décès cardiovasculaire et le saignement majeur. Les probabilités de ces événements ont été extraites d’essais cliniques randomisés pertinents en utilisant les courbes de survie de Kaplan-Meier publiées. Les utilités nécessaires pour calculer les QALYs ont été dérivées de la littérature. Les coûts ont été estimés à partir de la littérature canadienne et de la liste des médicaments de la Régie de l'assurance maladie du Québec et ont été exprimés en $ CA de 2018. L’analyse principale consistait en une simulation probabiliste de Monte-Carlo. À un coût moyen par année de vie gagnée ajustée pour la qualité de vie (QALY) de 43 398 $ CA, les résultats de l’analyse principale ont démontré que 3 mois de ticagrélor-DAPT avait 59,31 % des chances d’être rentable à un seuil décisionnel (« willingness-to-pay ») de 50 000 $ CA par QALY. De plus, les analyses de sensibilité démontrent que le rapport coût-efficacité du ticagrélor-DAPT était sensible au coût du décès cardiovasculaire et au coût du ticagrélor. En présumant un coût de ticagrélor compatible avec un médicament générique, 3 mois, 6 mois et 9 mois de ticagrélor-DAPT étaient dominants et 12 mois de ticagrélor-DAPT avaient une forte probabilité d'être rentable (98,8 %). Cette analyse en arrive aussi à la conclusion que 3 mois de ticagrélor-DAPT sont probablement rentables par rapport à 12 mois de clopidogrel-DAPT. Avec un niveau de preuve de modéré à fort, nous concluons donc qu'aucune intervention particulière n'est justifiée en ce qui concerne la politique provinciale pour améliorer le taux de persistance au ticagrélor après un IM. / In Canada, there are approximately 21,000 deaths and 84,069 hospitalizations related to myocardial infarction (MI) per year, representing approximately Can$1.27 billion in direct costs related to acute and chronic care. Despite the demonstrated health benefits of dual antiplatelet therapy (DAPT) after an MI, observed real-world persistence to treatment with ticagrelor-based DAPT in Québec is lower than that observed with other P2Y12 receptor inhibitors. The objective of this project was to develop a decision-making model to evaluate the cost-utility ratio of ticagrelor-DAPT under conditions of imperfect persistence in Quebec patients suffering from MI, and thus to determine whether a province-wide intervention to increase persistence would be justifiable. A decision tree describing the patient course in the first year following an MI was developed in order to compare four different durations of persistence with perfect adherence with ticagrelor-DAPT (3, 6, 9 and 12 months) to perfect adherence with a 12-month regimen clopidogrel-DAPT (reference treatment). Three clinical events were modeled: recurrent MI, cardiovascular death and major bleeding. The probabilities of these events were extracted from relevant randomized clinical trials using published Kaplan-Meier survival curves. The utilities needed to calculate the QALYs were derived from the literature. The costs were estimated from the Canadian literature and the list of medications from the Régie de l'assurance maladie du Québec and were expressed in Can$ 2018. The reference case analysis consisted of a probabilistic Monte Carlo simulation. At a mean cost per quality adjusted life year (QALY) gained of Can$43,398, the results of the base case analysis showed that 3 months of ticagrelor-DAPT had a 59.31% likelihood of being considered cost-effective using a willingness-to-pay threshold of Can$50,000/QALY. Moreover, the sensitivity analyses showed that the cost-effectiveness of ticagrelor-DAPT was sensitive to the cost of cardiovascular death and the cost of ticagrelor. Assuming a cost of ticagrelor compatible with a generic drug, the 4 durations of persistence with ticagrelor-DAPT are almost guaranteed to be profitable. When a generic cost of ticagrelor was assumed, 3 months, 6 months and 9 months of ticagrelor-DAPT were dominant and 12 months of ticagrelor-DAPT were highly likely to be cost-effective (98.8%). This analysis also conclude that as little as 3 months of ticagrelor-DAPT is likely to be cost-effective compared to 12 months of clopidogrel-DAPT. With a moderate to strong level of evidence, we therefore conclude that no specific intervention is warranted at the provincial policy level to improve persistence rate with ticagrelor treatment after MI.

La classe des modèles à chaîne de Markov cachée (HMM, Hidden Markov Models) permet, entre autres, de modéliser des données financières. Par exemple, dans ce type de modèle, la distribution du rendement sur un actif financier est exprimée en fonction d'une variable non-observée, une chaîne de Markov, qui représente la volatilité de l'actif. Notons que les dynamiques de cette volatilité sont difficiles à reproduire, car la volatilité est très persistante dans le temps. Les HMM ont la particularité de permettre une variation de la volatilité selon les états de la chaîne de Markov. Historiquement, ces modèles ont été estimés avec un nombre faible de régimes (états), car le nombre de paramètres à estimer explose rapidement avec le nombre de régimes et l'optimisation devient vite difficile. Pour résoudre ce problème une nouvelle sous-classe de modèles à chaîne de Markov cachée, dite à haute dimension, a vu le jour grâce aux modèles dits factoriels et à de nouvelles méthodes de paramétrisation de la matrice de transition. L'objectif de cette thèse est d'étendre cette classe de modèles avec de nouvelles approches plus générales et de montrer leurs applications dans le domaine financier. Dans sa première partie, cette thèse formalise la classe des modèles factoriels à chaîne de Markov cachée et étudie les propriétés théoriques de cette classe de modèles. Dans ces modèles, la dynamique de la volatilité dépend d'une chaîne de Markov latente de haute dimension qui est construite en multipliant des chaînes de Markov de dimension plus faible, appelées composantes. Cette classe englobe les modèles factoriels à chaîne de Markov cachée précédemment proposés dont les composantes sont de dimension deux. Le modèle MDSV (Multifractal Discrete Stochastic Volatility) est introduit afin de pouvoir considérer des composantes de dimension supérieure à deux, généralisant ainsi les modèles factoriels existants. La paramétrisation particulière de ce modèle lui offre suffisamment de flexibilité pour reproduire différentes allures de décroissance de la fonction d'autocorrélation, comme celles qui sont observées sur les données financières. Un cadre est également proposé pour modéliser séparément ou simultanément les données de rendements financiers et de variances réalisées. Une analyse empirique sur 31 séries d'indices financiers montre que le modèle MDSV présente de meilleures performances en termes d'estimation et de prévision par rapport au modèle realized EGARCH. La modélisation par l'entremise des modèles factoriels à chaîne de Markov cachée nécessite qu'on définisse le nombre N de composantes à multiplier et cela suppose qu'il n'existe pas d'incertitude lié à ce nombre. La seconde partie de cette thèse propose, à travers une approche bayésienne, le modèle iFHMV (infinite Factorial Hidden Markov Volatility) qui autorise les données à déterminer le nombre de composantes nécessaires à leur modélisation. En s'inspirant du processus du buffet indien (IBP, Indian Buffet Process), un algorithme est proposé pour estimer ce modèle, sur les données de rendements financiers. Une analyse empirique sur les données de deux indices financiers et de deux actions permet de remarquer que le modèle iFHMV intègre l'incertitude liée au nombre de composantes pour les estimations et les prévisions. Cela lui permet de produire de meilleures prévisions par rapport à des modèles de référence. / Hidden Markov Models (HMMs) are popular tools to interpret, model and forecast financial data. In these models, the return dynamics on a financial asset evolve according to a non-observed variable, a Markov chain, which generally represents the volatility of the asset. This volatility is notoriously difficult to reproduce with statistical models as it is very persistent in time. HMMs allow the volatility to vary according to the states of a Markov chain. Historically, these models are estimated with a very small number of regimes (states), because the number of parameters to be estimated grows quickly with the number of regimes and the optimization becomes difficult. The objective of this thesis is to propose a general framework to construct HMMs with a richer state space and a higher level of volatility persistence. In the first part, this thesis studies a general class of high-dimensional HMMs, called factorial HMMs, and derives its theoretical properties. In these models, the volatility is linked to a high-dimensional Markov chain built by multiplying lower-dimensional Markov chains, called components. We discuss how previously proposed models based on two-dimensional components adhere to the factorial HMM framework. Furthermore, we propose a new process---the Multifractal Discrete Stochastic Volatility (MDSV) process---which generalizes existing factorial HMMs to dimensions larger than two. The particular parametrization of the MDSV model allows for enough flexibility to reproduce different decay rates of the autocorrelation function, akin to those observed on financial data. A framework is also proposed to model financial log-returns and realized variances, either separately or jointly. An empirical analysis on 31 financial indices reveals that the MDSV model outperforms the realized EGARCH model in terms of fitting and forecasting performance. Our MDSV model requires us to pre-specify the number of components and assumes that there is no uncertainty on that number. In the second part of the thesis, we propose the infinite Factorial Hidden Markov Volatility (iFHMV) model as part of a Bayesian framework to let the data drive the selection of the number of components and take into account the uncertainty related to the number of components in the fitting and forecasting procedure. We also develop an algorithm inspired by the Indian Buffet Process (IBP) to estimate the iFHMV model on financial log-returns. Empirical analyses on two financial indices and two stocks show that the iFHMV model outperforms popular benchmarks in terms of forecasting performance.

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La dengue circule en Polynésie française sur un mode épidémique depuis plus de 35 ans. Néanmoins, en dépit de la taille relativement faible de la population de Polynésie française, la circulation de la dengue peut persister à de faibles niveaux pendant de nombreuses années. L’objectif de ce travail de thèse est de déterminer si l'épidémiologie de la dengue dans le système insulaire de la Polynésie française répond aux critères d’un contexte de métapopulation. Après avoir constitué une base de données regroupant les cas de dengue répertoriés sur les 35 dernières années, nous avons réalisé des analyses épidémiologiques descriptives et statistiques. Celles-ci ont révélé des disparités spatio-temporelles distinctes pour l’incidence de la dengue des archipels et des îles, mais la structure de l'épidémie globale à l’échelle de la Polynésie française pour un même sérotype ne semble pas être affectée. Les analyses de la métapopulation ont révélé l'incidence asynchrone de la dengue dans un grand nombre d’îles. Celle-ci s’observe plus particulièrement par la différence de dynamique de l’incidence entre les îles plus peuplées et celles ayant une population plus faible. La taille critique de la communauté nécessaire à la persistance de la dengue n’est même pas atteinte par la plus grande île de Polynésie Française, Tahiti. Ce résultat suggère que la dengue peut uniquement persister grâce à sa propagation d’île en île. L'incorporation de la connectivité des îles à travers des modèles de migration humaine dans un modèle mathématique a produit une dynamique de la dengue davantage en adéquation avec les données observées, que les tentatives de modélisation traitant la population dans son ensemble. Le modèle de la métapopulation a été capable de simuler la même dynamique que les cas de dengue observés pour l'épidémie et la transmission endémique qui a suivi pour la période de 2001 à 2008. Des analyses complémentaires sur la différenciation de l'incidence de la maladie et de l'infection seront probablement instructives pour affiner le modèle de métapopulation de l'épidémiologie de la dengue en Polynésie française. / Dengue has been epidemic in French Polynesia for the past 35 years. Despite the relatively small population size in French Polynesia, dengue does not disappear and can persist at low levels for many years. In light of the large number of islands comprising French Polynesia, this thesis addresses the extent to which a metapopulation context may be the most appropriate to describe the epidemiology and persistence of dengue in this case. After compiling a database of dengue cases over the last 35 years, we used a number of descriptive and statistical epidemiological analyses that revealed distinct spatio-temporal disparity in dengue incidence for archipelago and islands. But the global structure of the epidemics of the same serotype were not affected. Metapopulation analyses revealed asynchronous dengue incidence among many of the islands and most notably larger islands lagged behind the smaller islands. The critical community size, which determines dengue persistence, was found to exceed even the largest island of Tahiti, suggesting that dengue can only exist by island-hopping. Incorporation of island connectedness through patterns of human migration into a mathematical model enabled a much better fit to the observed data than treating the population as a whole. The metapopulation model was able to capture to some extent the epidemic and low level transmission dynamics observed for the period of 2001-2008. Further analyses on differentiating incidence of disease and infection will likely prove informative for the metapopulation model of dengue epidemiology in French Polynesia.