Desde a descoberta da cisplatina várias tentativas têm sido feitas com o objetivo de desenvolver novos quimioterápicos com menor toxicidade e efeitos colaterais melhorados para tratar o câncer. Complexos de coordenação com metais de transição variados vêm sendo estudados buscando melhoras na biodisponibilidade, seletividade e efeitos adversos. Neste sentido, o presente trabalho consiste na síntese e caracterização estrutural de complexos de PdII e PtII com ligantes derivados de tiossemicarbazidas contendo o grupo fluoróforo pireno visando a obtenção de potenciais agentes antitumorais. Os agentes quelantes foram preparados a partir de reações de condensação entre o pirenocarboxaldeído e a tiossemicarbazida desejada resultando em compostos 1-pirenocarboxaldeído-N(3)-R-tiossemicarbazona, H2PrR, onde R = etil ou ciclohexil, Pr = pireno. A partir dos ligantes H2PrR foram realizadas as reações de complexação com os íons metálicos PdII e PtII, sendo possível obter duas classes de complexos com diferentes características: complexos monoméricos contendo ligantes clorido e trifenilfosfano do tipo [MCl(PPh3)(HPrR)] e complexos tetraméricos do tipo [M4(μ-S-PrR-κ3-C,N,S)4], onde M = PdII ou PtII, R = etil ou ciclohexil. Nas duas primeiras séries, o grupo R foi modificado por etil e ciclohexil para investigar a correlação entre lipoficilidade e atividade antiproliferativa, enquanto que o grupamento pireno foi incluído pensando que um maior número de unidades aromáticas possivelmente melhoraria a intercalação com o DNA e/ou ser utilizado como um marcador celular. A caracterização dos complexos envolveu técnicas como: análise elementar, espectroscopia na região do infravermelho e do UV-Vis, condutimetria, ressonância magnética nuclear (1H e 13C RMN) e difração de raios X em monocristal. As análises mostraram que os agentes complexantes podem atuar em diferentes modos coordenação tanto com relação à denticidade quanto à carga. A atividade antiproliferativa dos novos compostos de PdII e PtII foi determinada, sendo que vários deles apresentaram IC50 promissores contra células de câncer de ovário e, em muitos casos, as atividades observadas foram melhores do que a da cisplatina. Os dados obtidos indicam efeitos diferentes nos resultados de atividade biológica para os centros metálicos (Pd vs Pt) e ligantes utilizados (Etil vs Ciclohexil). Estudos de captação e distribuição celular mostraram que o complexo [PdCl(PPh3)(HPrCh)] atinge o núcleo celular. Com o intuito de verificar possíveis alvos biológicos, testes de interação com o DNA, ciclo celular e inibição da enzima Top IB foram realizados para os compostos. Os resultados do ciclo celular, mostraram uma maior inibição nos estádios S e G2/M para os complexos do tipo [PdCl(PPh3)(HPrR)]. Diante dos resultados obtidos, verificou-se que a Top IB é um dos alvos moleculares para os complexos do tipo [MCl(PPh3)(HPrR)], um mecanismo diferente da cisplatina. Estes resultados preliminares são bastante promissores e mostram que alguns dos complexos estudados neste trabalho apresentam-se como potenciais agentes para serem usados na terapia do câncer em combinação com os demais fármacos em uso clínico. / Since the discovery of cisplatin, many attepemts have been made to prepare new drugs with less cytotoxicity and side effects. Coordination complexes based on a variety of transition metals have been developed in the search for improved bioavailability, selectivity and reduced adverse side-effects. This work consists on the synthesis and structural characterization of PdII and PtII complexes with chelating compounds derived from thiosemicarbazides containing the pyrene fluorophore group aiming to obtain potential antitumor compounds. The chelating agents were prepared from condensation reactions between the pyrenocarboxaldehyde and the desired thiosemicarbazide resulting in 1-pyrenocarboxaldehyde-N (3) -R-thiosemicarbazone compounds, H2PrR, where R = ethyl or cyclohexyl. Complexation reactions with the metal ions PdII and PtII were carried out with the H2PrR ligands. It was possible to obtain two main classes of complexes with different characteristics: i) monomeric complexes containing chlorido and triphenylphosphane ligands of the type [MCl(PPh3)(HPrR)] and (ii) tetramer complexes of the type [{M(PrR)}4], where M = PdII or PtII and R = etyl ou cyclohexyl. In both series the R group was modified by ethyl and cyclohexyl in order to investigate the correlation between lipophilicity and antiproliferative activity, while the pyrene group was attached to the ligands with the belief that a higher number of aromatic units would improve DNA intercalation and/or to be used as an intracellular probe. The characterization of the complexes involved techniques such as: elemental analysis, infrared and UV-Vis spectroscopy, conductimetry, nuclear magnetic resonance (1H and 13C NMR) and single crystal X-ray diffraction. The antiproliferative activity of the novel PdII and PtII compounds have been determined, several of them showed promising IC50 against ovarian cancer cells, and in many cases the observed activities are better than that of cisplatin. The data obtained indicate different effects for the metal centers (Pd vs Pt) and the ligands used (ethyl vs cyclohexyl). Uptake and cellular distribution studies proved that the palladium complex [PdCl(PPh3)(HPrCh)] achieved the cell nucleus. In order to verify possible biological targets, interaction with DNA, cell cycle and inhibition experiments of the topoisomerase IB (Top IB) enzyme were performed for some compounds. Cell cycle results showed an inhibition at the S and G2/M stages for the complexes [PdCl(PPh3)(HPrR)]. Overall, the results indicated the Top IB enzyme as one of the targets of the complexes. These preliminary results are quite promising and show that some of the complexes studied here can be used in cancer therapy in combination with other anticancer drugs.

Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2016-07-12T17:59:56Z No. of bitstreams: 1 williantassiogomesnovato.pdf: 7712650 bytes, checksum: adfa7e3f6c5e2987d6257a1273717217 (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2016-07-13T16:53:43Z (GMT) No. of bitstreams: 1 williantassiogomesnovato.pdf: 7712650 bytes, checksum: adfa7e3f6c5e2987d6257a1273717217 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-07-13T16:53:43Z (GMT). No. of bitstreams: 1 williantassiogomesnovato.pdf: 7712650 bytes, checksum: adfa7e3f6c5e2987d6257a1273717217 (MD5) Previous issue date: 2012-08-02 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / No presente trabalho, metodologias teóricas foram utilizadas para análise de propriedades estruturais, termodinâmicas e cinéticas de agregados do peptídeo β- amilóide Aβ(1-42) e seus adutos formados com complexos de platina(II) derivados da 1,10-fenantrolina (ortofenantrolina), os quais são considerados potenciais agentes reguladores do Mal de Alzheimer (MA). Através de técnicas de modelagem molecular propomos um modelo de estrutura/reatividade/estabilidade para esta classe de compostos metálicos com resíduo de histidinas (His). Utilizando simulações de Dinâmica Molecular (DM) foi possível propor o perfil aglomerativo entre os peptídeos, no qual resíduos de His foram mapeados de forma topológica e identificados como responsáveis pela estabilidade dos aglomerados. Os resultados obtidos concordam com os indícios experimentais os quais sugerem que o bloqueio dos sítios de His favorece a diminuição da formação de aglomerados Aβ(1-42). Na segunda parte do trabalho, a cinética da reação entre complexos de Pt(II) com Aβ(1-42) foi investigada utilizando métodos quânticos (QM) e híbridos (QM/MM). O alvo biológico foi dividido em 3 níveis contendo 1, 10 e 42 resíduos de aminoácidos (AA) respectivamente, de tal forma que pudéssemos perceber a resposta desaglomerativa induzida por esta classe de compostos de Pt(II) nos adutos formados, sendo viável para o desenvolvimento de possíveis futuras novas drogas anti-MA. / In the present work, theoretical methods were used to analyze the structural, thermodynamic and kinetic properties of β-amyloid peptide aggregates and its adducts formed with phenanthroline derivatives platinum(II) complex, which are considered potentials regulators of Alzheimer’s disease. Through molecular modeling techniques, we propose a model of structure/reactivity/stability to this class of metal compounds with hitidine (His) residues. Using Molecular Dynamic (MD) simulations was possible to propose the agglomerative profile among the peptides in which His residues of were mapped in a topological and identified as the responsible for the clusters’s stability. The obtained results are in agreement with the experimental evidences, which suggests that blocking the His sites, favors the decrease of formation of the Aβ(1-42) agglomerates. In the second part of the work, the reaction kinetics between Pt(II) complexes with Aβ(1-42) was investigated using quantum methods (QM) and hybrid (QM/MM). The biological target was divided into 3 parts containing 1, 10 and 42 amino acids residues (AA) respectively, so that it was possible to note the deagglomerative response induced by this class of metal compounds in the formed adducts, being feasible the development of possible new drugs against Alzheimer disease.

Submitted by isabela.moljf@hotmail.com (isabela.moljf@hotmail.com) on 2017-02-10T14:08:37Z No. of bitstreams: 1 ligiamariamendonçavieira.pdf: 853219 bytes, checksum: 8557fdfc34277e259c221b21a42e75a6 (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2017-02-13T16:43:00Z (GMT) No. of bitstreams: 1 ligiamariamendonçavieira.pdf: 853219 bytes, checksum: 8557fdfc34277e259c221b21a42e75a6 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-02-13T16:43:00Z (GMT). No. of bitstreams: 1 ligiamariamendonçavieira.pdf: 853219 bytes, checksum: 8557fdfc34277e259c221b21a42e75a6 (MD5) Previous issue date: 2007-03-30 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / As fluorquinolonas constituem uma importante classe de agentes antimicrobianos sintéticos utilizados clinicamente por mais de 30 anos. Além da atividade antibacteriana, algumas fluorquinolonas vêm sendo utilizadas no desenvolvimento de drogas anticâncer, tendo também apresentado boa atividade anti-HIV. Visando obter novos compostos de platina(II) e outros íons metálicos que apresentem atividade biológica, este trabalho promove a síntese de complexos utilizando ligantes do grupo das fluorquinolonas. As interações das fluorquinolonas com íons metálicos têm sido muito estudadas devido ao interesse em suas propriedades biológicas e químicas, além do estudo da atividade biológica destes complexos metálicos. Tais estudos têm sido direcionados principalmente para a identificação de grupos diretamente ligados ao metal e no estabelecimento da estrutura formada por estes compostos de coordenação. Nesse contexto, o presente trabalho descreve a síntese de complexos de paládio(II), platina(II), zinco(II) e cobre(II) com ligantes do grupo das fluorquinolonas. Para a caracterização dos compostos foram utilizadas técnicas de análise como: espectroscopia na região do infravermelho, RMN de 1H, RMN de 13C, RMN de 195Pt, termogravimetria, espectrometria de massa, difração de raios X de monocristal, difração de raios X em estado sólido, condutimetria e análise elementar. / Fluoroquinolones are part of an important family of synthetic anti-microbial agents being clinically used over the past thirty years. In addition, some fluoroquinolones have been used in the development of anticancer drugs, and others have demonstrated anti-HIV activity. Aiming to obtain novel platinum(II) and other metal ion complexes that exhibit biological activity, we have synthesized complexes using fluoroquinolones as ligands. The interactions between fluorquinolones and metal ions have been investigated due to the interest in their biological and chemical properties. Investigations have conducted to identify the groups directly bound to the metal and in the structure of the coordination compounds formed. In this context, this work describes the synthesis of palladium(II), platinum(II), zinc(II), and cupper(II) complexes with fluorquinolones. The compounds were characterized using IR spectroscopy, 1H NMR, 13C NMR, 195Pt NMR, mass spectroscopy, x-ray crystallography, conductimetric, thermogravimetric and elemental analysis.

Submitted by isabela.moljf@hotmail.com (isabela.moljf@hotmail.com) on 2017-04-20T12:04:36Z No. of bitstreams: 1 williantassiogomesnovato.pdf: 21495870 bytes, checksum: 315183cde6b8aeeb62723ff350f4bc9e (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2017-04-20T13:10:32Z (GMT) No. of bitstreams: 1 williantassiogomesnovato.pdf: 21495870 bytes, checksum: 315183cde6b8aeeb62723ff350f4bc9e (MD5) / Made available in DSpace on 2017-04-20T13:10:32Z (GMT). No. of bitstreams: 1 williantassiogomesnovato.pdf: 21495870 bytes, checksum: 315183cde6b8aeeb62723ff350f4bc9e (MD5) Previous issue date: 2017-01-27 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / A presente tese propõe um estudo de alvos específicos recorrentes a quimioterapia da Doença de Alzheimer. Estudos apontam que complexos de platina(II) podem ser utilizados como compostos anti-aglomeração de peptídeos β-amilóide que se compactam entre as fendas sinápticas, impedindo a efetivação do estímulo do potencial de ação, e com isso, inativação da região cerebral. Estas espécies são portadoras de sítios com potencial probabilidade de coordenação metálica, onde a ordem de reatividade de cada aminoácido foi investigada. Para tanto, foram elaborados experimentos para validação de resultados de barreira de energia livre de ativação utilizando Teoria do Funcional de Densidade (DFT) para a hidrólise do complexo pt01, Pt(ofen)Cl2 ( ΔG# 1,EXP=26,94; ΔG#1,TEO=25,54 kcal mol-1) e também para substituição nucleofílica de segunda ordem de cloreto por histidinas (HIS) ( ΔG# 1,EXP=20,73; G# 1,TEO=20,74 kcal mol-1). Após ajuste metodológico, o mesmo protocolo foi utilizado para comparar a reatividade para todos os aminoácidos (AA) que constituem a espécie β-amilóide dada por MET > LYS > HIS > GLU > ASP, e termodinamicamente é pronunciado com a comparação LYS > HIS > GLU > ASP > MET. Para verificar o perfil estrutural para agregados peptídicos e consequentemente, atribuição de um valor energético em cada evento recorrente entre os ligantes derivados de fenantrolina, batofenantrolina, curcumina e pt01, a metodologia de Docking Molecular e cálculos de Dinâmica Molecular (DM) seguidos de cálculos MM-PBSA foram necessários, dos quais foram indicativos de desestruturação da agregação inicial. Após análise estrutural dada por resultados de DM, foi possível observar a alta flexibilidade dos resíduos na região central do peptídeo quando é inserido o ligante curcumina, na forma enoláto (CUR-1). O modelo de simulação mais destacável foi 9PEP@pt01, onde é observado o completo colapso do agregado, obtendo valor mais negativo de GGBTOT = -39±7 kcal mol-1, valor este que porta 19 kcal mol-1 mais negativo comparado aos outros ligantes, e portanto, evidenciando o papel da platina como potencial fator utilizado em estágios de aglomeração inicial, mesmo sem a coordenação metálica com os sítios de MET, LYS ou HIS. / The present thesis proposes a study of specific targets recurrent to Alzheimer's disease chemotherapy. Studies show that platinum (II) complexes can be used as anti-agglomeration compounds of -amyloid peptides that are compacted between the synaptic clefts, preventing the activation of the action potential stimulus, and thus, inactivation of the brain region. These species are carriers of sites with potential probability of metallic coordination, where the order of reactivity of each amino acid was investigated. For this, experiments were developed to validate the results of activation free energy barrier using Density Functional Theory (DFT) for the hydrolysis of the pt01 complex, Pt(ofen)Cl2 ( ΔG# 1,EXP=26,94; ΔG# 1,TEO=25,54 kcal mol-1) and also for second order nucleophilic substitution of histidines (HYS) (ΔG# 1,EXP=20,73; ΔG# 1,THEO=20,74 kcal mol-1). After methodological adjustment, the protocol was used to compare the reactivity for all aminoacids (AA) which constitute the -amyloid species given by MET > LYS > HIS > GLU > ASP, and is thermodynamically pronounced with the comparison LYS > HIS > GLU > ASP > MET. To verify the structural profile for peptide aggregates and, consequently, assign an energetic value in each recurrent event among the ligands derived from phenanthroline, batofenanthroline, curcumin and pt01, the Molecular Docking methodology and Molecular Dynamics (DM) calculations followed by MM-PBSA approximation with indicative of the destructuring of the initial aggregation. After structural analysis given by DM results, it was possible to observe the high flexibility of the residues in the central region of the peptide when the ligand curcumin is inserted, in the enolate form (CUR-1). The most detachable simulation model was 9PEP @ pt01, where the complete collapse of the aggregate is observed, obtaining a more negative value of GGBTOT = -39±7 kcal mol-1. This value carries 19 kcal mol-1 plus negative compared to other ligands, and therefore, evidencing the role of platinum as a potential factor used in initial agglomeration stages, even without metallic coordination with the MET, LYS and HYS sites.

Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2017-05-02T11:26:44Z No. of bitstreams: 1 glauciafrancoteixeira.pdf: 1608709 bytes, checksum: e4534060c2e7dd54a4fdf208c216eeea (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2017-05-13T13:04:07Z (GMT) No. of bitstreams: 1 glauciafrancoteixeira.pdf: 1608709 bytes, checksum: e4534060c2e7dd54a4fdf208c216eeea (MD5) / Made available in DSpace on 2017-05-13T13:04:07Z (GMT). No. of bitstreams: 1 glauciafrancoteixeira.pdf: 1608709 bytes, checksum: e4534060c2e7dd54a4fdf208c216eeea (MD5) Previous issue date: 2010-12-10 / O câncer, atualmente, é considerado um problema de saúde pública, sendo responsável por cerca de 12% de todas as causas de óbito no mundo. O tratamento desta doença pode ser realizado através da quimioterapia, uma alternativa muito importante. Desde a descoberta da atividade antitumoral da cisplatina, a investigação a respeito do uso de complexos metálicos na quimioterapia do câncer cresceu de forma relevante, isto porque a cisplatina possui elevada atividade, mas em contrapartida, severos efeitos colaterais. Portanto, visando à melhoria do espectro de atividade antitumoral, diminuição dos efeitos colaterais e a resistência celular, a síntese de complexos de platina têm sido de grande interesse em pesquisas científicas. Neste cenário, o presente trabalho visa obter novos complexos de platina com potencial atividade biológica, sua incorporação em lipossomas, visando um aumento desta potencial atividade. Os complexos apresentam ligantes diaminados N-alquilados com cadeia carbônica longa. Uma série de complexos apresenta um grupo hidroxila terminal no ligante e a outra série consiste de complexos dinucleares de platina. Os compostos sintetizados foram caracterizados por espectroscopia na região do IV, RMN de 1H, de 13C e de 195Pt e análise elementar e tiveram sua citotoxicidade investigada em células tumorais e células não tumorais. Tendo em vista que nosso grupo de pesquisa tem investigado complexos de platina com ligantes diaminados N-alquilados com cadeias carbônicas longas, nosso objetivo é estudar a atividade biológica destes novos compostos, já que a presença da hidroxila terminal poderá afetar a polaridade do complexo e, conseqüentemente, sua interação com biomomoléculas e a membrana celular. / Cancer is considered a public health problem, accounting for about 12% of all causes of death around the world. The treatment of this disease can be achieved using chemotherapy, a very important alternative. Since the discovery of the antitumor activity of cisplatin, studies involving the use of metal complexes as drugs have grown substantially, since cisplatin shows high activity, but on the other hand, severe side effects. Therefore, aiming to improve the spectrum of antitumor activity, reduce these side effects and cellular resistance, the synthesis of platinum complexes have been of great interest in scientific research. Within this context, the principal objective of the present work is to obtain novel platinum complexes with potential biological activity, to incorporate these complexes into liposomes, and hoping for a potential increase in their biological activity. The complexes present long alkyl chain diamine as ligands. The first series of complexes incorporates a terminal hydroxyl substituent and the second series are constituted of dinuclear complexes. The synthesized complexes were characterized by IR, 1H, 13C and 195Pt NMR spectroscopies, elemental analysis and their cytotoxicities have been investigated in both normal and tumor cells. Our research group has previously studied complexes employing long chain, N-alkyl derivatives of diamines as ligands. We are interested in investigating the impact of the new ligands on the activity of the complexes, considering that the presence of the hydroxyl group could affect the polarity of the complex and consequently, its interaction with biomolecules and the cellular membrane.

Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2017-05-02T17:49:45Z No. of bitstreams: 1 brunaluanamarcial.pdf: 7779215 bytes, checksum: 9850f983c704c1d57e9666971a46538b (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2017-05-13T13:11:23Z (GMT) No. of bitstreams: 1 brunaluanamarcial.pdf: 7779215 bytes, checksum: 9850f983c704c1d57e9666971a46538b (MD5) / Made available in DSpace on 2017-05-13T13:11:23Z (GMT). No. of bitstreams: 1 brunaluanamarcial.pdf: 7779215 bytes, checksum: 9850f983c704c1d57e9666971a46538b (MD5) Previous issue date: 2009-07-27 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Neste trabalho, foram utilizadas metodologias teóricas para avaliar propriedades estruturais, termodinâmicas e cinéticas de compostos análogos da cisplatina, considerados “híbridos moleculares”, por apresentarem um centro metálico de platina(II) e um ligante da família das tetraciclinas. Todas as propriedades foram calculadas em fase gasosa e em solução aquosa usando Teoria do Funcional da Densidade (DFT). Primeiramente foi avaliado a reatividade do complexo AHTC-Pt(II) monoáquo com diferentes nucleófilos de importância biológica, as bases nitrogenadas representativas do DNA (Guanina e Adenina) e os aminoácidos (Cisteína e Metionina). Essas reações seguem o mecanismo padrão da cisplatina no meio biológico, portanto, foram comparados os resultados obtidos para o complexo AHTC-Pt(II) com dados da literatura para cisplatina, mostrando que as reações possuem velocidades similares, sugerindo que o complexo AHTC-Pt(II) pode representar um potencial análogo da cisplatina enquanto atitumoral. Foram estudados também a termodinâmica de formação de um novo complexo de platina(II), tendo como ligante uma tetraciclina quimicamente modificada (CMT-3). Seguindo os estudos experimentais para o der-ivado tetraciclina, nós investigamos a coordenação da Pt(II) com a CMT-3, tendo sido propostos 18 sítios distintos de coordenação, considerando todos os possíveis estados ionizados para o ligante livre, chamados LH2, LH- e L2-. Foram calculados os espectros de RMN de 13C e UV/Vis para o ligante e para os complexos. Os modos mais estáveis de coordenação estão no anel A, sendo o sítio O12-O1 (ligante LH2) e O3-Oam (ligantes LH- e L2-) mais favoráveis. Nós acreditamos que a análise descrita neste trabalho pode auxiliar fortemente os experimentalistas na atribuição dos modos de coordenação para Pt(II) e outros metais com CMT-3 e outras tetraciclinas quimicamente modificadas. De uma forma geral, os resultados obtidos nessa dissertação mostram o potencial da química computacional como técnica auxiliar de avaliação da estrutura e reatividade de sistemas complexos. / In this work, theoretical methods were applied to evaluate the structural, thermodynamic and kinetic properties of compounds analog to cisplatin, named “molecular hybrids”, because they present a platinum metal center linked to a molecule of the tetracycline family. All the properties were calculated using the Density Functional Theory (DFT) in gas phase and aqueous phase. Firstly, it was analyzed the reactivity of the monoaquo complex AHTC-Pt(II) with different nucleophiles of biological importance, the DNA bases (Guanine and Adenine) and the aminoacids (Cysteine and Metionine). These reactions followed the standard mechanism of the cisplatin in biological medium, and therefore, the results obtained for the AHTC-Pt(II) complex were compared with literature data for cisplatin, showing that these reactions have similar rates, suggesting that the AHTC-Pt(II) complex may be a potential analog to cisplatin as an antitumor drug. The thermodynamic of the formation of a new platinum complex (II) with the chemically modified tetracycline (CMT-3) was studied. According to experimental observations for the tetracycline analog, we investigated the Pt(II) coordination with CMT-3 molecule, having been proposed 18 distinct coordination sites, considering all ionized forms for the free ligand, called LH2, LH- and L2-. As a result, the 13C NMR and the UV/Vis spectra for the ligand and the complexes were calculated. The most stable coordination modes are in the ring A, being the site O12-O1 (ligand LH2) and O3-Oam (ligand LH- and 2-) the most favorable. We believe that the analysis presented in this work can be useful for experimentalists at the assignment of complexation mode for Pt(II) (and other metals) with CMT-3 and other chemically modified tetracycline. We believe that in general, the results obtained in this work show the importance of computational chemistry as auxiliary technique for determination of structure and reactivity of complex systems.

Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2017-05-02T18:17:09Z No. of bitstreams: 1 hevelinesilva.pdf: 1705195 bytes, checksum: 7604fdb760466f76674be5930f16aff2 (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2017-05-13T13:11:47Z (GMT) No. of bitstreams: 1 hevelinesilva.pdf: 1705195 bytes, checksum: 7604fdb760466f76674be5930f16aff2 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-05-13T13:11:47Z (GMT). No. of bitstreams: 1 hevelinesilva.pdf: 1705195 bytes, checksum: 7604fdb760466f76674be5930f16aff2 (MD5) Previous issue date: 2009-03-06 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / FAPEMIG - Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas Gerais / O câncer é uma das principais causas de óbito em todo o mundo, sendo a quimioterapia uma alternativa valiosa para o tratamento desta doença. O desenvolvimento de novos compostos mais ativos contra o câncer e menos tóxicos, que possam vir a ser utilizados como medicamentos antitumorais, constitui uma área de pesquisa de grande relevância. O uso da nanobiotecnologia representa uma alternativa inteligente que auxilia no desenvolvimento de novas formulações farmacêuticas disponibilizando outras vias de administração mais favoráveis à qualidade de vida dos pacientes. Complexos de platina são agentes antitumorais bem estabelecidos no uso clínico, sendo a cisplatina o composto mais amplamente utilizado desta classe. O presente trabalho mostra a obtenção de novos complexos de platina(II) e platina(IV) com ligantes N-alquilados de cadeia longa derivados da 1,2-etanodiamina e da 1,3-propanodiamina. Estes complexos foram devidamente caracterizados por espectroscopia na região do IV, RMN de 1H, de 13C e de 195Pt e análise elementar e tiveram sua citotoxicidade investigada em células tumorais e células normais. Tendo em vista as propriedades anfifílicas dos complexos devido a presença da cadeia carbônica longa, alguns deles foram incorporados em lipossomas furtivos e apresentaram boas taxas de encapsulação. Um dos complexos, que se mostrou mais promissor do ponto de vista de obtenção, rendimento e taxa de incorporação em lipossomas, foi selecionado para testes in vivo visando a avaliação da sua atividade antitumoral em camundongos com melanoma induzido, em comparação com a cisplatina. Também foi investigada a farmacocinética deste complexo livre e incorporado em lipossomas. Para tal estudo foi feita a adaptação da metodologia de determinação de platina em plasma e tecidos de camundongos por absorção atômica em forno de grafite. Os parâmetros farmacocinéticos mostraram níveis de concentração plasmática elevados para a formulação do complexo incorporado em lipossomas. Esta formulação também apresentou maior atividade antitumoral e menor toxicidade em comparação com o complexo livre. / Cancer is one of the leading causes of death in the world, with chemotherapy being a valuable tool for the treatment of the disease. The development of novel compounds which are more active and less toxic and which could become eventual anti-tumor drugs constitutes a research area of great relevance. The use of nanobiotechnology represents an intelligent alternative to assist in the development of new pharmaceutical formulations which may permit other administration routes thereby elevating the quality of life of cancer patients. Platinum complexes are well established anti-tumor agents in clinical use, with cisplatin being the most widely used compound of this class. The present work demonstrates the preparation of novel platinum(II) and platinum(IV) complexes employing long chain, N-alkyl derivatives of 1,2-ethanediamine and 1,3-propanediamine as ligands. These complexes were characterized by IR, 1H, 13C and 195Pt NMR spectroscopies, elemental analysis and had their cytotoxicities investigated in both normal and tumor cells. Considering the ambiphilic properties of the complexes due to the presence of the long carbon chain, several of them were incorporated into furtive liposomes and presented a good degree of encapsulation. One of the complexes, which showed the most promise in terms of both ease of preparation and degree of incorporation into liposomes, was selected for in vivo testing and evaluation as an anti-tumor agent against induced melanoma in mice using cisplatin as a reference. The pharmacokinetics of the liposomes prepared with this complex were also investigated. For this study, an adaptation of methodology for the determination of platinum in plasma and tissue samples from the test mice by graphite furnace atomic absorption spectroscopy was employed. The pharmacokinetic parameters showed elevated plasma concentrations for the liposomal formulation. This formulation also presented greater anti-tumor activity and reduced toxicity relative to the free complex.

Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2017-05-09T17:32:07Z No. of bitstreams: 1 carolinamauadlopes.pdf: 3121763 bytes, checksum: 9c9d315487de2459b697ebfde962011b (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2017-05-17T14:28:10Z (GMT) No. of bitstreams: 1 carolinamauadlopes.pdf: 3121763 bytes, checksum: 9c9d315487de2459b697ebfde962011b (MD5) / Made available in DSpace on 2017-05-17T14:28:10Z (GMT). No. of bitstreams: 1 carolinamauadlopes.pdf: 3121763 bytes, checksum: 9c9d315487de2459b697ebfde962011b (MD5) Previous issue date: 2014-08-29 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / O câncer é uma das principais causas de morte no mundo, sendo cada vez maior a busca pela cura desta doença. Atualmente, destacam-se três principais formas de tratamento, sendo elas a cirurgia, a radioterapia e a quimioterapia. A quimioterapia tem sido uma alternativa extremamente valiosa no tratamento do câncer, no entanto, é bastante agressiva aos pacientes. Diversos estudos vêm sendo desenvolvidos na tentativa de encontrar novos compostos ativos e menos tóxicos. Mais da metade das drogas disponíveis para o tratamento do câncer são compostos naturais ou derivados deles. Por outro lado, complexos de platina atraem grande atenção dos pesquisadores em decorrência à eficácia da cisplatina e análogos como agentes antitumorais já bem estabelecidos no uso clínico. No presente trabalho é apresentada a síntese e caracterização de 15 novos complexos de platina com ligantes sintéticos obtidos de produtos naturais da classe dos terpenos. Os complexos foram caracterizados por espectroscopia vibracional, RMN de 1H, de 13C e 195Pt, análise térmica e análise elementar. Foram testadas ainda a atividade antibacteriana dos compostos e a citotoxicidade em células tumorais e células normais. Nenhum dos compostos analisados mostrou-se ativo contra o crescimento bacteriano nas cepas testadas, no entanto, com relação à citotoxicidade foram obtidos resultados interessantes no que tange a seletividade celular. Destaca-se o composto 9 que apresentou elevado valor de índice se seletividade para melanoma metastático e valor IC50 não tão distante ao composto de referência, a cisplatina. / Cancer is a leading cause of death worldwide, and there is an ongoing search for treatments or cure for this disease. At the present, there are three main forms of treatment: surgery, radiotherapy and chemotherapy. Chemotherapy has been an extremely valuable alternative in the treatment of cancer, however, is quite aggressive to the patients. Many studies have been conducted in an attempt to find more active and less toxic compounds. More than half of the available anti-cancer drugs are natural compounds or derived from them. On the other hand, platinum complexes attract attention from researchers due to the efficacy of cisplatin and analogues as antitumor agents which are already well established in clinical use. The present work comprehends the synthesis and characterization of 15 novel platinum complexes derived from modified ligands obtained from natural terpene. The complexes were characterized by vibrational, 1H , 13C and 195Pt NMR spectroscopies, thermal and elemental analyses. The antibacterial activity and cytotoxicity of the compounds in tumor and normal cells were tested. None of the compounds examined were active against bacterial growth for the tested strains, however, regarding cytotoxicity interesting results were obtained in relation to the selectivity index. For instance, compound 9 exhibited high selectivity index for metastatic melanoma cells and IC50 value close to the reference drug, cisplatin.

Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2017-05-09T19:59:17Z No. of bitstreams: 1 carolinedesouzapereira.pdf: 4207568 bytes, checksum: 599b9a634283c2a1282db76fab98b5ac (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2017-05-17T14:34:53Z (GMT) No. of bitstreams: 1 carolinedesouzapereira.pdf: 4207568 bytes, checksum: 599b9a634283c2a1282db76fab98b5ac (MD5) / Made available in DSpace on 2017-05-17T14:34:53Z (GMT). No. of bitstreams: 1 carolinedesouzapereira.pdf: 4207568 bytes, checksum: 599b9a634283c2a1282db76fab98b5ac (MD5) Previous issue date: 2016-08-05 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / O estudo de complexos metálicos para uso na quimioterapia teve um grande impulso no final da década de 60 com a descoberta da cisplatina [(cis-diamindicloridoplatina(II)], que é utilizada para diversos tipos de câncer. No entanto, sua eficácia vem sendo limitada devido surgimento de resistência celular e aos efeitos colaterais, desse modo tem-se buscado por compostos que possam agir eficazmente em um grande número de tumores e apresentar menos efeitos colaterais. Desse modo, há uma busca por análogos e por complexos contendo outros metais, como por exemplo o paládio(II) que apresenta uma química de coordenação muito semelhante a da platina(II). Nesse contexto, esse trabalho descreve a síntese, caracterização, atividade citotóxica, atividade antibacteriana e antiparasitária de complexos de platina(II) e paládio(II) com ligantes derivados da benzilpiperazina e do fenil-oxadiazol. Os complexos foram avaliados quanto à citotoxicidade em duas linhagens de células tumorais e uma saudável, por meio da determinação da viabilidade celular. Também foi avaliada a atividade antibacteriana dos complexos por meio da determinação da concentração inibitória mínima (CIM), onde foi possível observar que a coordenação favoreceu a atividade em determinadas cepas. Tendo conhecimento de que muitos complexos de platina(II) e paládio(II) com diaminas tem apresentado boa atividade citotóxica e que o isômero 1,2,4-oxadiazol está presente em compostos com conhecida ação farmacológica optou-se por sintetizar complexos com ligantes diaminados contendo oxadiazol e outros contendo grupos benzílicos. Os compostos sintetizados foram caracterizados por IV, Raman, RMN de 1H, 13C e 195Pt, e CHN. Apenas os compostos 3, 4 e 8 contendo ligantes derivados do fenil-oxadiazol contendo núcleo metálico platina e substituinte NO2 em meta e CF3 em para e contendo paládio e CF3, respectivamente, foram capazes de inibir em 50% a viabilidade celular nas linhagens tumorais sem apresentar o mesmo efeito na linhagem normal, o que demonstra uma seletividade dos mesmos. Com relação à atividade antibacteriana os complexos que mais se destacaram foram os 3, 4, 7 (contendo NO2 em meta e paládio) e 8, ao passo que os ligantes não apresentaram atividade significativa, o que mostra a importância do íon metálico para a atividade, além disso os complexos ativos são derivados dos ligantes contendo o grupo nitro em meta e o grupo CF3 em para como substituinte no anel aromático, logo, os mesmos também contribuíram para a atividade dos complexos. Finalmente, avaliou-se a atividade antitripanossoma e somente os ligantes B e C (contendo NO2), foram capazes de inibir o parasita. / The study of platinum complexes for use in chemotherapy had a big impulse in the late 60’s with discovery of cisplatin [cis-diamminedichloridoplatinum(II)], it is useful for many types of cancer. However, its efficacy is limited by an emergency of cellular resistance and side effects, thus it has been search effective compounds for many cancers and to have less side effects. Thus, there is great interest in search for analogs and complexes containing other metals, for example palladium(II) that presents the coordination chemistry similar to the platinum(II). In this context this work describes the synthesis, characterization, cytotoxic activity, antibacterial activity and antiparasitic activity of platinum(II) and palladium(II) complexes with ligands derived from benzylpiperazine and phenyl-oxadiazole. The cytotoxicity of compounds was investigated in two tumor cell lines and one normal cell to determine cell viability (IC50). The antibacterial activity of complexes was evaluated for minimum inhibitory concentration (MIC), it was possible to observe the coordination favored the activity in some strains. It is knowing that many platinum(II) and palladium(II) complexes with diamines have shown good cytotoxic activity and the isomer 1,2,4-oxadiazole is present in compounds with known pharmacological action it was decided to synthesize complexes with diamines containing oxadiazole and others benzyl groups. The synthesized compounds were characterized by IV, Raman, RMN 1H, 13C and 195Pt, and CHN. Only compounds 3, 4 and 8 containig ligands derivatives from phenyl-oxadiazole containing platinum and NO2 in meta and CF3 in para and containing palladium and CF3, respectively, were able to inhibit in 50% the cellular viability in tumor cell lines without inhibit healthy cells growth, which shows selectivity. The antibacterial activity results of complexes 3, 4, 7 (containing NO2 in meta and palladium) and 8 deserves attention while the ligands do not present significant responses, which shows the importance of the metal ion, besides the active complexes were derived from ligands containing NO2 in meta position and CF3 in para as a substituent on aromatic ring, therefore they also contributed to the complex activity. Finally, was evaluated the antiparasitic activity, however only ligands B and C, NO2 derivatives, inhibited the parasite.

Title: Study of 3-phase catalytic layers for polymer electrolyte fuel cells and electrolysers Author: Šimon Fuka Department: Department of Surface and Plasma Science Supervisor: doc. Mgr. Iva Matolínová, Dr., Department of Surface and Plasma Science Abstract: The diploma thesis focuses on the study of catalytic layers for Proton Exchange Membrane Fuel Cells (PEMFC) or electrolyzers based on the mixture of platinum and cerium oxide. These layers are prepared by using magnetron sputtering, their properties are studied depending on the deposition parameters or the choice of the substrate by using SEM, AFM, XPS and then tested as an anode in the fuel cell. In addition to the morphology of the catalytic layers, it has been shown that the dispersion of very small nanoparticles of the catalyst with a size of 1-2 nm has a great effect on PEMFC performance. Most of the prepared samples gave maximal and maximal specific performance much higher than the state of art values published for Pt-CeOx system. By studying properties of the layers used as the anode catalysts, this work contributes to the understanding of PEMFC fuel cell behavior and, consequently, to its potential commercialization. Keywords: Fuel cell, cerium oxide, platinum, catalyst, magnetron sputtering