Spelling suggestions: "subject:"elasticité"" "subject:"délasticité""
31 |
Rôle de la reelin dans la plasticité des structures stratifiées du système nerveux centralGonzalez Campo, Cecilia 01 December 2009 (has links)
La reelin est une glycoprotéine sécrétée de la matrice extracellulaire essentielle pour le développement embryonnaire des structures laminaires du système nerveux central (SNC): cortex, hippocampe et cervelet. Dans le cerveau postnatal et adulte, la reelin potentialise la plasticité synaptique, exerce une action trophique sur la croissance neuritique dans l’hippocampe et contrôle la maturation des récepteurs NMDA. Le but de ma thèse a été d’étudier les mécanismes cellulaires à l’origine des fonctions de la reelin dans la plasticité postnatale des structures stratifiées du SNC. Nous avons utilisé une stratégie intégrant des approches d’électrophysiologie, d’imagerie calcique, d’immunocytochimie, de biochimie et de pharmacologie, sur des modèles in vitro (culture primaires de neurones d’hippocampe et de cervelet) et ex vivo (tranches aigues de cortex frontal). Dans les neurones d’hippocampe in vitro, nous avons mis en évidence que la reelin est synthétisée et sécrétée par des neurones GABAergiques montrant un marquage reelin intense alors que les neurones cibles de la reelin sont caractérisés par une expression ponctiforme et de faible intensité. En revanche, dans le cervelet in vitro, les 2 fonctions, sécrétion et liaison de la reelin, sont assurées par la quasi totalité des cellules granulaires glutamatergiques. Nous avons finalement examiné les conséquences physiologiques de l’absence ou de la diminution de reelin endogène dans l’hippocampe et dans le cortex frontal. Nous avons mis en évidence que dans l’hippocampe in vitro la sécrétion continue de reelin régule l’homéostasie des récepteurs NMDA. Nous montrons également que dans le cortex frontal ex vivo, la reelin facilite la maturation des fonctions synaptiques glutamatergiques. Nos résultats démontrent donc que la reelin joue un rôle majeur dans la plasticité neuronale du SNC postnatal. / Reelin is an extracellular matrix protein essential for the correct formation of laminated structures during embryonic brain development. In the postnatal and adult brain, reelin promotes hippocampal dendrite development, enhances long term potentiation (LTP) at hippocampal synapses and favors the maturation of glutamatergic transmission. During my thesis, I studied the cellular mechanisms underlying the functions of reelin in laminated structures of the postnatal central nervous system: hippocampus, cerebellum and cortex. By combining immunocytochemical, biochemical and pharmacological approches, we first characterized the expression profile of reelin in primary cultures of hippocampal and cerebellar neurons. Our results showed that in the hippocampus reelin is synthesized and secreted by a population of GABAergic neurons expressing an intense reelin immunoreactivity (IR). We also showed that secreted reelin binds lipoprotein receptors present on a different neuronal population characterized by a punctate and light reelin IR. In contrast, in cerebellar cultures, we observed that reelin is synthesized and secreted by glutamatergic cells expressing a single type of reelin punctate and light staining. Using calcium imaging, we demonstrated that the continuous secretion of reelin is necessary to regulate glutamate receptor homeostasis and maintain the subunit composition of NMDARs in the hippocampus in vitro. We next examined the effect of decreased levels of reelin in the postnatal development of prefrontal cortex (PFC) glutamatergic synapses using electrophysiology on heterozygotes reeler mice (HRM) slices. Our data revealed that reelin facilitates the maturation of glutamatergic synaptic functions in the PFC and plays a central role in neuronal plasticity in the central nervous system.
|
32 |
Etude du rôle du cervelet dans la plasticité cérébrale : cas de la dystonie / Study of the role of the cerebellum in cerebral plasticity : case of dystoniaHubsch-Bonneaud, Cecile 22 May 2014 (has links)
Ce travail précise le rôle du cervelet dans la physiopathologie de la dystonie. Nous étudions comment le cervelet contrôle le développement et l’étendue de la plasticité sensorimotrice, celle-ci étant anormale dans la dystonie. Nous démontrons l’implication du cervelet dans la dystonie en constatant des performances anormales à une tâche d’adaptation sensorimotrice dépendant du cervelet. (Hubsch et al., 2011) Puis chez des sujets sains, en utilisant des techniques d’induction de plasticité cérébrale nous démontrons que le cervelet module la plasticité corticale reposant sur des afférences sensorielles. Ainsi, une inhibition du cortex cérébelleux amplifie la réponse du cortex à un protocole d’induction de plasticité sensorimotrice, une excitation du cortex cérébelleux bloque la réponse du cortex à ce protocole. (Popa et al., 2013) Avec les mêmes méthodes, nous étudions le rôle du cervelet dans la modulation de la plasticité du cortex sensori-moteur chez des sujets atteints de dystonie focale. Dans la crampe de l’écrivain, le cervelet n’exerce plus ce rôle modulateur de la plasticité sensorimotrice: il n’y a ni inhibition ni renforcement du phénomène de plasticité induit par une modulation des sorties cérébelleuses. (Hubsch et al., 2013)Dans la dystonie cervicale, il persiste une modulation de la plasticité sensorimotrice par le cervelet mais cette modulation a une direction opposée par rapport aux sujets sains contrôles. Par des expériences complémentaires, nous démontrons que le contrôle cérébelleux sur la plasticité corticale sensorimotrice est adaptatif aux afférences proprioceptives de la nuque possiblement en rapport avec la construction de l’espace égocentré. / This study specifies the role of the cerebellum in the physiopathology of dystonia. We study how the cerebellum controls the development and the extent of sensorimotor plasticity, this one being abnormal in dystonia. We show the implication of the cerebellum in dystonia by noting abnormal performances with a task of sensorimotor adaptation depending on cerebellum. (Hubsch and al., 2011) Then with healthy subjects, by using techniques of cerebral plasticity’s induction we show that the cerebellum modulates cortical plasticity depending on sensory afferents. Thus, an inhibition of the cerebellar cortex amplifies the response of the cortex to a protocol of induction of sensorimotor plasticity, an excitation of the cerebellar cortex blocks the response of the cortex to this protocol. (Popa and al., 2013) With the same methods, we study the role of the cerebellum in the modulation of the plasticity of the sensorimotor cortex with dystonic subjects. In writer's cramp, the cerebellum does not exert any more this modulating role of sensorimotor plasticity: there is neither inhibition nor reinforcement of the phenomenon of plasticity induced by a modulation of the cerebellar outputs. (Hubsch and al., 2013) In the cervical dystonia, it persists a modulation of sensorimotor plasticity by the cerebellum but this modulation has a direction opposed compared to the healthy subjects. By complementary experiments, we show that cerebellar control on cortical sensorimotor plasticity is adaptive with the proprioceptive afferents of the neck possibly in keeping with the construction of egocentric space.
|
33 |
Silent synapses and postnatal development of the mouse cerebellar cortex / Synapses silencieuses et développement postnatal du cortex cérébelleuxHo, Shu Xian 20 December 2018 (has links)
Dans le cortex cérébelleux, au premier chef impliqué dans l’apprentissage moteur, chaque neurone de Purkinje reçoit des centaines de milliers d'entrées provenant de cellules granulaires. Etonnement, il a été suggéré qu'une grande majorité de ces connexions (synapses) sont silencieuses, c’est-à-dire qu’elles ne transmettent pas d’information détectable. Les propriétés et le rôle de ces synapses silencieuses restent mystérieux. Jouent-elles le rôle d’une réserve ou sont-elles le produit de l’apprentissage cérébelleux ? En combinant l’enregistrement électrique de la transmission synaptique et la cartographie des entrées synaptiques dans des tranches aigües de cervelet de souris, nous avons étudié l'évolution du pourcentage des synapses qui sont silencieuses entre deux âges : avant le sevrage et une fois que l’agilité d’adulte est acquise. Nous avons observé que le pourcentage de synapses qui sont silencieuses reste remarquablement stable malgré l’augmentation du nombre total de synapses. / In the cerebellar cortex, primarily involved in motor learning, any Purkinje neuron receives hundreds of thousands of inputs from granule cells. Disturbingly, it has been suggested that the vast majority of these connections (synapses) are silent, that is to say they do not transmit any detectable information. The properties and the role of these silent synapses remains mysterious. Do they serve as a reserve pool for additional information storage or are they a byproduct of cerebellar learning? Combining the electrical recording of synaptic transmission and the mapping of synaptic inputs in acute cerebellar slices from mice, we have studied how the percentage of synapses which are silent changes between two postnatal ages: before weaning and once adult agility is acquired. Our main finding is that the percentage of synapses which are silent remains remarkably stable despite the increase in the total number of synapses.
|
34 |
Enriched elasto-plastic beam model / Modele de poutre elasto-platique enrichiCorre, Grégoire 19 April 2018 (has links)
Ce travail s'inscrit dans le cadre d'un partenariat scientifique entre le Laboratoire Navier et la société STRAINS. Convaincue du besoin de renouveler les méthodes actuelles de calcul de structures, STRAINS développe un nouveau logiciel dédié à l'analyse des ouvrages d'art. Dans ce contexte, cette thèse propose de nouveaux outils pour l'analyse des structures élancées. Le modèle élastique de poutre d'ordre supérieur développé par cite{Ferradi2016} est d'abord adapté au cas des déformations imposées, permettant ainsi au modèle de représenter un grand nombre de phénomènes physiques tels que le fluage, la précontrainte ou les chargements thermiques. Différents exemples viennent souligner la précision numérique du modèle ainsi que ses performances en temps de calcul. Le modèle est également étendu au cadre de la théorie de la plasticité. Considérant les déformations plastiques comme des déformations imposées, les résultats précédemment obtenus sont utilisés pour développer une nouvelle cinématique d'ordre supérieur. Enfin, un nouvel élément de poutre élastoplastique pour le béton armé est proposé. Le béton est décrit grâce au modèle élastoplastique et les ferraillages sont modélisés par des éléments barres à une dimension. Cette méthode permet une description précise du comportement du béton et une représentation fidèle des renforcements. La validité des calculs est évaluée par des considérations de dissipation énergétique / This thesis work is presented in the framework of a scientific partnership between Laboratoire Navier and the french start-up STRAINS. Believing in the need for new methodologies in structural analysis, STRAINS is developing a new software dedicated to the structural analysis of bridges. In this context, this work suggests new tools for the analysis of slender structures.The higher-order elastic beam element developed by cite{Ferradi2016} is first extended to the case of eigenstrains, enabling the model to deal with various physical phenomena such as creep, prestress or thermal loads. An enriched kinematics is used to capture the local response of the structure. Different examples highlight the local accuracy of the model and its fast computational performances. The model is also extended to plasticity in small perturbations. Considering the plastic strains developing in the structure as eigenstrains, the previous works are used to derive a higher-order elastoplastic kinematics.Finally, a new elastoplastic beam element for reinforced concrete is suggested. The concrete material is described by using the elastoplastic beam model developed previously while steel rebars are modeled by one dimensional bar elements. This method enables a fine local description of the concrete behavior and an accurate representation of the reinforcement. The validity of computations is assessed thanks to energy considerations
|
35 |
L'effet de l'hypoxie sur les conditions de culture des cellules souches mésenchymateuses de la moelle osseuse / The effects of hypoxia in the culture conditions of mesenchymal stem cells derived from the human bone marrowBasciano, Leticia 09 December 2011 (has links)
Il est maintenant établi que les cellules souches mésenchymateuses (MSC), résident dans la même niche que les cellules souches hématopoïétiques (HSC), au sein de la moelle osseuse (MO). Il est connu que la pression en O2 (pO2) de la niche est inférieure à la normale, soit moins de 5% pO2 contre 12-15 % pO2 dans le sang artériel. Cette hypoxie a des conséquences sur le métabolisme, en protégeant les cellules contre le stress oxydatif et en favorisant leur caractère multipotent. Notre hypothèse est que les MSC cultivées en hypoxie devraient être plus proches de leur condition physiologique, donc plus multipotentes. Des MSC de la MO humaine ont été cultivées en pO2 de 21% et 5%. Leur morphologie, capacité de différenciation en ostéocytes et adipocytes, et transcriptome ont été comparés à différents passages. Nous avons observé un ralentissement de la prolifération à des temps précoces à pO2 5%, caractérisée par une inhibition de l'expression de gènes impliqués dans la réplication et le cycle cellulaire, puis une augmentation à des passages tardifs. Les gènes codant pour des molécules d'adhérence et de la matrice extracellulaire sont stimulés par l'hypoxie. A des temps tardifs, la capacité de différenciation des MSC est stimulée en hypoxie, les cellules présentent un aspect plus immature et une diminution de synthèse des mitochondries. Surtout, l'hypoxie stimule la synthèse de « gènes de la plasticité » suivant le logiciel « Gene Ontology », et de gènes impliqués dans le développement épithélial et neuronal. En conclusion, la culture des MSC de MO en hypoxie semble plus physiologique et pourrait être utile pour des applications en médecine régénératrice / It is now settled that mesenchymal stem cells (MSC), reside in the same microenvironment or niche than hematopoietic stem cells (HSC), within the bone marrow (BM). It is also known that the O2 tension (pO2) of the niche is below 5% as compared to 21% O2 in the air and 12-15% in the arterial blood. As developed in our recent review, this physiological hypoxia protects stem cells from oxidative stress and maintains their multipotential state. Our hypothesis is that MSC cultured in hypoxia should be closer to their physiological condition and therefore more "multipotent". MSC from human BM were cultured et 21% and at 5% pO2. Their morphology, their ability to differentiate into osteocytes and adipocytes, and their transcriptome were compared at different passages. We observed a decrease of proliferation rate in early times in hypoxia, characterized by inhibition of the expression of genes involved in cell replication and cell cycle, and an increase in later passages. Whatever the passage, the genes encoding adhesion molecules and extracellular matrix are stimulated by hypoxia. At later times, the ability of MSC differentiation is stimulated by hypoxia, the cells look to be more immature and show decreased synthesis of mitochondria. Indeed, hypoxia stimulates the synthesis of plasticity genes according to "Gene Ontology" (GO) terms, and of several genes involved in neuronal- and epithelial-cell development. In conclusion, the culture of MSC from BM in hypoxia seems to be more physiological and may be useful for regenerative medicine applications.
|
36 |
Les technologies persuasives adaptatives / Adaptive persuasive technologiesFoulonneau, Anthony 12 December 2017 (has links)
Cette thèse traite des technologies persuasives et plus particulièrement de leur adaptation, pour en optimiser l’efficacité et la pertinence auprès de l’utilisateur. Les technologies persuasives sont des technologies conçues pour modifier le comportement de leurs utilisateurs, sans utilisation de la coercition ni de la tromperie. L’étude de la persuasion technologique se caractérise par un grand nombre de techniques pour altérer le comportement de l’utilisateur, mais des méthodes pour mettrent en oeuvre ces technologies encoreperfectibles.Elles ont pour fondement la persuasion inter-personnelle, étudiée depuis plus de deux millénaires dans le champ de la rhétorique, de la philosophie, et plus récemment de la psychologie. Cette dernière discipline proposent des théories et modèles pour rendre compte et comprendre les processus à l’oeuvre dans le choix d’un comportement. Ces théories nous montrent en particulier que les situations persuasives sont complexes, variées, avec de nombreux facteurs d’influence. C’est pourquoi nous proposons la notion de technologies persuasives adaptatives, des technologies capables d’adapter leurs stratégies de persuasion à l’utilisateur dans son contexte. Pour mettre en oeuvre ces dispositifs, nous proposons dans un premier un modèle du contexte persuasif, c’est-à-dire de l’ensemble des contraintes qui influencent l’adoption d’un comportement cible par un individu et à un instant donnés. Chacune de ces contraintes est à la fois un critère d’adaptation et un levier d’action dans la quête persuasive de la technologie. Pour chacun de ces leviers, nous avons identifié les techniques de persuasion qui permettent de les actionner. Dans un second temps, nous avons caractérisé l’adaptation de la persuasion sur un espace problème autour de cinq axes : la finalité, la cible, les critères et la dynamique de l’adaptation, ainsi que le rôle joué par l’utilisateur dans ce processus. Enfin, nous avons montré l’intérêt de l’adaptation, et des outils précédemment cités, dans la mise en oeuvre d’un dispositif persuasif dédié à la régulation du temps d’usage du smartphone. / This thesis deals with persuasive technologies, and in particular adaptation of the persuasion in order to optimize efficiency and relevance of those technologies. Persuasive technologies are technologies design to change behaviors without using coercion or deception. Numerous techniques to shape user behavior but few and perfectible methods to design these technologies characterized the research domain of persuasive technologies.The background of persuasive technologies is the traditional interpersonal persuasion, studied for over two thousand years in rethoric, philosophy, and more recently psychology. This last discipline offers many theories and models to understand more precisely the process that determine human behaviors. These theories show in particular that persuasive situations are complex, varied, with many influence factors. That is why we propose the notion of adaptive persuasive technologies : technologies able to adapt their persuasive stategies to the user context. To design these products and services, we propose in the first place a model of the persuasive context, that is all the constraints that influence the practice of a targeted behavior by the user at a given time. Each constraint in the persuasive context is at the same time an adaptation criteria and an action lever for the adaptive persuasive technology. For each lever, we identify the persuasive principle that can be used to move it. In a second time, we propose a problem space that characterized the adaptation of the persuasion, thanks to five axis : the purpose, the target, the criteria and the dynamic of the adaptation, and the user role in the adaptation process. Finally, by making and assessing TILT, a persuasive application dedicated to smartphone usage regulation, we show that the adaptation of the persuasion, with the use of the persuasive contexte model and the problem space, benefits to the persuasive efficiency.
|
37 |
Impact of adult neurogenesis versus preexisting neurons on olfactory perception in complex or changing olfactory environment / Impact de la neurogenèse adulte versus des neurones préexistants sur la perception olfactive dans un environnement olfactif complexe ou changeantForest, Jérémy 14 December 2017 (has links)
L'olfaction est un sens clé dans l'adaptation du comportement. Pour permettre des actions appropriées le système olfactif doit effectuer des discriminations fines entre stimuli. Les performances de discrimination peuvent être améliorées via l'apprentissage perceptif et une structure cérébrale clé : le bulbe olfactif. Cette structure est cible d'une forme de plasticité particulière qui est la neurogenèse adulte. C'est là que des nouveaux neurones, majoritairement des cellules granulaires, régulent l'activité des cellules relais. Il a été montré que ces neurones sont requis pour un apprentissage perceptif.La question centrale de cette thèse est d'élucider le rôle et la spécificité des nouveaux neurones dans l'apprentissage olfactif complexe et changeant.Nous avons d'abord étudié l'effet d'un apprentissage perceptif complexe sur la neurogenèse adulte. Cette étude à démontré la nécessité et suffisance des nouveaux neurones dans l'apprentissage perceptif simple. Elle a aussi montré que lorsque l'apprentissage devient complexe, un réseau plus large est recruté, requérant les neurones préexistant.L'environnement olfactif est aussi changeant. Dans une seconde étude nous avons investigué comment la mémoire olfactive est altérée par nouvelle mémoire et le rôle de la neurogenèse adulte dans ce processus. Elle a montré le rôle des nouveaux neurones à sous tendre la mémoire olfactive et l'importance du délai entre apprentissages dans la stabilisation mnésique.Finalement, le recours aux neurosciences computationnelles a eu pour but de définir le rôle des nouveaux neurones granulaire au niveau du premier niveau de transformation de l'information et comment le raffinement des représentations sensorielles émerge par décorrelation.Pour conclure, la perception olfactive est changeante en fonction des modifications environnementales et cette plasticité est sous tendu par une plasticité du circuit du bulbe olfactif, due en grande partie à la neurogenèse adulte / Olfaction is a key player in behavioral adaptation. To perform tasks accurately, the olfactory system has to perform fine discrimination between very close stimuli. The discrimination performances can be enhanced through perceptual learning and a key cerebral structure in this is the olfactory bulb. This structure is the target of a specific form of plasticity that is adult neurogenesis. In this structure, adult-born neurons differentiate mostly in granule cells that regulate the activity of the relay cells. It has previously been shown that these neurons are required to perform perceptual learning. The central question of this thesis work is to elucidate both the role and the specificity of adult born neurons during complex or changing olfactory learning.We first studied the effect of complex perceptual learning on adult neurogenesis. This study demonstrated the necessity and sufficiency of adult-born neurons for simple olfactory learning. It also showed that when learning becomes complex, a larger neural network is involved requiring preexisting neurons.The olfactory environment is also changing. In a second study we investigated how the memory of an olfactory information is altered by the acquisition of a new one and what is the role of adult neurogenesis in this process. This second study highlighted the role of adult-born neurons in underlying olfactory memory and the importance of delay between learning for memory stabilization.Lastly, an approach relying on computational neurosciences aimed at outlining a computational framework explaining the role of adult-born granule cells in early olfactory transformations and how sharpened sensory representations emerge from decorrelation.To conclude, olfactory perception is changing according to environmental modifications and this plasticity is underlain by an important plasticity of the olfactory bulb circuitry due in large part to adult neurogenesis
|
38 |
Etudes de nouveaux paramètres environnementaux sur la plasticité des cellules souches embryonnaires murines (mESC) / Studies of new environmental parameters on murine embryonic stem cell plasticityAbou Hammoud, Aya 17 December 2015 (has links)
Les cellules souches embryonnaires (ESCs) sont dérivées d'embryons au stade blastocyste. Elles sont caractérisées par la capacité de se diviser et de maintenir un phénotype indifférencié et en présence de stimuli, de se différencier en cellules spécialisées dérivées des trois feuillets embryonnaires, c'est la pluripotence. Elles sont un outil puissant pour modéliser des maladies génétiques à des fins de découvertes en recherche fondamentale et aussi dans un but d’applications cliniques. Les mESCs sont maintenues pluripotentes in vitro en présence de LIF (Leukemia Inhibitor Factor), une cytokine de la famille des Interleukines 6 (IL6) présentant des effets pléiotropes en fonction du type et de la maturité cellulaire. Le retrait de LIF conduit à la différenciation hétérogène des mESCs dont une partie meurt par apoptose. Lors du retrait de LIF, les cellules entrent séquentiellement dans des phases d'engagement réversible (jusqu'à 36h après retrait du LIF) et irréversible, au cours desquelles la re-stimulation par le LIF induit des effets différents. Afin de mieux caractériser cet effet de LIF, nous avons mis au point un « test de plasticité » in vitro et avons étudié l'impact de paramètres environnementaux qui pourraient moduler cette plasticité dans les mESCs. Nous avons montré que la MMP1 (Matrix Metalloproteinase 1), qui peut remplacer le LIF dans le maintien de la pluripotence, est moins efficace pour le maintien de la plasticité cellulaire des mESCs. Nous avons aussi montré que les mESCs restent pluripotentes et plastiques à 3% d'O2, in vitro, et qu’elles se caractérisent par un nouvel équilibre d'expression des gènes et des protéines en comparaison à 20% d'O2. / Embryonic Stem Cells (ESCs) are derived from embryo at the blastocyst stage. These cells are characterized by their properties of self-renewal and pluripotency: ability to divide and maintain an undifferentiated phenotype and to differentiate into specialized cells of the three primary germ layers in the presence of stimuli. ESCs are a powerful tool to modelize genetic diseases for fundamental research and clinical applications. Mouse Embryonic Stem Cells (mESCs) are maintained pluripotent in vitro in the presence of Leukemia Inhibitory Factor (LIF), an Interleukin 6 (IL6) cytokine family member which displays pleiotropic functions, depending on both maturity and type of cells. LIF withdrawal leads to heterogeneous differentiation of mESCs and part of the differentiated cells die by apoptosis. During the kinetics of LIF withdrawal, we show that cells enter a LIF-dependent reversible (up to 36h of LIF withdrawal) and irreversible phase of differentiation in which LIF-restimulation induces differential effects. To better characterize this period and LIF-dependent processes, we settled up an in vitro « plasticity test » and investigated the impact of environmental parameters that could regulate cell plasticity in mESCs. Our results reveal that the Matrix Metalloproteinase 1 (MMP1), which can replace LIF cytokine for maintenance of mESCs pluripotency, mimics its effects in the plasticity window, but with less efficiency. In addition, we demonstrate that mESCs maintain plasticity and pluripotency potentials in vitro, under 3% O2 (physioxic condition) with a new equilibrium of gene and protein expression levels compared to 20% O2.
|
39 |
Modulation de la plasticité et des fonctions suppressives des lymphocytes T régulateurs par les molécules de signalisation Themis1 et Vav1 / Modulation of regulatory T cell plasticity and fucntions through signaling molecules Themis1 and Vav1Benamar, Mehdi 19 December 2018 (has links)
Les lymphocytes T régulateurs Foxp3+ jouent un rôle crucial dans l'établissement de la tolérance au soi, le contrôle des réponses inflammatoires et le maintien de l'homéostasie du système immunitaire. La compréhension des mécanismes moléculaires impliqués dans la fonction de ces cellules représente un défi important. Chez le rat, la déficience en Themis1, une nouvelle molécule de la signalisation du TCR, associée à un locus de 117kb d'origine BN induit un défaut fonctionnel des Tregs et le développement spontané d'une maladie inflammatoire des intestins. Au sein de ce locus, le rat BN présente deux polymorphismes non-synonymes, un au niveau du gène C3 et un au niveau du gène Vav1 (R63W). Ce dernier est un candidat potentiel du fait du rôle joué par Vav1 dans l'activation des lymphocytes T et de sa régulation par Themis1. Dans ce travail de thèse, j'ai étudié l'effet de la déficience en Themis1 associé au polymorphisme R63W de Vav1 chez la souris de fond génétique C57BL/6 sur les fonctions des lymphocytes T régulateurs. J'ai montré que la déficience en Themis1 associé au polymorphisme R63W induit un défaut fonctionnel des Tregs in vitro et in vivo dans un modèle de colite. Ce défaut est associé à une production accrue de cytokines pro-inflammatoires par ces Tregs. J'ai également mis en évidence que l'association de ces deux mutations induit une sensibilité accrue à la colite induite par le DSS. Au niveau moléculaire, j'ai mis en evidence que ce défaut fonctionnel est associé à une réduction de la signalisation du TCR impliquant les vois Erk et NF-ĸB. De plus, j'ai montré que l'inhibition d'une phosphatase de la signalisation du TCR, SHP-1, permet de restaurer les fonctions suppressives des Tregs Vav1R63W-Themis1-/-. Cette étude souligne l'importance de l'intégrité du hub de la signalisation impliquant Vav1, Themis1 et SHP-1 dans la plasticité des lymphocytes T régulateurs et dans le maintien de leur fonction suppressive. Ainsi ce hub de signalisation représente une cible thérapeutique pour augmenter les fonctions des Tregs dans le cadre des maladies inflammatoires ou réduire leurs fonctions suppressives pour favoriser les réponses immunes anti-tumorales dans le cadre du cancer. / Regulatory T cells (Treg) are of paramount importance for restraining excessive immune responses and their manipulation holds enormous therapeutic potential. Our recent results using a congenic rat model suggested that the integrity of Vav1/Themis1 T-cell receptor signaling hub plays a crucial role in Treg suppressive function. Indeed, Themis1 deficiency in BN, but not in LEW rats, led to the development of inflammatory bowel disease (IBD), linked to a defect in Treg suppressive function. Genetic studies revealed that this phenotype depended on a 117 Kb genomic locus, containing the R63W polymorphism on Vav1 that impacted its expression and functions. To test the importance of the Vav1/Themis1 TCR signaling hub in Treg function, we generated Themis1-T-/- mice expressing conditionally Themis1 in thymocytes, but not in peripheral T cells. In contrast to regular germline Themis1 knockout mice, these mice were not lymphopenic and exhibited normal proportions of CD4+ T cells in the thymus and in peripheral lymphoid organs. Next, Themis1-T-/- mice were crossed with Vav1R63W mice to assess the impact of these combined mutations on Treg suppressive functions. Using in vitro approaches, together with in vivo analyses of IBD, we showed that suppressive activity of Treg was impaired in Themis1-deficient mice harboring the mutated Vav1; this defect is linked to higher production of IL-17 and IFNg. Functional studies showed that Themis1-deficient associated with the mutated Vav1 induced a defect in Erk and P65 phosphorylation after TCR engagement. Interestingly, the inhibition of the SHP-1 phosphatase restore the functional defect of Tregs. Together, these data showed that Themis1, Vav1 and SHP-1 cooperate in the signaling hub to regulate the suppressive function of regulatory T cells. Thus, this signaling hub represents a therapeutic target to enhance the suppressive functions of Tregs in the context of autoimmune and inflammatory diseases or to decrease their functions to favor anti-tumoral immune responses.
|
40 |
Contributions à la modélisation numérique de la fissuration des structures en béton avec prise en compte du fluage et estimation de la perméabilitéDufour, Frédéric 19 December 2007 (has links) (PDF)
Le contexte industriel de ces travaux de recherche est lié à l'étude de la durabilité des parois internes des centrales nucléaires à double paroi dont le rôle premier est le confinement des vapeurs toxiques en cas d'accident sur le réseau de refroidissement. Le premier verrou scientifique est donc la connaissance de la relation entre les propriétés de transferts du matériau et son état de fissuration. Le deuxième verrou est relatif à l'état de contrainte permanent élevé (pas ou peu de charge d'exploitation pour une enceinte), par rapport aux charges à rupture, qui entraîne un important fluage. Or, le fluage a des conséquences sur les propriétés à rupture du matériau béton.<br /><br />L'exposé se décompose en deux parties, l'une relative à la relation état de fissuration - endommagement et l'autre aux conséquences du fluage sur les propriétés à rupture du béton.<br />Dans la première partie, l'analyse des résultats expérimentaux, sur un cylindre en compression sur lequel la perméabilité radiale a été mesurée, montre que la perméabilité décroît, jusqu'à une déformation de moitié celle au pic de force, par refermeture des microfissures préexistantes dans le matériau, puis elle augmente fortement jusqu'après le pic par création, connexion et ouverture de fissure, et enfin, elle croît moins rapidement jusqu'à la rupture car seule l'ouverture des macrofissures augmente. Dans le but de simuler ces phénomènes, nous présentons deux méthodes originales, en phase de post-traitement, pour estimer les fuites à partir d'un calcul mécanique basé sur les éléments finis. La première méthode permet de calculer la perméabilité à partir du champ d'endommagement et d'une relation entre la perméabilité et l'endommagement qui raccorde de manière pseudo-asymptotique la loi de Poiseuille à une loi empiriques identifiées pour les faibles endommagements. La deuxième méthode s'appuie sur le champ des déformations, à partir duquel sont calculées la position et l'ouverture de la fissure. La relation de Poiseuille sera alors appliquée le long de la fissure pour estimer les taux de fuite.<br />La relation entre le fluage du béton et ses caractéristiques mécaniques est analysée dans la deuxième partie. En effet, un béton est formulé pour répondre à un cahier des charges (durabilité), mais il est un matériau “vivant” dont les propriétés, notamment mécaniques, évoluent avec le temps et l'histoire du chargement qui lui est appliqué. Nous nous intéressons donc particulièrement aux conséquences du fluage sur les propriétés mécaniques à long terme. Après une revue des résultats expérimentaux qui montre essentiellement une fragilisation du matériau après fluage, nous proposons une analyse qualitative par l'étude des bifurcations, puis par une méthode numérique discrète, pour retrouver la même influence de la viscoélasticité sur la fragilité à rupture qu'observée expérimentalement. Finalement, les premiers résultats de l'analyse quantitative par une approche aux éléments finis utilisant un modèle couplé original sont présentés.<br />P.S. : Toutes ces approches nécessitent une représentation précise du comportement mécanique du béton. Dans la grande majorité des cas, la fissuration du matériau s'amorce d'un bord libre. Ceci rend très critique les conditions limites qui sont appliquées aux milieux régularisés pour éviter la localisation de l'endommagement. Une approche basée sur des considérations micromécaniques a été récemment développée pour tenir compte des effets de bord dans les approches non locales.
|
Page generated in 0.0581 seconds