Submitted by Automa??o e Estat?stica (sst@bczm.ufrn.br) on 2018-03-21T12:35:07Z No. of bitstreams: 1 KellySivocySampaioTeixeira_TESE.pdf: 2385798 bytes, checksum: ad5dc195f2ccb1f7300d4f04dc565b8f (MD5) / Approved for entry into archive by Arlan Eloi Leite Silva (eloihistoriador@yahoo.com.br) on 2018-03-23T13:54:08Z (GMT) No. of bitstreams: 1 KellySivocySampaioTeixeira_TESE.pdf: 2385798 bytes, checksum: ad5dc195f2ccb1f7300d4f04dc565b8f (MD5) / Made available in DSpace on 2018-03-23T13:54:08Z (GMT). No. of bitstreams: 1 KellySivocySampaioTeixeira_TESE.pdf: 2385798 bytes, checksum: ad5dc195f2ccb1f7300d4f04dc565b8f (MD5) Previous issue date: 2017-03-29 / O Conselho Nacional de Desenvolvimento Cient?fico e Tecnol?gico - CNPq / Coordena??o de Aperfei?oamento de Pessoal de N?vel Superior (CAPES) / A Organiza??o Mundial de Sa?de (OMS) sugere que o tratamento da tuberculose (TB) seja realizado atrav?s da terapia que consiste na associa??o de quatro f?rmacos: rifampicina, isoniazida, pirazinamida e etambutol. Com isso o tratamento ? melhor aceito tendo uma maior ades?o do paciente ? terapia prescrita. Levando-se em considera??o que a metodologia utilizada para o doseamento de um f?rmaco na presen?a de excipientes e outros f?rmacos ? a cromatografia l?quida de alta efici?ncia (CLAE) que ? sabidamente trabalhosa, de alto custo e destrutiva, foi proposta desse trabalho o desenvolvimento e valida??o de um modelo de calibra??o multivariada em associa??o com a t?cnica de espectroscopia no infravermelho pr?ximo (NIR) para determina??o simult?nea de rifampicina, isoniazida, pirazinamida e etambutol que fosse mais simples, r?pida, de baixo custo, n?o destrutiva e que n?o utilizasse solventes org?nicos, contribuindo assim com o meio ambiente. Sendo, portanto, ferramenta de otimiza??o para o controle de qualidade deste medicamento. Nesse trabalho foi utilizado o m?todo por NIR ? PLS (regress?o de m?nimos quadrados parciais) onde as misturas dos quatro f?rmacos foram realizadas com base no planejamento experimental do tipo composto central elaborado pelo programa Statistica 13 (StatSoft Inc.). Essas misturas foram lidas na faixa de 10.000 a 4.000 cm-1 utilizando um espectrofot?metro Infravermelho (IRPrestige-21 - Shimadzu) com resolu??o de 4 cm-1, 20 varreduras, temperatura e umidade controladas. As an?lises envolvendo CLAE foram realizadas em um cromat?grafo (Hitachi ? Elite Ultra), equipado com coluna C18 (15 cm x 4,6 mm ? ACE-5) e (25 cm x 4,6 mm ? Luna - Phenomenex) e detector UV (matriz de diodo), utilizando o m?todo de refer?ncia descrito na farmacopeia internacional 15? edi??o. Ao final, todos os dados foram tratados por ferramentas computacionais de an?lise multivariada, utilizando PLS atrav?s do programa pirouette 3.11 (Infometrix, Inc.). As sele??es de vari?veis foram realizadas pelo programa QSAR modeling. Foi realizada valida??o cruzada pelo m?todo leave-one-out e estimativa de figuras de m?rito como linearidade, precis?o e exatid?o foram demonstradas nos quatro modelos propostos. Na avalia??o das amostras comerciais pelos modelos de calibra??o multivariada em associa??o com a espectroscopia no infravermelho pr?ximo (NIR) desenvolvidos foram capazes de determinar simultaneamente os quatro f?rmacos, apresentando dados estatisticamente equivalentes aos obtidos por CLAE. / The World Health Organization (WHO) suggests that treatment of tuberculosis (TB) should be done through a combination of four drugs: rifampicin, isoniazid, pyrazinamide and ethambutol. With this the treatment is better accepted having a greater adhesion of the patient to the prescribed therapy. Taking into account that the methodology used for the determination of a drug in the presence of excipients and other drugs is high-performance liquid chromatography (HPLC), which is known to be laborious, expensive and destructive. Validation of a multivariate calibration model in association with the near infrared spectroscopy (NIR) technique for the simultaneous determination of rifampicin, isoniazid, pyrazinamide and ethambutol that was simpler, faster, low cost, non destructive and did not use organic solventes, thus contributing to the environment. Therefore, it is an optimization tool for the quality control of this medicine. In this work, the NIR - PLS (partial least squares regression) method was used where the mixtures of the four drugs were performed based on the experimental design of the central composite type elaborated by the program Statistica 13 (StatSoft Inc.). These mixtures were read in the 10,000 to 4,000 cm-1 range using an infrared (IRPrestige-21 - Shimadzu) spectrophotometer with 4 cm-1 resolution, 20 sweeps, controlled temperature and humidity. The analyzes involving HPLC were performed in a chromatograph (Hitachi - Elite Ultra) equipped with a C18 column (15 cm x 4.6 mm - ACE - 5) and (25 cm x 4.6 mm - Luna - Phenomenex) and UV detector (Diode array) using the reference method described in the International Pharmacopoeia 15th Edition. At the end, all data were treated by computational tools of multivariate analysis, using PLS through the program pirouette 3.11 (Infometrix, Inc.). The selections of variables were performed by the QSAR modeling program. Cross-validation was performed by the leave-one-out method and estimation of merit figures such as linearity, precision and accuracy were demonstrated in the four proposed models. In the evaluation of the commercial samples by the multivariate calibration models in association with the near infrared spectroscopy (NIR), they were able to simultaneously determine the four drugs, presenting data statistically equivalent to those obtained by HPLC.

Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2016-05-13T18:09:13Z No. of bitstreams: 1 fabiodesouzafernandes.pdf: 24065820 bytes, checksum: da2a7ed64d78294c49d6e226495eda40 (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2016-06-27T21:20:25Z (GMT) No. of bitstreams: 1 fabiodesouzafernandes.pdf: 24065820 bytes, checksum: da2a7ed64d78294c49d6e226495eda40 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-06-27T21:20:25Z (GMT). No. of bitstreams: 1 fabiodesouzafernandes.pdf: 24065820 bytes, checksum: da2a7ed64d78294c49d6e226495eda40 (MD5) Previous issue date: 2016-02-29 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Na Química Medicinal, dentre as várias técnicas de planejamento racional para a síntese de novas moléculas bioativas, a hibridação é umas das mais usadas. A união de dois ou mais compostos biologicamente ativos, no intuito de se criar um novo fármaco que conserve as propriedades biológicas das moléculas base e/ou crie uma nova atividade biológica para o composto híbrido, faz desta técnica um caminho rápido, eficaz e oportuno no descobrimento de novos candidatos a fármacos. Sinteticamente, dentre os vários métodos de junção de duas ou mais moléculas a Reação de Mannich está entre as metodologias aplicadas para isto. Este primeiro capítulo trata da síntese N-bases de Mannich derivadas da pirazinamida, que resultou na obtenção de dezenove compostos inéditos. Em um primeiro momento, foi realizada a tentativa de síntese de N-bases de Mannich derivadas da pirazinamida, utilizando três diferentes aminoálcoois Nalquilados. O desenvolvimento da metodologia mostrou que a reação era dependente do pH, tendo este que ser básico. No entanto, a baixa conversão da reação, juntamente com a difícil purificação do produto, uma vez que o mesmo apresentava o mesmo fator de retenção da pirazinamida e alta instabilidade impedindo qualquer funcionalização in situ inviabilizou qualquer possibilidade de continuação desta síntese. Desta forma, foi feita a substituição dos aminoálcoois N-aquilados por piperazinas N-substituídas, contendo cadeias lipofílicas, uma porção D-galactose, amidas lipofílicas, aminoalcoóis aromáticos e heteroaromáticos, sendo sintetizados 5 derivados inéditos da piperazina. A partir da reação de Mannich das piperazinas Nsubstituídas com a pirazinamida foram obtidas quatorze N-Bases de Mannich inéditas. Tanto as piperazinas N-substituídas como as N-bases de Mannich sintetizadas, foram submetidas à avaliação de suas atividades antibacterianas, antibiofilme e antituberculose, sendo que os resultados para atividade antibiofilme apresentaram bastante promissores. As lactamas são amidas cíclicas presentes em vários produtos naturais e em compostos sintéticos com atividade biológica. Devido a esta importância dentro da química medicinal, várias são as estratégias desenvolvidas para a síntese destes anéis heterocíclicos, com o objetivo de se conseguir uma síntese rápida, eficiente, estereoseletiva e utilizando a química verde para destes compostos. Dentre as várias metodologias sintéticas que permitem a obtenção estereoseletiva de Lactamas está à reação de Mannich-Acilação, inicialmente desenvolvida por Castagnoli em 1969 e aperfeiçoada recentemente pelo grupo de pesquisa do Professor Dr. Jared Shaw. Sendo assim, o segundo capítulo aborda desenvolvimento de uma metodologia a paritr da reação de Mannich-Acilação para a síntese de δ-lactamas como suporte para um estudo computacional sobre o mecanismo e estereoseletividade da reação. Para isso, a síntese do anidrido altamente reativo α-ciano glutárico, bem como, dos anidridos α- ciano glutárico substituídos com grupos metila ou fenila nas posições β ou γ foram realizadas. O escopo e as limitações da reação imina-anidrido com uma ampla variedade de iminas também foi investigada. As reações contendo aminas substituídas por grupos alquil volumosos e aromáticos foram mais diastereoseletivas. Já as reações envolvendo o uso dos anidridos α-ciano glutáricos não substituídos e contendo os grupos metila e fenila na posição β mostraram-se altamente diastereoseletivas, enquanto que para as reações envolvendo o anidrido α-ciano glutárico substituídos na posição γ houve uma perda da seletividade. Os estudos computacionais mostraram que a origem do estereocontrole da reação se dá na etapa de acilação, onde efeitos estéreos e trans anulares para o estado de transição na forma eclipsada justificam a formação do produto majoritário tendo uma relação syn entre os grupos carboxilato e fenil. Neste capítulo também foram exploradas algumas aplicações, no que diz respeito à utilização das δ-lactamas como possíveis inibidores da proteína FtsZ, em um estudo onde as δ-lactamas serviram como substratos na reação clássica de descarboxilação alilativa e na síntese dos produtos naturais Gelsidilam e Gelgamina B tendo a reação de Mannich-Acilação desenvolvida neste capítulo como uma das etapas chave. / In the Medicinal Chemistry, there are many techniques for development of new bioactive molecules. One way to do a rational planning of new drugs is using the molecular hybridization technique. In the molecular hybridization, the combination of two or more biologically active compounds in order to create a new pro-drug that preserves the biological properties or improve efficacy when compared to the parent drugs, makes this technique a quick way, effective and timely in the discovery of new drug candidates. Mannich reaction can be applicable to combine two or more fragments of drugs with biological activity. The first chapter will show the synthesis of new N-Mannich bases derived from pyrazinamide, which resulted in the synthesis of nineteen novel compounds. First of all, we tried to make the synthesis of new N-Mannich bases from of reaction between pyrazinamide, formaldehyde and N-alkylated amino alcohols. The development of this methodology showed that the reaction was pH dependent and it had to be basic. So we tried to control the pH of reaction using some bases, but the lower conversion of reaction together with the difficult purification of the product and the high instability led to an unsuccessful planning to get the products desired. Because of this, was made replacing of N-alkylated amino alcohols by N-substituted piperazines having lipophilic chain, D-galactose moiety, lipophilic amides, aromatic and heteroaromatic amino alcohols. With these new components we ran the Mannich reactions and was possible to synthesize fourteen novel N-Mannich bases. The N-substituted piperazines and N-Mannich bases synthesized were evaluated by antibacterial, antibiofilm and antituberculosis activities. The results of antibiofilm and antibacterial activity for some hybrids were very promising. In the second chapter, was developed a methodology to the synthesis of δ- lactams from cycloaddition between imines and cyano glutaric anhydrides like a support to mechanism and diastereoselectivity study of reaction. For this was made the synthesis of β, γ-substituted and unsubstituted cyano anhydrides. The scope of reaction was studied using differents amines and aldehydes. The reactions that were ran with bulky alkyl-substituted amines or aromatic amines were more selective than methylamine. The reactions involving the use of α-cyano-glutaric anhydrides unsubstituted or containing methyl groups and phenyl in the β position showed high diastereoselectivity. Reactions using the γ substituted anhydrides had a poor diastereoselectivity. Computational studies showed that acylation step is a determinant factor to diastereoselectivity, where the eclipsed transition state to anti product has steric and trans anular effects. Some applications of -lactams were made in other studies involving Tethering technique, decarboxylative allylation and total synthesis of Gelsedilam and Gelegamine B.

Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2017-05-10T11:56:06Z No. of bitstreams: 1 adrianaferreirafaria.pdf: 20849316 bytes, checksum: 511836cab839ebb39105bd682c987241 (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2017-05-17T15:04:21Z (GMT) No. of bitstreams: 1 adrianaferreirafaria.pdf: 20849316 bytes, checksum: 511836cab839ebb39105bd682c987241 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-05-17T15:04:21Z (GMT). No. of bitstreams: 1 adrianaferreirafaria.pdf: 20849316 bytes, checksum: 511836cab839ebb39105bd682c987241 (MD5) Previous issue date: 2010-08-13 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / O objetivo principal da tese em questão foi o desenvolvimento, otimização e validação de metodologias analíticas para análise de formulações farmacêuticas utilizadas no tratamento da tuberculose, as quais contêm como princípio ativo etambutol (ETB), isoniazida (ISO), rifampicina (RIF) e pirazinamida (PIR), isolados ou em associação. Inicialmente, duas metodologias analíticas para análise de ETB em comprimidos foram desenvolvidas: a primeira permitiu a análise simultânea de ETB e da impureza 2-amino-1-butanol por eletroforese capilar de zona (CZE) utilizando um eletrólito de corrida contendo 60,0 mmol L-1 de tampão ácido acético/acetato de sódio e 5,0 mmol L-1 de Cu2+, polaridade normal (+25 kV) e detecção UV em 262 nm. A segunda foi realizada por espectrofotometria com diluição dos padrões e amostras em 5,0 mmol L-1 de tampão ácido acético/acetato de sódio e 0,5 mmol L-1 de Cu2+ e detecção UV em 262 nm. A formação do complexo CuETB foi necessária em ambas as metodologias desenvolvidas, uma vez que ETB apresenta baixa absortividade molar. Algumas figuras de mérito, tais como, linearidade, repetitividade, exatidão, limite de detecção e limite de quantificação foram avaliadas para as duas metodologias. Os dois métodos foram comparados e não apresentaram diferenças significativas no intervalo de 95% usando o teste t não pareado com variância agrupada. Em um segundo momento, um novo método para análise simultânea de dose fixa combinada (DFC), contendo ETB, ISO, RIF e PIR por CZE com detecção UV foi desenvolvido, otimizado e validado. A condição experimental consistiu em um eletrólito contendo 50,0 mmol L-1 de tampão ácido acético/acetato de sódio e 12,5 mmol L-1 de Cu2+ e polaridade normal (+22 kV). Essa metodologia foi aplicada com sucesso na análise de 2-DFC (ISO e PIR) em comprimidos e 4-DFC (ETB, ISO, RIF e PIR) em sache. Finalmente, uma metodologia por CZE utilizando detecção UV para a análise simultânea de ISO, suas impurezas e produtos de degradação, como o ácido isonicotínico, isonicotinato de etila, 4-cianopiridina e isonicotinamida foi otimizada. A condição experimental consistiu em um eletrólito contendo 50,0 mmol L-1 de tampão ácido acético/acetato de sódio e 12,5 mmol L-1 de Cu2+, polaridade normal (+20 kV) e detecção UV em 270 nm. É importante ressaltar que planejamentos de experimentos, tais como, planejamento fatorial completo 32 e Box-Behnken 33 foram utilizados como ferramenta auxiliar no desenvolvimento e otimização das metodologias analíticas (CZE e espectofotométrica) e na avaliação da robustez para a análise de 4-DFC. / The main focus of this thesis was the development, optimization and validation of analytical methodologies for analysis of pharmaceutical preparations used for tuberculosis treatment, which contain as active ingredients, ethambutol (ETB), isoniazid (ISO), rifampicin (RIF) and pyrazinamide (PYR) isolated or in association. Two analytical methodologies for ETB analysis in tablets were developed initially: the first one took into account the capillary zone electrophoresis (CZE) approach for simultaneous analysis of ETB and its impurity 2-amino-1-butanol using an electrolyte consisting of 60.0 mmol L-1 of acetic acid/acetate buffer, 5.0 mmol L-1 of Cu2+, under normal polarity (+25 kV) and UV detection at 262 nm. The second one was performed by spectrophotometry using 5.0 mmol L-1 of acetic acid/acetate buffer and 0.5 mmol L-1 of Cu2+ for standards and sample dilutions under UV detection at 262 nm. The CuETB complex was necessary for the two methodologies, since ETB presents low molar absorptivity. Some merit figures such as linearity, repeatability, accuracy, limit of detection and limit of quantification were evaluated for both methodologies. These methodologies were compared and they did not present significant differences at the 95% confidence level using the parametric independent sample t test. In a second phase a novel method for the simultaneous analysis of fixed dose combination (FDC) containing ETB, ISO, RIF and PYR by CZE under UV detection was developed, optimized and validated. The experimental condition optimized consisted of an electrolyte containing 50.0 mmol L-1 of acetic acid/acetate buffer and 12.5 mmol L-1 of Cu2+ under normal polarity (+22 kV). This methodology was successfully applied to the analysis of 2-FDC (ISO and PYR) in tablet samples and 4-FDC (ETB, ISO, RIF and PYR) in a sachet sample. Finally, a CZE methodology using UV detection for simultaneous analysis of ISO, its impurities and degradation products such as isonicotinic acid, ethyl isonicotinate, 4-cyanopyridine and isonicotinamide was ptimized. The optimized experimental condition consisted of an electrolyte containing 50.0 mmol L-1 of acetic acid/acetate buffer and 12.5 mmol L-1 of Cu2+ under normal polarity (+20 kV) and UV detection at 270 nm. It is important to stress that design of experiment such as 32 full factorial design and 33 Box-Behnken design were used as auxiliary tools in the development and optimization of the analytical methodologies (CZE and spectrophotemetric) and robustness evaluation for 4-FDC analysis.

Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2017-05-10T13:43:49Z No. of bitstreams: 1 mariaclararamalhofreitas.pdf: 3487936 bytes, checksum: 255cc5d27dcc8a204b418a1d929c1243 (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2017-05-17T15:07:53Z (GMT) No. of bitstreams: 1 mariaclararamalhofreitas.pdf: 3487936 bytes, checksum: 255cc5d27dcc8a204b418a1d929c1243 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-05-17T15:07:53Z (GMT). No. of bitstreams: 1 mariaclararamalhofreitas.pdf: 3487936 bytes, checksum: 255cc5d27dcc8a204b418a1d929c1243 (MD5) Previous issue date: 2011-02-25 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Este trabalho consiste na síntese e caracterização de onze complexos formados entre os antituberculostáticos isoniazida (INH) e pirazinamida (PZA) com os íons metálicos bivalentes Fe, Co, Ni, Cu e Zn, em que todos foram caracterizados pela técnica espectroscópica vibracional, tanto de IV como Raman. Destes, cinco complexos foram caracterizados pela difração de raios X de mono cristais. Este trabalho se justifica uma vez que o entendimento da atividade biológica desempenhada por fármacos passa pela compreensão estrutural dos mesmos. Dentre uma série de complexos com o ligante PZA, o único em que foi possível a obtenção de monocristais foi o formado com o íon Cu(II). A fórmula molecular desse complexo é igual à [Cu(PZA)2](ClO4)2, sendo este denominado PZACu(ClO4)2. Esta estrutura pertence ao sistema cristalino monoclínico, grupo espacial P21/c, em que o íon metálico adota geometria octaédrica apresentando distorção tetragonal. Os sítios do ligante PZA que se localizam nas posições equatoriais (O, N-alfa) apresentam menores distâncias de ligação quando comparados aos sítios que encontram-se em posição axial (N-delta). É formado um polímero de coordenação bidimensional com topologia (4,4). A partir da análise espectroscópica e estrutural proporcionada pela difração de raios X, do complexo formado entre o íon Cu(II) e o ligante PZA, pode-se racionalizar e propor por quais sítios o ligante PZA tenha se coordenado aos íons metálicos Co(II), Ni(II) e Zn(II), numa série formada em que os contra-íons foram os percloratos. Com o ligante INH, por uma rota sintética em que foi utilizado aquecimento e os contra-íon dos sais metálicos era o cloreto, foi observada a termodecomposição do ligante, dando origem ao íon isonicotinato, que in situ coordenou-se aos íons bivalentes Co, Ni e Zn, cuja fórmula molecular destes complexos é [M(INA)2(H2O)4], sendo estes compostos denominadas genéricamente de INAM. Estas estruturas pertencem ao sistema triclínico e grupo espacial P1. Ao centro metálico estão coordenados, em posição trans, dois íons isonicotinato, através dos átomos de nitrogênio do anel piridínico. Estão presentes interações de hidrogênio assim como empacotamento π, que são responsáveis pela estabilidade do arranjo sólido. Foi proposto um mecanismo para o caminho de reação da termodecomposição do ligante INH. Na síntese do complexo de zinco com o ligante INH utilizou-se como contra-íon do sal metálico de Zn(II) o íon perclorato, o que evitaou a termodecomposição do ligante e possibilitou a obtenção de monocristais que submetido à difração de raios X revelou que a estrutura pertence ao sistema cristalino monoclínico e grupo espacial P21. A fórmula molecular desse complexo é [Zn(INH)2](ClO4)2.6H2O, sendo o mesmo denominado de INHZn. Esta estrutura é não centrossimétrica, com parâmetro de Flack igual à 0,013(8). Ao centro metálico coordenam-se quatro ligantes INH, dois deles em posição equatorial, de forma quelato tanto pelo átomo de oxigênio como pelo de nitrogênio, ambos do grupamento hidrazida, enquanto que dois outros ligantes INH, que ocupam as posições axiais, coordenando-se pelo nitrogênio do anel piridínico. O íon Zn(II) adota geometria octaédrica, estando localizado nos nós de um polímero de coordenação bidimensional de topologia 4,4. Obteve-se uma série com o ligante INH e os íons metálicos bivalentes Fe, Co e Ni, com os respectivos contra-íons, sulfato, cloreto e nitrato. A proposta molecular foi realizada com base nos dados espectroscópicos comparados com o complexo INHZn, assim como pelos resultados das análises termogravimétricas. Para a avaliação da toxicidade dos complexos, foram realizados testes biológicos com Artêmia salina, com os complexos formados entre o ligante INH e os íons bivalentes Co Ni e Zn. O que revelou que a toxicidade dos mesmos é superior ao ligante livre, apresentando LC50 igual à 116, 61,5 e 269 µmol. L-1 respectivamente. / This work deals with synthesis and characterization of eleven complexes formed between antituberculostatic isoniazid (INH) and pyrazinamide (PZA) with divalent metal ions Fe, Co, Ni, Cu and Zn, which were characterized by vibrational spectroscopic (IV as Raman). Five of these compounds were characterized by single crystal X-ray diffraction. This work is justified since the understanding of biological activity of drugs can be explained by the understanding of its structure. The PZA complexes series was only possible to obtain single crystals with Cu(II). The molecular formula of this complex is equal to [Cu(PZA)2](ClO4)2, and it is called PZACu(ClO4)2. This structure belongs to monoclinic crystal system, space group P21/c, where the metal ion adopts an octahedral geometry showing tetragonal distortion. The sites of the ligand PZA which are located in equatorial positions (O, N-alpha) have lower bond distances when compared to sites which are in axial position (N-delta). This interactions perform a twodimensional coordination polymer with (4.4) topology. The Spectroscopic and structural analysis, from the complex formed between Cu(II) and PZA can be rationalized and proposing, which sites of the ligand PZA has coordinated to the metal ions Co (II), Ni (II) and Zn (II), formed a series in which the counter ions were the perclorates. A synthetic route that was used heating and chlorid as counter-ions of metal salts to the ligand INH give rise to the ligand thermodecomposition, forming the ion isonicotinate that in situ coordinated to the bivalent ion Co, Ni and Zn, whose molecular formula of these complexes is [M(H2O)4(INA)2], and these structures named INAM. These structures belong to the triclinic system and space group P1. This ligand is coordinated to the metal center in trans position, which two isonicotinato ions through the nitrogen atoms of pyridine. The hydrogen interactions are present as well as π-stacking, which are responsible for the solid stability. We proposed a mechanism for the reaction path of¨ ligand thermodecomposition. In the sintesis of zinc(II) complexes with INH was used as counter-ion perchlorate in metallic salts of Zinc(II).This strategy was efficient to avoid the termodecomposition of ligand and to obtain single crystals subjected to X-ray diffraction, revealed that this structure belongs to monoclinic crystal system and space group P21. The molecular formula of this complex is [Zn(INH)2](ClO4)2.6H2O, which is named as INHZn. This structure is asymmetric, with Flack parameter equal to 0.013 (8). Four ligands of INH coordinate to metal center, two of them in equatorial position, by oxygen and nitrogen atoms, both from hydrazid grouping, while two other ligands, which occupy the axial positions, coordinate to the nitrogen pyridine atom. The ion Zn (II) adopts octahedral geometry, being located at the nodes of a two-dimensional polymer topology (4.4). A series with the ligand INH and divalent metal ion Fe, Co and Ni were obtained, with counter ions, sulfate, chloride and nitrate, respectively. The molecular proposal was based on spectroscopic data compared with the complex INHZn, as well as the results of thermogravimetric analysis. Biological tests were carried out with Artemia saline, with the complexes formed between the ligand and INH for bivalent ions, Co, Ni and Zn. The results indicate that the LC50 is equal to116, 61,5 e 269 µmol.L-1, respectively, this toxity is superior to free ligand.

Submitted by Cássio da Cruz Nogueira (cassionogueirakk@gmail.com) on 2017-06-28T21:56:04Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_MonitoramentoReacoesAdversas.pdf: 742370 bytes, checksum: 6667fc62896e732678806682bf64cf14 (MD5) / Approved for entry into archive by Irvana Coutinho (irvana@ufpa.br) on 2017-06-29T12:17:09Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_MonitoramentoReacoesAdversas.pdf: 742370 bytes, checksum: 6667fc62896e732678806682bf64cf14 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-06-29T12:17:09Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_MonitoramentoReacoesAdversas.pdf: 742370 bytes, checksum: 6667fc62896e732678806682bf64cf14 (MD5) Previous issue date: 2016-05-22 / A Tuberculose é uma doença infectocontagiosa que, apesar dos recursos terapêuticos e profiláticos eficazes, é um dos mais graves problemas de saúde pública mundial. Em 2014, foram registrados 67.966 casos novos da doença no Brasil, com maior taxa de incidência nos estados do Amazonas, Rio de Janeiro, Acre, Pernambuco, Mato Grosso e Pará. Três fatores contribuem para continuidade da tuberculose no Brasil: a pandemia de HIV, o desenvolvimento de cepas multirresistentes e a falha da vacina BCG. A falta de adesão ao tratamento é um dos principais motivos que levam a disseminação da resistência. Com o intuito de reduzir este problema e minimizar as reações adversas, a OMS, em 2006, recomendou um novo esquema terapêutico: 2RHZE (Fase intensiva) e 4RH (Fase de manutenção), o qual foi adotado pelo Brasil em 2010. Porém, a ocorrência de reações adversas que requeiram a interrupção do tratamento não foi estimada com o novo esquema terapêutico, o que justifica a realização deste estudo que objetivou analisar a ocorrência de reações adversas em sujeitos com tuberculose em uso do novo esquema terapêutico de tratamento (Izoniazida, Rifampicina, Etambutol, Pirazinamida). Um estudo longitudinal prospectivo envolvendo 57 sujeitos com diagnóstico clínico, laboratorial e radiológico de tuberculose. As provas de função renal (ureia e creatinina) e hepática (AST, ALT, fosfatase alcalina, bilirrubinas e gama GT) foram realizadas a cada mês do tratamento. No estudo, a doença acometeu mais indivíduos do sexo masculino, com baixa escolaridade, que faziam uso de tabaco e álcool e independente da faixa etária. Houve elevação dos valores de uréia nos dois últimos meses de tratamento, porém a creatinina mostrou-se normal durante o tratamento. Em relação à avaliação da função hepática, foram observadas flutuações nos parâmetros bioquímicos analisados, contudo se mantiveram no intervalo de normalidade. Destaca-se que um sujeito desenvolveu quadro de doença colestática, a qual regrediu com a interrupção do tratamento. O diagnóstico precoce, somado ao tratamento imediato, possibilita ao paciente um resultado eficaz no combate à tuberculose, uma vez que mantém os parâmetros bioquímicos sem grandes alterações, permitindo uma melhor adesão e melhora do quadro clínico do paciente. / Tuberculosis is an infectious disease that despite the effective prophylactic and therapeutic resources is one of the most serious problems of global public health. In 2014, there were 67,966 new cases of the disease in Brazil, with the highest incidence rate in the states of Amazonas, Rio de Janeiro, Acre, Pernambuco, Mato Grosso and Pará. Three factors contribute to continuity of tuberculosis in Brazil: the HIV pandemic the development of multiresistant strains and failure of BCG. The lack of adherence to treatment is one of the main reasons the spread of resistance. In order to reduce this problem and minimize adverse reactions, WHO in 2006 recommended a new regimen: 2RHZE (intensive phase) and 4R (maintenance phase), which was adopted by Brazil in 2010. However, adverse reactions requiring discontinuation of treatment has not been estimated with the new regimen, which justifies this study aimed to analyze the occurrence of adverse events in subjects with tuberculosis in the use of new treatment regimen (Isoniazid, Rifampin, Ethambutol, Pyrazinamide). A prospective longitudinal study of 57 subjects with clinical diagnosis, laboratory and radiological tuberculosis. The renal function tests (urea and creatinine) and liver (AST, ALT, alkaline phosphatase, bilirubin and gamma GT) were performed every month of treatment. In the study, Disease affected more males with low education, who used tobacco and alcohol and regardless of age. There were increasing urea values in the last two months of treatment, but creatinine was normal during treatment. Regarding the assessment of liver function, fluctuations were observed in biochemical parameters analyzed, but remained in the normal range. It is noteworthy that a subject has developed framework of cholestatic liver disease, which resolved upon discontinuation of treatment. Early diagnosis, coupled with immediate treatment enables the patient an effective outcome in the fight against tuberculosis, as it keeps the biochemical parameters without major changes, allowing for a better adherence and clinical improvement of the patient.

Submitted by M?rden L?les (marden.inacio@ufvjm.edu.br) on 2016-07-14T23:55:27Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Bruno Regis Lyrio Ferraz.PDF: 3015137 bytes, checksum: d479e9335e2f200939b52075f9b84382 (MD5) / Rejected by Rodrigo Martins Cruz (rodrigo.cruz@ufvjm.edu.br), reason: Inserir ano em nota de tese. Inserir t?tulo em ingl?s Inserir tipo de trabalho on 2016-07-18T15:05:26Z (GMT) / Submitted by M?rden L?les (marden.inacio@ufvjm.edu.br) on 2016-07-19T20:24:24Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Bruno Regis Lyrio Ferraz.PDF: 3015137 bytes, checksum: d479e9335e2f200939b52075f9b84382 (MD5) / Rejected by Rodrigo Martins Cruz (rodrigo.cruz@ufvjm.edu.br), reason: renomear on 2016-07-21T16:57:12Z (GMT) / Submitted by M?rden L?les (marden.inacio@ufvjm.edu.br) on 2016-07-21T17:33:50Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Bruno_Regis_Lyrio_Ferraz.PDF: 3015137 bytes, checksum: d479e9335e2f200939b52075f9b84382 (MD5) / Approved for entry into archive by Rodrigo Martins Cruz (rodrigo.cruz@ufvjm.edu.br) on 2016-07-22T15:28:18Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Bruno_Regis_Lyrio_Ferraz.PDF: 3015137 bytes, checksum: d479e9335e2f200939b52075f9b84382 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-07-22T15:28:18Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Bruno_Regis_Lyrio_Ferraz.PDF: 3015137 bytes, checksum: d479e9335e2f200939b52075f9b84382 (MD5) Previous issue date: 2016 / Coordena??o de Aperfei?oamento de Pessoal de N?vel Superior (CAPES) / Funda??o de Amparo a Pesquisa do Estado de Minas Gerais (FAPEMIG) / RESUMO Etionamida e pirazinamida s?o antibi?ticos ?teis no tratamento da tuberculose multirresistente. O presente trabalho descreve o desenvolvimento e valida??o de metodologias eletroanal?ticas para determina??o de etionamida e pirazinamida em formula??es farmac?uticas e em urina humana empregando um eletrodo de diamante dopado com boro e um eletrodo de carbono v?treo modificado comum filme de poli glicina. Durante o desenvolvimento de ambas as metodologias, a voltametria c?clica foi empregada para verificar a influ?ncia do pH, da velocidade de varredura e do eletr?lito suporte no comportamento eletroqu?mico de ambos os analitos, bem como foram calculados os n?meros de pr?tons e el?trons envolvidos em cada uma das rea??es eletroqu?micas. A voltametria de onda quadrada com os par?metros otimizados foi utilizada para construir curvas anal?ticas para a ETO e PZA. Para a ETO foi obtido um intervalo linear de 1,0 a 80,0 ?mol L?1, com LOD e LOQ iguais a 0,294 e 0,980 ?mol L?1, respectivamente. Para a PZA foi obtido um intervalo linear de 0,47 a 6,16 ?mol L?1, com LOD e LOQ iguais a 0,035 e 0,12 ?mol L?1, respectivamente. A precis?o foi avaliada pelo registro de voltamogramas no mesmo dia e em dias diferentes, obtendo-se desvios padr?es relativos, inferiores a 5,0% em ambos os m?todos. Os resultados dos estudos de interferentes mostraram que nenhuma das subst?ncias testadas interferiu de maneira significativa na determina??o de ambos os f?rmacos. Os m?todos desenvolvidos foram comparados estatisticamente com os protocolos oficiais da farmacopeia atrav?s do teste-t e do teste-F, e os resultados mostraram que os valores de t e F calculados foram menores do que os valores de t e F cr?ticos, indicando que n?o houve diferen?a estat?stica entre as m?dias. A exatid?o de ambos os m?todos foi avaliada tamb?m por estudos de adi??o e recupera??o, obtendo-se como resultados percentuais de recupera??o pr?ximos a 100% para ambos os m?todos. A valida??o das metodologias desenvolvidas foi realizada pela avalia??o dos par?metros anal?ticos como sensibilidade, seletividade, limite de detec??o, limite de quantifica??o, faixa linear, exatid?o e precis?o e os resultados obtidos foram satisfat?rios. Portanto, os m?todos desenvolvidos podem ser aplicados com sucesso na determina??o dos f?rmacos ETO e PZA em medicamentos e urina humana. / Disserta??o (Mestrado) ? Programa de P?s-gradua??o em Ci?ncias Farmac?uticas, Universidade Federal dos Vales do Jequitinhonha e Mucuri, 2016. / ABSTRACT Ethionamide and pyrazinamide antibiotics are useful in the treatment of multidrugresistant tuberculosis. This work describes the development and validation of electroanalytical methodologies for determination of ethionamide and pyrazinamide in pharmaceutical formulation and human urine using boron-doped diamond electrode and poly glycine modified glassy carbon electrode, respectively. During the development of both methodologies, cyclic voltammetry was used to investigate the influence of pH, scan rate and the supporting electrolyte on the electrochemical behavior of both analytes, as well as the numbers of protons and electrons involved in each of the electrochemical reactions were calculated. Square wave voltammetry with optimized parameters were used to construct standard curves for ETO and PZA. For ETO a linear range from 1.0 to 80.0 ?mol L?1 was obtained with LOD and LOQ equal to 0.294 and 0.980 ?mol L?1, respectively. For PZA a linear range from 0.47 to 6.16 ?mol L?1was obtained with LOD and LOQ equal to 0.035 and 0.12 ?mol L?1, respectively. The precision was evaluated by voltammograms record on the same day and on different days, obtaining relative standard deviation less than 5.0% in both methods. The results of interfering studies showed that none of the tested substance interferes significantly in the determination of both drugs. The developed methods were statistically compared with the pharmacopoeia official protocols through the t-test and F-test, and the results showed that the calculated t and F values were lower than the critical t and F values indicating that there was no statistical difference between the averages. The accuracy of both methods was also evaluated by addition and recovery studies, obtaining results as percentage recovery close to 100% for both methods. The validation of the developed methodologies was carried out by the evaluation of analytical parameters such as sensitivity, selectivity, detection limit, quantification limit, linear range, accuracy and precision and the obtained results were satisfactory. Therefore, the developed methods can be applied successfully in the determination of ETO and PZA drugs in pharmaceuticals and human urine.

Made available in DSpace on 2014-12-17T14:16:30Z (GMT). No. of bitstreams: 1 MarceloVPA_DISSERT.pdf: 3152615 bytes, checksum: 2a3513c0df769468fec98423bf2dba29 (MD5) Previous issue date: 2013-03-21 / Tuberculosis is a serious disease, but curable in practically 100% of new cases, since complied the principles of modern chemotherapy. Isoniazid (ISN), Rifampicin (RIF), Pyrazinamide (PYR) and Chloride Ethambutol (ETA) are considered first line drugs in the treatment of tuberculosis, by combining the highest level of efficiency with acceptable degree of toxicity. Concerning USP 33 - NF28 (2010) the chromatography analysis to 3 of 4 drugs (ISN, PYR and RIF) last in average 15 minutes and 10 minutes more to obtain the 4th drug (ETA) using a column and mobile phase mixture different, becoming its industrial application unfavorable. Thus, many studies have being carried out to minimize this problem. An alternative would use the UFLC, which is based with the same principles of HPLC, however it uses stationary phases with particles smaller than 2 ?m. Therefore, this study goals to develop and validate new analytical methods to determine simultaneously the drugs by HPLC/DAD and UFLC/DAD. For this, a analytical screening was carried out, which verified that is necessary a gradient of mobile phase system A (acetate buffer:methanol 94:6 v/v) and B (acetate buffer:acetonitrile 55:45 v/v). Furthermore, to the development and optimization of the method in HPLC and UFLC, with achievement of the values of system suitability into the criteria limits required for both techniques, the validations have began. Standard solutions and tablets test solutions were prepared and injected into HPLC and UFLC, containing 0.008 mg/mL ISN, 0.043 mg/mL PYR, 0.030 mg.mL-1 ETA and 0.016 mg/mL RIF. The validation of analytical methods for HPLC and UFLC was carried out with the determination of specificity/selectivity, analytical curve, linearity, precision, limits of detection and quantification, accuracy and robustness. The methods were adequate for determination of 4 drugs separately without interfered with the others. Precise, due to the fact of the methods demonstrated since with the days variation, besides the repeatability, the values were into the level required by the regular agency. Linear (R> 0,99), once the methods were capable to demonstrate results directly proportional to the concentration of the analyte sample, within of specified range. Accurate, once the methods were capable to present values of variation coefficient and recovery percentage into the required limits (98 to 102%). The methods showed LOD and LOQ very low showing the high sensitivity of the methods for the four drugs. The robustness of the methods were evaluate, facing the temperature and flow changes, where they showed robustness just with the preview conditions established of temperature and flow, abrupt changes may influence with the results of methods / A tuberculose ? uma doen?a grave, por?m cur?vel em praticamente 100% dos casos novos, desde que obedecidos os princ?pios da moderna quimioterapia. S?o considerados f?rmacos de 1? linha no tratamento ? tuberculose: isoniazida, pirazinamida, etambutol e rifampicina. De acordo com USP 33 - NF28 (2010) as an?lises cromatogr?ficas para 3 dos 4 f?rmacos (isoniazida, pirazinamida e rifampicina) duram em m?dia 15 minutos e mais 10 minutos para a obten??o do 4? f?rmaco (etambutol) utilizando outra coluna, com outra mistura de fase m?vel, tornando esta aplica??o na pr?tica industrial desfavor?vel. Uma das alternativas ? utilizar o CLUE, o qual baseia-se nos mesmos princ?pios da CLAE, por?m utiliza fases estacion?rias com part?culas menores que 2 ?m. Dessa forma pretende-se com o presente estudo desenvolver e validar novos m?todos anal?ticos para determina??o simult?nea de tuberculost?ticos por CLAE/DAD e CLUE/DAD. Para isto, foi realizado um screening anal?tico, o qual verificou que ? necess?rio um gradiente de sistema de fase m?vel A (tamp?o acetato:metanol 94:6 v/v) e B (tamp?o acetato:acetonitrila 55:45 v/v). Posteriormente, ao desenvolvimento e otimiza??o do m?todo em CLAE e CLUE com a obten??o dos valores de adequabilidade do sistema dentro dos limites de aceita??es vigente para ambos as t?cnicas, as valida??es deram-se in?cio. Solu??es padr?es e solu??es testes dos comprimidos foram preparadas e injetadas no CLAE e CLUE, contendo isoniazida, pirazinamida, etambutol e rifampicina nas concentra??es de 0,008, 0,043, 0,030 e 0,016 mg.mL-1, respectivamente. A valida??o dos m?todos anal?ticos foram realizadas para: especificidade / seletividade, intervalos da curva anal?tica, linearidade, limite de detec??o, limite de quantifica??o, exatid?o, precis?o (repetibilidade, precis?o intermedi?ria) e robustez. Os m?todos foram adequados para determina??o dos 4 f?rmacos separadamente sem interfer?ncia nos demais. Precisos, devido ao fato de que os m?todos demonstraram que mesmo com varia??o de dias, al?m da repetibilidade, os valores ficaram dentro da faixa preconizada na legisla??o vigente. Lineares (R > 0,99), ou seja, os m?todos foram capazes de demonstrar que os resultados obtidos eram diretamente proporcionais ? concentra??o do analito na amostra, dentro de um intervalo especificado. Exatos, uma vez que os m?todos foram capazes de apresentar valores de coeficiente de varia??o e porcentagem de recupera??o dentro dos limites exigidos (98 a 102%). Os m?todos mostraram LD e LQ com n?veis baixos demonstrando que os m?todos possuem elevada sensibilidade aos quarto f?rmacos. A robustez foi avaliada frente ?s altera??es de temperatura e fluxo, onde os m?todos demonstraram-se robustos apenas nas condi??es previamente estabelecidas de temperatura e fluxo, altera??es bruscas podem acarretar influ?ncia nos resultados dos m?todos