Contexte et objectif : La pleine conscience et l’hypnose sont deux moyens non pharmacologiques de réduire la douleur. La combinaison de ces deux outils a montré des effets synergiques dans certains contextes cliniques, mais n’a pas encore était étudié dans un contexte de modulation de la douleur. L’objectif de ce travail est d'évaluer les réponses du système nerveux autonome (SNA) par ses manifestations physiologiques - variabilité du rythme cardiaque (VRC) et activité électrodermale (AED) ainsi que les réponses réflexes de retrait nociceptif (RIII), à des stimuli électriques nociceptifs en contexte hypnotique de pleine conscience et de dissociation chez des participants sains. Méthode : 48 individus (13 pilotes et 35 participants) ont été conviés à 2 sessions pour évaluer les prédispositions individuelles à l’hypnose (échelle SHSS) et la pleine conscience (questionnaire FFMQ) (session 1) puis pour l'expérience principale évaluant la modulation de la douleur (session 2). L'expérience principale comprenait 4 conditions expérimentales administrées chez tous les participants (devis intrasujet) : (1) contrôle passif de repos (baseline) (2) contrôle hypnotique avec suggestions neutres, (3) hypnose avec suggestions de dissociation, et (4) hypnose avec suggestions de pleine conscience. Chaque condition est subdivisée en 2 blocs pendant lesquels les suggestions verbales sont données (bloc 1), puis pendant l’administration des stimuli électriques nociceptifs (bloc 2)). Les données physiologiques ont été enregistrées en continu et la douleur perçue a été rapportée après chaque stimulus nociceptif. Des modèles linéaires mixtes multiniveaux et des tests de corrélation permettent respectivement d’évaluer les contrastes entre les conditions et évaluer les relations entre la modulation des réponses à la douleur et les prédispositions individuelles à l’hypnose et à la pleine conscience. Résultats : Nos résultats confirment que plusieurs indices de la VRC et de l’AED permettent de mesurer les réponses autonomes à la douleur (MeanNN, LFn, HFn, SCL, SCR : p<.001, SD1/SD2 : p<.005, RMSSS p<.05). Toutes les conditions hypnotiques ont permis de diminuer les scores de douleur (p<.05) et ont montré des différences de VRC (RMSSD, SD1 SD2 : p<.05) comparativement à la condition baseline. La condition de dissociation a permis la plus grande diminution des scores de douleurs ainsi que des réponses réflexes diminuées (p<.001). Les participants avec un score SHSS plus élevé ont montré une plus grande diminution du RIII durant les conditions hypnotiques (neutre : p<.05, dissociation et pleine conscience : p<.005). Discussion : Nos résultats fournissent des preuves supplémentaires en faveur de la capacité des suggestions hypnotiques à moduler l’activité physiologique. Les suggestions hypnotiques de dissociation et de pleine conscience ont montré un effet antinociceptif mesuré par les scores de douleur, par une réactivité autonome modifiée et par des réponses réflexes diminuées comparativement à la condition baseline. Toutefois, les réponses autonomes à la douleur et le RIII n’ont pas été significativement différentes entre les conditions hypnotiques. Les personnes hautement susceptibles à l’hypnose pourraient bénéficier d’un effet antinociceptif plus important lors d’interventions hypnoanalgésiques. / Background and objectives: Mindfulness and hypnosis are two non-pharmacological means of reducing pain. The combination of these tools has shown synergistic effects in certain clinical contexts but has not yet been studied in the context of pain modulation. The aim of the present study was to evaluate autonomic nervous system (ANS) responses through physiological manifestations - heart rate variability (HRV) and electrodermal activity (EDA) - as well as nociceptive withdrawal reflex responses (RIII), to nociceptive electrical stimuli in a hypnotic context of mindfulness and dissociation in healthy participants. Method: 48 individuals (13 pilots and 35 participants) were invited to 2 sessions to assess individual predispositions to hypnosis (SHSS scale) and mindfulness (FFMQ questionnaire) (session 1) and then for the main experiment assessing pain modulation (session 2). The main experiment comprised 4 experimental conditions administered to all participants (within-subjects design): (1) passive resting control (baseline) (2) hypnotic control with neutral suggestions, (3) hypnosis with dissociation suggestions, and (4) hypnosis with mindfulness suggestions. Each condition was subdivided into 2 blocks during which verbal suggestions were given (block 1), then during the administration of nociceptive electrical stimuli (block 2)). Physiological data were recorded continuously, and perceived pain was reported after each nociceptive stimulus. Multilevel linear mixed models and correlation tests were respectively used to assess contrasts between conditions, and to evaluate relationships between modulation of pain responses and individual predispositions to hypnosis and mindfulness. Results: Our results confirm that several HRV and EDA indices measure autonomic responses to pain (MeanNN, LFn, HFn, SCL, SCR: p<.001, SD1/SD2: p<.005, RMSSS p<.05). All hypnotic conditions decreased pain scores (p<.05) and showed differences in HRV (RMSSD, SD1 SD2: p<.05) compared with the baseline condition. The dissociation condition resulted in the greatest decrease in pain scores as well as diminished reflex responses (p<.001). Participants with a higher SHSS score showed a greater decrease in RIII during the hypnotic conditions (neutral: p<.05, dissociation and mindfulness: p<.005). Discussion: Our results provide further evidence in favor of the ability of hypnotic suggestions to modulate physiological activity. Hypnotic dissociation and mindfulness suggestions showed an antinociceptive effect measured by pain scores, altered autonomic reactivity, and decreased reflex responses compared to the baseline condition. However, autonomic pain responses and RIII were not significantly different between hypnotic conditions. People who are highly susceptible to hypnosis may benefit from a greater antinociceptive effect during hypnoanalgesic interventions.

Le diabète de type 1 (DT1) se caractérise par la destruction auto-immune des cellules ß des îlots de Langerhans du pancréas productrices d’insuline, entraînant un état d’hyperglycémie chronique. Malgré une prise en charge très fine de la maladie, s’appuyant sur l’insulinothérapie fonctionnelle, les personnes vivant avec le DT1 sont fréquemment sujettes à des épisodes hypoglycémiques et hyperglycémiques en raison de difficultés à adapter le traitement insulinique, notamment lors de l’activité physique. L’activité physique procure de nombreux bénéfices pour la santé que l’on ait ou non un diabète. Cependant, dans le cadre du DT1, les excursions glycémiques lors de l’activité physique peuvent conduire à des barrières à l’activité physique dans cette population ou peuvent limiter les performances sportives d’athlètes vivant avec le DT1. L’objectif de cette thèse était triple : 1) Étudier les barrières à l’activité physique chez les enfants et adultes vivant avec le DT1 et à leurs liens avec les excursions glycémiques réellement vécues dans la vie quotidienne et d’autant plus autour de l’activité physique, 2) Chez des enfants vivant avec le DT1, comparer deux types d’exercice (exercice aérobie continu vs. intermittent intense), représentatifs de leur activité physique spontanée, et explorer leurs effets sur les variations glycémiques à l’exercice et à la récupération précoce et tardive et, 3) Mesurer la glycémie en continu, à l’exercice et à la récupération, chez des sportifs en endurance qui n’ont pas de diabète, afin de comprendre les mécanismes impliqués dans la régulation de la glycémie lors d’épreuves d’ultra-endurance et de transposer ces résultats chez des sportifs vivant avec le DT1. Les résultats montrent que : 1) Chez les enfants, plus le temps passé <54 mg.dL-1 les nuits suivant les séances d'activités physiques augmente, plus la peur de l'hypoglycémie est importante. Chez les adultes, étonnamment, ceux qui déclarent le moins l’hypoglycémie comme une barrière à l’activité physique sont ceux qui ont le plus grand pourcentage de séances d’activités physiques entraînant une baisse de glycémie; 2) Le risque hypoglycémique n’est pas supérieur lors d’un exercice continu modéré représentatif de l’activité physique spontanée des enfants et, cet exercice semble efficace pour diminuer l’hyperglycémie retrouvée les jours inactifs sur la même période de temps; 3) Un risque hyperglycémique existe lors des phases intenses de la course et pendant 48 heures de récupération lors d’un ultra-trail réalisé chez des athlètes qui n’ont pas de diabète. Ce risque hyperglycémique à la récupération pourrait être en lien avec les dommages musculaires. / Type 1 diabetes (T1D) is characterized by the autoimmune destruction of the insulin-producing ß-cells of the islets of Langerhans in the pancreas, leading to a state of chronic hyperglycemia. Despite very sophisticated management of the disease, based on functional insulin therapy, people living with T1D are frequently subject to hypoglycemic and hyperglycemic episodes because of difficulties in adapting insulin treatment, particularly during physical activity. Physical activity has many health benefits, whether or not you have diabetes. However, in the context of T1D, glycemic excursions during physical activity may lead to barriers to physical activity in this population or may limit the sporting performance of athletes living with T1D. The aim of this thesis was threefold: 1) Investigate the barriers to physical activity in children and adults living with T1D and their links with the glycemic excursions actually experienced in daily life and all the more so around physical activity, 2) In children living with T1D, compare two exercise modalities (continuous aerobic exercise vs. intense intermittent), representative of their spontaneous physical activity, and explore their effects on glycemic variations during exercise and early and late recovery and, 3) Measure glycemia continuously, during exercise and recovery, in endurance athletes without diabetes in order to understand the mechanisms involved in regulating glycaemia during ultra-endurance events and transpose these results to athletes living with T1D. The results show that: 1) In children, the greater the time spent <54 mg.dL-1 on the nights following physical activity sessions, the greater the fear of hypoglycemia. Surprisingly, among adults, those who least reported hypoglycemia as a barrier to physical activity were those who had the highest percentage of physical activity sessions resulting in a drop in blood glucose levels; 2) The risk of hypoglycemia is no greater during continuous moderate exercise representative of the spontaneous physical activity of children, and this exercise appears to be effective in reducing the hyperglycemia found on inactive days over the same period of time; 3) A hyperglycemic risk exists during the intense phases of the race and during 48 hours of recovery during an ultra-trail run carried out in athletes who do not have diabetes. This hyperglycemic risk during recovery could be related to muscle damage.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l’Université de Montréal / Les canaux ioniques présents dans la membrane des cellules musculaires lisses vasculaires, et surtout des cellules retrouvées au niveau des artères de résistance, jouent des rôles prépondérants dans le contrôle du potentiel membranaire et de la contractilité vasculaire. Nos deux études ont porté sur l) les propriétés biophysiques et pharmacologiques des canaux potassiques (K+) et 2) les propriétés fonctionnelles des canaux perméables au chlore (Cl') dans la régulation de l'activité électromécanique des cellules artérielles. Dans la première partie de cette thèse, nous décrivons le mécanisme de l'interaction entre la 4-aminopyridine et un courant K+ sortant à rectification retardée (Kdr) dans des cellules d'artères coronaires de conductance de lapin. Parmi les multiples canaux K identifies au niveau des cellules musculaires lisses vasculaires, Kdr joue un rôle majeur dans le maintien du potentiel membranaire de repos entre -70 et -40 mV. La 4-aminopyridine (4- AP) est un inhibiteur relativement spécifique du canal Kdr et a été utilisée abondamment pour caractériser ses propriétés biophysiques et son rôle physiologique. Malgré son usage répandu, on ne connaît pas la nature de l'interaction entre la 4-AP et le canal Kdr concernant les canaux Kdr, nous estimons que le canal Kdr coronaire est possiblement un hétéro-multimère de plusieurs sous-unités fonctionnelles a et modulatrices P. Le but de notre deuxième étude a été d'évaluer le rôle des canaux Cl' dans la contraction vasculaire induite par la stimulation des récepteurs αi-adrénergiques, et de mesurer l'influence de changements de la pression transmurale sur cette réponse. Malgré l'importance des canaux calciques de type L (CaL) dans la contraction vasculaire, des études récentes suggèrent que deux canaux perméables au Cl' dépendants du Ca2+ intracellulaire (CICa) ou sensibles aux changements de volume (Clvol) sont impliqués, respectivement, dans la dépolarisation et contraction engendrées par certains agonistes vasoconstricteurs ou lors d'une élévation de la pression transmurale ("réponse myogénique"), propriété à laquelle on attribue un rôle important dans les mécanismes d'autorégulation dans plusieurs lits vasculaires. En condition isobarique, nous avons évalué le rôle des canaux Cl' dans les réponses αi-adrénergique (stimulée par la phényléphrine - PE) et myogénique des artérioles (70 -100 pm diamètre interne) mésentériques de lapin. Nos observations nous ont permis de tirer les conclusions suivantes. i) La PE cause une vasoconstriction liée à l'activation des canaux CICaet CaL. ii) L'acide niflumique (NfA) ou le 4,4'-diisothiocyanatostilbene-2,2'-disulfonic acid (DIDS) ne modifie pas la contraction induite par l'activation des canaux CaL. iii) La dilatation induite par l'inhibition de dca par la NfA est dépendante de la pression pour des concentrations faibles et modérées (0.5 à 1 µM) de l'agoniste PE. iv) L'étirement de la paroi causée par une hausse de la pression transmurale active possiblement un courant sensible au DIDS qui "masque" en partie la vasoconstriction induite par la PE attribuée à l'activité des canaux CICa. v) La dépolarisation induite par la PE est renversée complètement par la NfA. vi) Le courant sensible au DIDS contribue à la réponse myogénique. Ces travaux mettent donc en évidence l'importance physiologique des canaux Cl' dans la dépolarisation et la contraction de la microcirculation mésentérique associées à la stimulation par le système nerveux autonome sympathique dans des conditions normales de pression transmurale.

Le récepteur du facteur de libération de l’hormone de croissance (GHRHR) est un récepteur de la famille des récepteurs couplés aux protéines G. Il est fortement exprimé dans les cellules somatotropes de l’hypophyse antérieure de plusieurs mammifères. Ce récepteur exerce un rôle primordial dans la stimulation de la synthèse et de la sécrétion de l’hormone de croissance ainsi que dans la prolifération des somatotropes. Au niveau extrahypophysaire, les niveaux les plus élevés d’ARNm du GHRHR se retrouvent dans le rein. Toutefois, aucune analyse immunohistochimique n’existe encore sur la localisation précise et la quantification sur les niveaux de GHRHR dans les différents segments du rein de rat et sa dynamique d’expression en situation normale et pathologique telle que l’ischémie. De plus, dans le rein humain normal, aucune information n’est présentement disponible. Le premier article de ce mémoire a pour objectif d’identifier, par immunofluorescence directe, la localisation du GHRHR à travers le système tubulaire rénal, chez le rat jeune en bonne santé. Nos résultats mettent en évidence que dans le rein de rat sain, le GHRHR est exprimé dans les cellules du tubule proximal contourné et droit, de l’anse de Henlé ascendante épaisse corticale et médullaire et de l’anse de Henlé ascendante mince. Le cortex et la bande externe de la médulla externe seraient les deux régions où l’expression est la plus élevée. À la suite d’une insulte rénale comme l’ischémie-reperfusion (IR) chaude, nos résultats démontrent que l’expression du GHRHR est régulée à la baisse dans ces mêmes régions. De plus, une augmentation de certains marqueurs de détérioration cellulaire est présente comme l’enzyme initiatrice, la caspase-9 clivée et effectrice (caspase-3 clivée), des fragments d’ADN et la surexpression d’indication d’injure tissulaire comme la protéine Kidney Injury Molecule 1 (KIM-1). L’ensemble de ces résultats ouvre plusieurs pistes d’études concernant l’importance du GHRHR en rénoprotection. Le deuxième article de ce mémoire a pour objectif d’identifier, par immunofluorescence directe, la localisation du GHRHR à travers le système tubulaire rénal humain. Nos résultats suggèrent que dans le rein humain sain, le GHRHR est davantage exprimé dans le cortex, plus précisément, au niveau du tubule proximal droit et contourné et l’anse de Henlé corticale ascendante épaisse. L’expression du GHRHR est aussi notable au niveau de la région médullaire, pour être plus spécifique, au niveau de l’anse de Henlé médullaire ascendante épaisse et de la médulla. Ainsi, comme chez le rat, l’expression du GHRHR rénal est régio-spécifique. Finalement, le troisième article de ce mémoire est une revue de la littérature ayant pour but d’établir un lien entre les mécanismes connus du stress oxydant dans un contexte d’IR rénale et son impact spécifique dans la médulla. Cet article met en évidence que les différents segments du rein réagissent différemment à une agression oxydante et que la médulla est la région la plus vulnérable. De plus, cette revue de la littérature souligne que les différents types de mécanismes connus du stress oxydant dans un contexte d’IR rénale, tel que la production de dérivés réactifs de l’oxygène, ciblent principalement deux structures du néphron : le tubule proximal et l’anse de Henlé ascendante épaisse médullaire. Les principales répercussions de ces mécanismes observables sont l’inflammation, l’apoptose cellulaire et la diminution des fonctions rénales. Ces mécanismes peuvent aussi être utilisés comme un outil de diagnostic ou de détermination de la santé de l’organe. / The growth hormone-releasing factor receptor (GHRHR) is a receptor of the family of G- protein-coupled receptors. It is highly expressed in the somatotropic cells of the anterior pituitary of several mammals. This receptor plays an essential role in the stimulation of the synthesis and secretion of growth hormone as well as in the proliferation of somatotrophs. At the extra- pituitary level, the highest levels of GHRHR mRNA are found in the kidney. However, no immunohistochemical analysis yet exists on precise localization and quantification of GHRHR levels in the different segments of the rat kidney and its expression dynamics in normal and pathological situations such as ischemia. Additionally, in the normal human kidney, no information is currently available. The first article of this thesis aims to identify, by direct immunofluorescence, the localization of the GHRHR through the renal tubular system, in young healthy rats. Our results show that in the healthy rat kidney, GHRHR is expressed in the cells of the convoluted and right proximal tubule, of the cortical and medullary thick ascending loop of Henle and of the thin ascending loop of Henle. The cortex and the outer band of the outer medulla would be the two regions where the expression is the highest. Following a renal insult such as warm ischemia-reperfusion (RI), our results demonstrate that GHRHR expression is down-regulated in these same regions. In addition, an increase in certain markers of cellular damage is present including initiating enzymes, cleaved and effector caspase-9 (cleaved caspase-3), DNA fragments and overexpression indicative of tissue injury such as protein Kidney Injury Molecule 1 (KIM-1). All these results open up several avenues of study concerning the importance of GHRHR in renoprotection. The second article of this thesis aims to identify, by direct immunofluorescence, the localization of the GHRHR through the human renal tubular system. Our results suggest that in the healthy human kidney, the GHRHR is more expressed in the cortex, more precisely at the level of the right, convoluted proximal tubule and the thick ascending cortical loop of Henle. The expression of GHRHR is also appreciable at the level of the medullary region, more precisely at the level of the thick ascending medullary loop of Henle, and the medulla. Thus, as in rats, the expression of renal GHRHR is region specific. Finally, the third article of this thesis is a review of the literature aimed at establishing a link between the known mechanisms of oxidative stress in the context of renal IR and its specific impact in the medulla. This article highlights that the different segments of the kidney react differently to an oxidative attack and that the medulla is the most vulnerable region. In addition, this review of the literature underlines that the different types of known mechanisms of oxidative stress in a context of renal IR, such as the production of reactive oxygen species, mainly target two structures of the nephron: the proximal tubule and the thick ascending loop of Henle. The main repercussions of these observable mechanisms are inflammation, cellular apoptosis and reduced renal function. These mechanisms can also be used as a diagnostic tool or to determine the health of the organ.

Le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) est une forme de défaillance respiratoire sévère, cause majeure de mortalité (~30-45%) chez les adultes et enfants dans les unités de soins intensifs. En dépit des progrès dans la prise en charge du patient, il n’existe à ce jour aucun traitement curatif pharmacologique efficace. Le SDRA peut se développer à la suite d’une atteinte pulmonaire directe (ex. pneumonie) ou indirecte (ex. septicémie) dont les principales caractéristiques sont des lésions épithéliales alvéolaires et endothéliales vasculaires, le développement d’un oedème pulmonaire et une réponse inflammatoire exacerbée durant la phase aiguë exsudative. La résolution de ces paramètres est critique afin d’éviter l’établissement irréversible de fibrose, entraînant une défaillance respiratoire. Le caractère hétérogène du SDRA et l’implication d’une multitude de mécanismes lésionnels rendent le développement de nouvelles thérapies plus difficile. Nous avons posé l’hypothèse que la restauration de l’intégrité épithéliale, en parallèle de la résolution de l’inflammation et la résorption de l’oedème, est critique pour la résolution de la phase exsudative du SDRA. Nous avons donc postulé que des stratégies combinant des effets bénéfiques sur la clairance liquidienne et proréparatrice constitueraient une voie intéressante pour la restauration de l’intégrité fonctionnelle de l’épithélium alvéolaire. L’objectif général de mon projet de doctorat était donc d’évaluer différentes stratégies, ciblant 1) l’inflammation, 2) le canal sodique ENaC impliqué dans la clairance liquidienne et 3) les canaux potassiques ayant un rôle pro-réparateur, avec des modèles complémentaires in vivo de lésions aiguës induites, mimant des paramètres de SDRA. Nous pensons que cette étude aura apporté de nouvelles connaissances sur la physiopathologie du SDRA et les mécanismes de résolution des paramètres caractéristiques de ce syndrome. Mon projet met particulièrement en lumière que de cibler une seule composante telle que l’inflammation ou la clairance liquidienne n’est pas suffisante et que des composés permettant de restaurer l’intégrité fonctionnelle alvéolaire sont nécessaires. / Acute respiratory distress syndrome (ARDS) is a severe form of respiratory failure, a leading cause of death (~30-45%) among adults and children in intensive care units. Despite advances in the management and care of ARDS patients, there is currently no effective curative pharmacological treatment. The ARDS can develop following a direct (e.g. pneumonia) or indirect (e.g. sepsis) lung injury, the main features of which are alveolar epithelial and endothelial vascular injury, the development of pulmonary edema, and an exacerbated inflammatory response during the exsudative acute phase. The resolution of these parameters is critical to avoid the irreversible establishment of fibrosis leading to respiratory failure. The heterogeneous nature of ARDS and the involvement of various lesional mechanisms complicate the development of new therapeutic strategies. We hypothesized that the epithelial restoration, in parallel with inflammatory resolution and edema resorption, is critical for the resolution of the acute exsudative phase of ARDS. Therefore, we postulated that strategies combining beneficial effects on fluid clearance and pro repair may be an interesting way to restore the functional integrity of the alveolar epithelium. The general objective of my PhD project was to evaluate different strategies targeting 1) the inflammation, 2) the sodium channel ENaC involved in fluid clearance, and 3) potassium channels playing pro repair role, using complementary in vivo models of acute lung injury mimicking ARDS parameters. We believe that these studies have provided new insight on the pathophysiology of ARDS and the mechanisms of resolution of the characteristic parameters of this syndrome. In particular, my project highlights that focusing on a single component such as inflammation or fluid clearance is not sufficient and that compounds will restore functional alveolar integrity are needed.