Par l'utilisation de techniques statistiques poussées, l'approche de population rend l'estimation des propriétés pharmacocinétiques (étude des phénomènes d'absorption, distribution, métabolisme et élimination du médicament dans l'organisme) possible chez les patients inclus dans les études de Phase III, en dépit d'un nombre de prélèvements sanguins réduit. Elle permet également d'évaluer, parmi les caractéristiques des patients, les sources de variabilité interindividuelle (covariables) pouvant expliquer les différences potentielles observées dans telle ou telle sous-population.Après un bref rappel bibliographique de la technique, nous présentons les résultats des analyses effectuées sur trois candidats-médicaments en fin de développement clinique. Le premier exemple détaille le processus d'une analyse de population réalisée chez plus de 3000 patients ainsi que les résultats d'une analyse pharmacocinétique/pharmacodynamique. Dans la deuxième partie, nous insistons sur une technique particulière de validation (le bootstrap) et détaillons l'étape de simulation mise en place pour appuyer les conclusions de l'analyse. La dernière analyse présente enfin un modèle pharmacocinétique de population combinant les données d'un produit parent et de son métabolite actif, l'autre originalité de l'analyse étant l'utilisation du randomization test afin de vérifier l'inclusion de covariables dans le modèle.Les conclusions de ces analyses permettent de mieux appréhender la cinétique des trois molécules dans leur population cible par la mise en évidence d'éventuelles sous-populations à risque et, ainsi, de veiller à leur efficacité et à leur absence de toxicité. / Using sophisticated statistical techniques, the population approach allows estimating the pharmacokinetic properties (study of the absorption, distribution, metabolism and elimination phenomena of a drug into the body) in patients included in Phase III studies, despite a low number of blood samples collected. It also allows evaluating, from the patients' characteristics, the sources of interindividual variability (covariates) that may explain the potential differences observed in a given subpopulation.After a brief review of the technical aspects of the population approach, the results of the analyses performed on three drugs in the end of their clinical development will be presented. The first example details the process of a population analysis carried out in more than 3000 patients, together with the results of a pharmacokinetic/pharmacodynamic analysis. In a second part, we underline a validation technique (the bootstrap) and the simulation study performed to emphasize the conclusions of the study. The last example presents a population pharmacokinetic model applied to the simultaneous fit of data from a parent drug and its active metabolite, the other originality of the analysis being the use of the randomization test to verify the covariates inclusion in the model.The conclusions of these analyses allow a better understanding of the kinetics of the three drugs in their target population by emphasizing potential subpopulations at risk and, hence, participate to verify their efficacy and their absence of toxicity.

La survie globale (SG) est considérée comme le critère de jugement principal de référence et le plus pertinent/objectif dans les essais cliniques en oncologie. Cependant, avec l’augmentation du nombre de traitements efficaces disponibles pour une majorité de cancers, un nombre plus important de patients à inclure et un suivi plus long est nécessaire afin d’avoir suffisamment de puissance statistique pour pouvoir mettre en évidence une amélioration de la SG. De ce fait les critères de survie composites, tels que la survie sans progression, sont couramment utilisés dans les essais de phase III comme critère de substitution de la SG. Leur développement est fortement influencé par la nécessité de réduire la durée des essais cliniques, avec une réduction du coût et du nombre de sujets nécessaires. Cependant, ces critères sont souvent mal définis, et leurs définitions sont très variables entre les essais, rendant difficile la comparaison entre les essais. De plus, leur capacité de substitution à la SG, c’est-à-dire la capacité à prédire un bénéfice sur la SG à partir des résultats de l’essai sur le critère d’évaluation, n’a pas toujours été rigoureusement évaluée. Le projet DATECAN-1 a permis de proposer des recommandations pour la définition et donc l’homogénéisation entre essais cliniques randomisés (ECR) de ces critères [1].De plus, la majorité des essais cliniques de phase III intègrent désormais la qualité de vie relative à la santé (QdV) comme critère de jugement afin d’investiguer le bénéfice clinique de nouvelles stratégies thérapeutiques pour le patient. Une alternative serait de considérer un co-critère de jugement principal : un critère tumoral tel que la survie sans progression et la QdV afin de s’assurer du bénéfice clinique pour le patient [2]. Bien que la QdV soit reconnue comme second critère de jugement principal par l’ASCO (American Society of Clinical Oncology) et la FDA (Food and Drug Administration) [3], elle est encore peu prise en compte comme co-critère de jugement principal dans les essais. L’évaluation, l’analyse et l’interprétation des résultats de QdV demeurent complexes, et les résultats restent encore peu pris en compte par les cliniciens du fait de son caractère subjectif et dynamique [4].Lors de la conception d’un essai clinique avec des critères de jugements principaux multiples, il est essentiel de déterminer la taille de l’échantillon appropriée pour pouvoir indiquer la signification statistique de tous les co-critères de jugements principaux tout en préservant la puissance globale puisque l’erreur de type I augmente avec le nombre de co-critères de jugements principaux. Plusieurs méthodes ont été développées pour l’ajustement du taux d’erreur de type I [5]. Elles utilisent généralement un fractionnement du taux d’erreur de type I appliqué à chacune des hypothèses testées. Toutes ces méthodes sont investiguées dans ce projet.Dans cette optique, les objectifs de mon projet de thèse sont :1) D’étudier l’influence des définitions des critères de survie issus du consensus du DATECAN-1 sur les résultats et les conclusions des essais.2) D’étudier les propriétés des critères de substitution à la SG.3) De proposer un design du calcul du nombre de sujets nécessaires pour une étude clinique de phase III avec des co-critères de jugement de type temps jusqu’à événement tels la survie sans progression et la QdV.L’objectif final de mon projet de thèse est, sur la base de publications, de développer un package R pour le calcul du nombre de sujets nécessaires avec les co-critères de jugement principal et d’étudier les critères de substitutions à la SG pour le cancer du pancréas. / In oncology clinical trial, overall survival (OS) benefit is the gold standard for the approval of new anticancer by the regulatory agencies as the FDA. The need to reduce long-term follow-up, sample size and cost of clinical trials led to use some intermediate endpoint for OS to assess earlier efficacy of treatments. The intermediate endpoints are often used as primary endpoints because they can be assessed earlier and most of the time, these endpoints are composite endpoints because they combine different events. Nevertheless, composite endpoints suffer from important limitations specially the variability of their definitions, which is recognized as a major methodological problem. In this context, the DATECAN-1 project has been developed to provide recommendations and to standardize definitions of time-to-event composite endpoints for each specific diseases and at each specific stage by use of a formal consensus methodology. To validate surrogate endpoints, Buyse and colleagues developed a method based on individual-data meta-analysis, which assesses “individual-level” surrogacy and “trial-level” surrogacy, which is considered as the gold standard.Phase III cancer clinical trials investigators employ more and more two co-primary endpoints. However, an important challenge, in the conception of clinical trials is the sample size calculation according to the main objective(s) and the ability to manage multiple co-primary endpoints. The determination of sample size is fundamental and critical elements in the design of phase III clinical trial. If the sample size is too small, important effects may be go unnoticed. If it is too large, it represents a waste of resources and unethically puts more participants at risk than necessary. The statistical power depends on the total number of events rather than on total sample size.The objectives of my thesis project are:1) To study the impact of the definitions of time-to-event endpoint from the DATECAN-1 consensus on the results and conclusions of the trials published in pancreatic cancer.2) To study the properties of the potential surrogate to the overall survival.3) To propose a design for the determination of sample size necessary for a phase III clinical study with co-primary time-to-event such as progression-free survival and time to quality of life deterioration.The final objective of my thesis project is to develop an R package for the calculation of the number of subjects needed with the co-primary time-to-event in phase III clinical trials.

Thesis (Ph. D.)--University of Alabama at Birmingham, 2008. / Title from first page of PDF file (viewed Sept. 23, 2008). Includes bibliographical references.

Digitized using a Konica Minolta 211 PCL Scanner. 300dpi (OCR). / Thesis (MA (Psychology))--University of Stellenbosch, 2007. / ENGLISH ABSTRACT: The first objective of the present study was to determine whether the Theory of Planned Behaviour (TPB) could predict Willingness to Participate (WTP) in a future Phase III HIV vaccine trial among high risk adolescents in the Western Cape. The second objective was to determine whether the additional predictor variables of Self perceived risk of HIV infection, Knowledge of HIV vaccines and HIV vaccine trials, Attitudes toward HIV I AIDS and Health-promoting behaviours could further explain WTP in a future Phase III HIV vaccine trial among adolescents. A convenience sample of 224 adolescents attending secondary schools located in an African township on the Cape Flats was recruited for the present study. Hierarchical logistic regression analyses indicated that the TPB significantly improved the prediction of WTP in an HIV vaccine trial. Prediction success was 79.9%. Of all the predictor variables, only Subjective norms significantly predicted WTP in an HIV vaccine trial (OR = 1.19,95% C.L = 1.06-1.34). A second stepwise logistic regression analysis showed that Subjective norms (OR = 1.19, 95% c.I. = l.07-1.34) and Attitude towards participation in an HIV vaccine trial (OR = 1.32,95% C.L = 1.00-1.74) were significant predictors of WTP in an HIV vaccine trial. Prediction success was 80.4%. These findings provide support for the Theory of Reasoned Action (TRA) and suggest that psychosocial factors may play a role in WTP in a future Phase III HIV vaccine trial among adolescents. HIV vaccine trial preparedness programs targeting adolescents should aim to influence group norms positively and promote positive attitudes toward participation in a future Phase III HIV vaccine trial. / AFRIKAANSE OPSOMMING: Die eerste oogmerk van die huidige studie was om te bepaal of die teorie van beplande gedrag (TBG) die bereidwilligheid tot deelname (BTD) aan 'n toekomstige fase III-MIV-entstofproefneming onder hoe risiko adolessente in die Wes-Kaap kan voorspel. Die tweede oogmerk was om te bepaal of die bykomende voorspellingveranderlikes, naamlik selfwaargenome risiko vir MIV -besmetting, kennis van MIV -entstowwe en MIV -entstofproefnemings, houdings jeens MIV /Vigs en gesondheidsbevorderende gedrag BTD in 'n toekomstige fase III-MIV entstofproefneming kan verduidelik. 'n Geriefsmonster van 224 adolessente wat sekondere skole gelee in 'n dorpsgebied in Kaapstad, bywoon, is vir die huidige studie gewerf. Hierargiese logistiese regressie-analises toon dat die TBG die voorspelling van BTD aan 'n MIV -entstofproefneming aanmerklik verbeter het. Voorspellingsukses was 79.9%. Van al die voorspellingveranderlikes het slegs subjektiewe norme BTD aan 'n MIV -entstofproefneming beduidend voorspel (RK = 1.19, 95% VI = 1.06-1.34). 'n Tweede stapsgewyse logistiese regressie-analise toon dat subjektiewe norme (RK = 1.19, 95% VI = 1.07-1.34) en houding jeens deelname aan 'n MIV-entstofproefneming (RK = 1.32,95% VI = 1.00-1.74) beduidende voorspellers van BTD aan 'n MIV -entstofproefneming was. Voorspellingsukses was 80.4%. Hierdie bevindinge verleen steun aan die teorie van beredeneerde aksie (TBA) en doen aan die hand dat psigososiale faktore moontlik in die toekoms 'n rol in BTD aan 'n fase Ill-MIV-entstofproefneming onder adolessente kan speel. Programme wat op adolessente se gereedheid vir entstofproefnemings afgestem is, behoort te poog om groepnormne positief te beinvloed en positiewe houdings jeens deelname aan 'n toekomstige fase III -MIV -entstofproefneming te bevorder.

Den i dagsläget mycket komplicerade IAS 39 som bland annat berör säkringsredovisninghade en del till den stora finanskrisen enligt vissa. Oavsett bakgrund så har utveckling av enny redovisningsstandard för att ersätta och förenkla säkringsredovisning påskyndats. Ettförsta utkast av förslag till förändring för redovisning av säkringar presenterades i december2010. IASB som leder arbetet har redan kritiserats, så hur tar användarna – företagen emotförändringsförslagen? Genom att ta del av företagens skriftliga åsikter är studiens syfte attundersöka attityderna till förslagen i exposure draft IFRS 9 Fas III Säkringsredovisning.Detta är en kvalitativ studie där datainsamlingen består av comment letters i vilka företag harskrivit sina kommentarer och uttryckt sina attityder i olika frågor om förändringsförslagenställda i exposure draft specifikt skrivna angående IFRS 9 Fas III Säkringsredovisning. Istudiens slutsatser har vi kommit fram till att respondenterna är mycket positiva till utkastetav förändringarna rörande säkringsredovisning. De välkomnar en förändring och speciellt närmånga av bristerna i föregående IAS 39 är åtgärdade. I det stora hela gör respondenterna detklart att dessa förändringar kommer att underlätta företags applicering avsäkringsredovisning.

Thesis (M.S.P.H.)--University of South Florida, 2008. / Title from PDF of title page. Document formatted into pages; contains 26 pages. Includes bibliographical references.