L'objectif de cette thèse repose sur le développement de micelles de polymères polyioniques, vecteurs de molécules thérapeutiques en immunothérapie avec des cellules dendritiques (DCs). Elles sont préparées à partir d'un copolymère à blocs double-hydrophiles, l'acide polyméthacrylique-b-polyoxyde d'éthylène (PMAA-b-POE) et d'un contre ion de charge opposée. De taille nanométrique, elles sont capables d'encapsuler des molécules thérapeutiques selon une association tripartite originale et de se désassembler à pH acide pour permettre leur libération dans le milieu endosomal.Le premier axe de travail a porté sur l'évaluation de la propriété des copolymères à induire un échappement endosomal en fonction de leur masse molaire en utilisant deux modèles membranaires (liposomes et globules rouges). La complexation des copolymères de masses molaires différentes avec la poly-L-lysine comme contre-ion a permis l'obtention de micelles avec des propriétés d'échappement endosomal variables. Cette propriété est intéressante car en fonction de la stratégie thérapeutique adoptée, elle orientera le choix de la masse molaire du copolymère pour la formulation des micelles.Le second axe a consisté en l'application de ces micelles pour la vectorisation d'un peptide modèle (peptide OVA) dans les DCs. La capacité des micelles à encapsuler le peptide et à le libérer au niveau des compartiments endosomaux a été évaluée par des techniques de spectrofluorimétrie et de microscopie confocale. Enfin, l'efficacité de présentation du peptide formulé dans les différentes micelles a été mise en évidence et a montré l'amélioration de la présentation par les DCs du peptide formulé dans les micelles comparé au peptide non formulé. Cette présentation est nettement supérieure en utilisant les micelles composées de copolymères de masse molaire élevée qui n'entraînent pas d'échappement endosomal.Le troisième axe de recherche a reposé sur la transfection des DCs avec des micelles de siRNA dirigés contre la protéine de surface CD86. Seules les micelles composées de copolymères de faible masse molaire ont permis l'encapsulation du siRNA et la baisse de l'expression de la protéine CD86 à la surface des DCs. Afin d'optimiser la capacité des micelles à encapsuler et transfecter les DCs, la formulation des micelles a été optimisée en remplaçant la PLL par un autre polycation la polyethylene imine PEI. Ces micelles polyioniques à base de copolymère PMAA-b-POE apparaissent donc comme des vecteurs de molécules d'intérêt thérapeutique prometteurs pour les cellules dendritiques en immunothérapie ou en thérapie génique. / The aim of the thesis work is based on the development of polymeric micelles vectors of therapeutic molecules in immunotherapy with dendritic cells (DCs). They are composed of a double hydrophilic blocks copolymers, poly(methacrylic acid)-b-poly(ethylene oxide) (PMAA-b-PEO) and an oppositely charged polyion. They are caracterized by a nanometric size, a capacity to encapsulate therapeutic molecules according to a tripartite association and are able to disassemble at acidic pH allowing the release of their cargo.The first part of this work has focused on the evaluation of the endosomal escape property of copolymers based on their molecular weight by using two membrane models (liposomes and red blood cells). Complexation of different molecular weight copolymers with poly- L- lysine as counter ion allowed the formation of micelles with variable endosomal escape properties. This property is interesting because according to the adopted therapeutic strategy, it will guide the choice of the copolymer micelles for formulation.The second part consisted of the application of these micelles for the vectorization of a model peptide (OVA peptide) in DCs. The ability of micelles to encapsulate and release this peptide in the endosomal compartments was assessed by fluorescence spectroscopy and confocal microscopy techniques. Finally, the effectiveness of the OVA presentation formulated in the different type of micelles has been demonstrated and shown that the peptide presentation by DCs was improved when it was formulated in micelles compared to unformulated peptide. This presentation was much higher using micelles composed of high molecular weight copolymers that do not involve endosomal escape.The third part of the research was based on the transfection of DCs with siRNA directed against CD86 protein surface. Only micelles composed of low molecular weight copolymers allowed the encapsulation of siRNA molecules and decreased the expression of CD86 protein on DCs surface. To increase the ability of micelles to encapsulate and transfect DCs, the micelle formulation was optimized by changing the PLL with another polycation PEI.These polyion micelles based PMAA-b-PEO copolymers appear as vectors of therapeutic molecules for promising strategies with dendritic cells such as vaccination and gene therapy.

Les cellules dendritiques {DC) jouent un rôle majeur dans l'induction de l'immunité anti-tumorale spécifique de l'antigène {Ag). Récemment, les DC BDCA3high humaines sont apparues comme étant homologues aux DC CD8a+ connues pour activer très efficacement les lymphocytes T CD8 par présentation croisée d'Ag chez la souris. Par ailleurs, ces deux populations de DC sont les productrices principales d'interféron-λ{IFN-λ), une cytokine récemment découverte et possédant des propriétés antivirales, antiprolifératives et anti-tumorales. Mon travail de thèse a permis de mieux caractériser la présentation croisée d'Ag cellulaire par les DC BDCA3high à l'aide d'un modèle in vitro et de mettre en lumière le rôle des cellules NK dans l'induction de ce processus. Ce travail a également aboutit à la mise en évidence des DC BDCA3high dans les tumeurs de sein et de révéler l'inhibition de leur sécrétion d'IFN-λ par des facteurs solubles présents dans le microenvironnement tumoral. L'ensemble de ces résultats devraient permettre de concevoir de nouvelles stratégies thérapeutiques basées sur le ciblage des DC BDCA3high / Dendritic cells {DC) play a major role in the induction of antigen {Ag) specific anti-tumoral immunity. Recently, human BDCA3high DC appeared to be homologous with CD8a+ DC known to activate very efficiently T CD8 lymphocyte by Ag cross-presentation in mice. Moreover, those two DC populations are the main producers of interferon-λ {IFN-λ), a recently discovered cytokine family with antiviral, anti-proliferative and anti-tumoral properties. My works participated to better characterize cell derived Ag cross-presentation by BDCA3high DC using an in vitro model and enlightened the role of NK cells in its induction. This works also end up in revealing the presence of BDCA3high DC in breast tumors and the inhibition of their IFN-λsecretion by soluble factor from tumor microenvironment. Altogether, those results should allow designing new anti-tumoral immunotherapeutic strategies based on BDCA3high DC targeting

Les lymphocytes T (LT) CD4+ auxiliaires soutiennent l‘action des LT CD8+ cytotoxiques (LTC) au cours des réponses immunitaires anti-tumorales. Des protocoles d‘immunothérapie cellulaire adoptive (ICA) basés sur l‘injection d‘effecteurs T CD4+ ont donc été développés pour traiter les cancers, et ils ont montré une efficacité thérapeutique. Cependant, la difficulté de disposer de cellules présentatrices d‘antigène (CPA) autologues permettant de générer un nombre suffisant de LT CD4+ spécifiques fonctionnels in vitro dans un court délai représente un obstacle majeur au développement de telles approches. Pour contourner cette difficulté, notre groupe a précédemment développé des cellules présentatrices d‘antigène artificielles (CPAA) dérivant de fibroblastes murins NIH/3T3 et exprimant les molécules nécessaires pour activer des LT CD4+ humains : une molécule HLA (Human Leucocyte Antigen) de classe II (ici HLA-DR1), la molécule de costimulation CD80 et les molécules d‘adhérence CD54 et CD58. Dans ce travail, nous avons cherché à optimiser nos CPAA DR1+ (CPAADR1) en permettant une expression endogène et constitutive de l‘antigène d‘intérêt (ici l‘hémagglutinine, HA), sous forme de peptide ou de protéine, au niveau des compartiments cellulaires impliqués dans la présentation des antigènes par les molécules HLA-II. Nous avons montré que les CPAADR1 « endogènes » exprimant le peptide HA au niveau du réticulum endoplasmique (RE) ou la protéine HA à la membrane plasmique, possédaient les meilleures capacités de présentation de l‘antigène. En stimulation primaire, ces deux lignées de CPAADR1 activaient des LT CD4+ spécifiques de HA, mais avec une capacité moindre que des CPA autologues. En revanche, en restimulation, les CPAADR1 exprimant le peptide HA dans le RE étaient même plus efficaces pour amplifier des LT CD4+ spécifiques fonctionnels que des CPAADR1 ou des CPA autologues chargées avec le peptide d‘intérêt. Les LT obtenus étaient des cellules Th1 mémoires exprimant du granzyme B et produisant de l‘IFN-γ et du TNF-α. C‘est la première fois à notre connaissance qu‘un antigène exprimé de façon endogène dans une lignée cellulaire peut-être présenté de façon efficace sur une molécule HLA de classe II. Nos CPAA « endogènes » constituent donc un nouvel outil unique pour générer de façon reproductible et standardisable des réponses T CD4+ spécifiques, et pourraient déboucher sur le développement de nouvelles approches d‘ICA / CD4+ helper T lymphocytes (TLs) sustain CD8+ cytotoxic TL (CTL) activity during anti-tumor immune responses. Adoptive cell immunotherapy (ACI) protocols based on the injection of CD4+ T-effectors have therefore been developed to treat cancers, and they have proven therapeutic efficacy. However, the difficulty of obtaining autologous antigen presenting cells (APCs) for generating a sufficient number of functional specific CD4+ TLs in a short time in vitro is a major obstacle to the development of such approaches. To bypass this difficulty, our group has previously developed artificial antigen presenting cells (AAPCs) derived from NIH/3T3 murine fibroblasts expressing molecules necessary to activate human CD4+ TLs: an HLA (Human Leucocyte Antigen) class II molecule (in this study HLA-DR1), CD80 costimulatory molecule, and CD54 and CD58 adhesion molecules. In this work, we sought to optimize our DR1+ AAPCs (AAPCDR1) by allowing an endogenous and constitutive expression of the antigen of interest (in this study hemagglutinin, HA), as a peptide or a whole protein, in different cell compartments involved in antigen presentation by HLA-II molecules. We have shown that ―endogenous‖ AAPCDR1 expressing HA peptide in the endoplasmic reticulum (ER) or HA protein at the plasma membrane had the best antigen presentation abilities. In a first stimulation, both AAPCDR1cell lines activated HA-specific CD4+ TLs, but to a lower extent than autologous APCs. However, in a second stimulation, AAPCDR1 expressing HA peptide in the ER were even more effective for amplifying functional specific CD4+ TLs than AAPCDR1 or autologous APCs loaded with the peptide of interest. Obtained TLs were memory Th1 cells expressing granzyme B and producing IFN-γ and TNF-α. This is the first time to our knowledge that an antigen expressed endogenously in a cell line can be efficiently presented on an HLA class II molecule. Our ―endogenous‖ AAPCs represent therefore a new and unique tool for reproducible and standardizable generation of specific CD4+ T responses, and could lead to the development of new ACI approaches.

Le dysfonctionnement mitochondrial est associé à de nombreuses maladies neurodégénératives. En effet, plusieurs protéines impliquées dans ces maladies, telles que les protéines PINK1 et Parkin dans la maladie de Parkinson, interviennent dans le recrutement de protéines nécessaires à l’homéostasie mitochondriale. En absence de ces protéines, un nouveau mécanisme se met en place : la formation de vésicules dérivées des mitochondries (MDVs). Notre équipe a démontré que ce mécanisme est responsable de la présentation antigénique mitochondriale (MitAP) et que les protéines PINK1 et Parkin ont un rôle répresseur sur cette voie et que cette nouvelle voie de présentation était capable d’activer des lymphocytes T CD8+ in vivo. Ces découvertes font entrer le système immunitaire comme nouvel acteur des maladies neurodégénératives. Cependant, les protéines impliquées dans MitAP restent à être identifiées. Deux projets ont été initiés afin de pouvoir mieux caractériser MitAP. La première a consisté à mettre au point un protocole d’isolation mitochondrial afin d’identifier de nouveaux partenaires moléculaires à la formation des MDVs au niveau des mitochondries. Le deuxième projet initie l’étude de l’immunopeptidome de cellules présentatrices d’antigène afin d’identifier les peptides mitochondriaux présentés à la surface des cellules. L’identification de protéines par l’isolation des mitochondries et celles générant les peptides mitochondriaux présentés à la surface des cellules sont essentielles pour comprendre le mécanisme des MDVs et le fonctionnement de la MitAP impliquée dans la maladie de Parkinson. Les protéines partenaires de cette voie moléculaire pourraient avoir un rôle dans les maladies neurodégénératives et être des cibles thérapeutiques ou des biomarqueurs. / Mitochondrial dysfunction is associated with many neurodegenerative diseases. Indeed, several proteins involved in these diseases, such as PINK1 and Parkin proteins in Parkinson's disease, are involved in the protein recruitment required for mitochondrial homoeostasis. In the absence of these proteins, a new mechanism is set up: the formation of vesicles derived from mitochondria (MDVs). Our team has demonstrated that this mechanism is responsible for the mitochondrial antigen presentation (MitAP) and that the PINK1 and Parkin proteins play a repressor role on this pathway and that this new presentation pathway is capable of activating CD8 + T cells in vivo. These discoveries bring the immune system as a new player in neurodegenerative diseases. However, the proteins involved in MitAP remain to be identified. Two projects have been initiated to better characterize MitAP. The first was to develop a mitochondrial isolation protocol to identify new molecular partners for MDV formation at the mitochondrial level. The second project initiates the study of the immunopeptidoma of antigen presenting cells to identify the mitochondrial peptides presented on the cell surface. The identification of these proteins is essential to understand the mechanism of MDVs and the functioning of MitAP involved in Parkinson's disease. The protein partners of this molecular pathway may have a role in neurodegenerative diseases and may be therapeutic targets or biomarkers.

En raison de leur multipotence considérable, les cellules stromales mésenchymateuses (CSM) ont été énormément utilisées en clinique dans le contexte de la médecine régénérative. Pourtant, la stimulation des CSM avec de faibles concentrations d'interféron-gamma (IFN-gamma) déclenche une augmentation du complexe majeur d’histocompatibilité de classe I et II, et surtout une capacité de novo de présentation croisée des antigènes. Ainsi, malgré leurs propriétés immunosuppressives naturelles, les CSM peuvent être modulées pour devenir pro-inflammatoires. Comme le dérivé pyrimidoindole UM171 induit l’augmentation de l’expression de plusieurs gènes impliqués dans la présentation antigénique dans les cellules souches hématopoïétiques humaines, nous avons étudié son potentiel pour le déclenchement de la présentation antigénique par les CSM. L'analyse par cytométrie en flux a montré une élévation des niveaux de H2-kB après le traitement avec le médicament, en corrélation avec une augmentation de la présentation de l'antigène, démontrée par une activation plus importante de la lignée de cellules T B3Z spécifique au peptide SIINFEKL. Cette présentation croisée de novo d'un peptide immunogène ne résulte pas d'une augmentation de l'absorption ou de la digestion enzymatiques des protéines, mais plutôt de l'expression du gène Psmb8 induit par le médicament. Comme le traitement avec plusieurs antioxydants et inhibiteurs des complexes de la chaîne de transport des électrons a réduit de manière significative les effets observés, nous concluons que la présentation croisée médiée par UM171 est dépendante des ROS. Dans le contexte de la vaccination thérapeutique, l'immunisation avec des CSM traitées par UM171 chez des souris présentant des tumeurs EG.7 préétablies a permis d'obtenir un taux de survie de 40%. Dans l'ensemble, notre étude révèle une nouvelle approche pharmacologique pour modifier les CSM afin qu'elles deviennent des cellules présentatrices d'antigènes, ce qui permet de développer de nouveaux vaccins anticancéreux innovants et puissants. / Due to their considerable multipotency, mesenchymal stromal cells (MSCs) have been tremendously employed in the clinic for regenerative medicine. Yet, stimulation of MSCs with low concentrations of interferon-gamma (IFN-gamma) triggers an increase in the major histocompatibility complex I and II, and most importantly, a de novo antigen cross-presentation capacity. Thus, despite their natural immunosuppressive properties, MSCs can be modulated to become pro-inflammatory. As the pyrimidoindole derivative UM171 induces the upregulation of several antigen presentation-involved genes in human hematopoietic stem cells, we investigated its potential for inducing antigen presentation by MSCs. Flow cytometry analysis showed an upregulation in H2-kB levels after treatment with the drug, correlating with an increase in antigen presentation indicated by higher activation of the SIINFEKL-specific B3Z T cell line. This de novo cross-presentation of an immunogenic peptide did not result from an increase in protein uptake or processing, but rather stemmed from the drug-induced expression of the Psmb8 gene. As treatment with multiple antioxidants and inhibitors of the electron transport chain complexes significantly reduced the observed effects, we conclude that UM171-mediated cross-presentation is ROS-dependent. In the context of therapeutic vaccination, immunization with UM171-treated MSCs in mice with pre-established EG.7 tumors resulted in 40% survival. Overall, our study reveals a new pharmacological approach in modifying MSCs to become antigen presenting cells, hence allowing the development of future innovative and potent anti-tumoral vaccines.

Ce mémoire de maîtrise porte sur l'écriture de soi dans les récits de voyage d'écrivaines-voyageuses. La première partie de ce mémoire, Je serai partout, est un récit de voyage autofictionnel divisé en 28 courts chapitres. Annick, la narratrice-personnage, évoque ses rencontres, ses amours et ses désirs qui sont à l'image de son existence : en perpétuel mouvement avec une propension à la fuite. Son départ pour l'Inde coïncide avec un évènement personnel bouleversant qui transforme profondément ses convictions et ses projets. Le voyage devient alors une véritable quête de soi où elle remet en question ses choix personnels, ses désirs de tout quitter et son errance constante. Le récit entremêle les temps, oscillant entre les souvenirs de pérégrinations passées et le présent de sa découverte de l'Inde. La narration privilégie une perspective intime en s'attardant aux expériences personnelles du personnage. Le voyage, le changement et la liberté sont les thématiques au cœur de cette histoire. La deuxième partie de ce mémoire porte sur l'analyse de la représentation des écrivaines-voyageuses de la première moitié du XXe siècle. Nous y étudions les cas d'Alexandra David-Néel, d'Ella Maillart, et d'Annemarie Schwarzenbach afin d'observer comment ces écrivaines se définissent et se représentent à travers les thématiques du voyage. Notre hypothèse est qu'elles se construisent comme des êtres entre deux mondes : d'un point de vue social entre les normes du féminin et du masculin, mais aussi d'un point de vue géographique entre l'Orient et l'Occident. C'est pourquoi le premier chapitre présente l'opposition partielle et le détachement à la vie occidentale permis par le voyage. Nous abordons notamment des manifestations de leur liberté, laquelle s'exprime par le brouillage de la frontière entre les genres par leur habillement et leur posture. Dans le second chapitre, nous nous penchons sur l'affirmation et la représentation de soi à travers la découverte de l'Ailleurs. Le clivage Orient/Occident est le rivet de cette analyse. Nous y examinons les différentes façons de parler de soi, de l'expression de la vulnérabilité à l'autohéroïsation, puis nous évoquons la relation de nos auteures avec l'altérité. Ne souhaitant pas nous cantonner à l'étude biographique de nos auteures, l'ensemble de cette recherche et l'analyse textuelle du corpus reposent sur différentes théories, à savoir : la géopoétique, l'orientalisme, les études de genre et bien sûr les études critiques sur le récit de voyage. / This Master's thesis focuses on the self-writing in the travel stories of female traveler-writers. The first part, Je serai partout, is an autofictional travelogue divided into 28 short chapters. The story revolves around Annick, the narrator-character. She evokes a lot about her encounters, especially her lovers and her desires which are a reflection of her existence: in perpetual motion and inclined to flee. Her departure for India coincides with an overwhelming personal event which profoundly transforms her convictions and her projects. Then, the trip becomes a real quest of herself where she questions her personal choices, her desires to leave everything and her constant wandering. The story intertwines the times, oscillating between memories of past wanderings and the present in her discovery of India. The narration favors an intimate perspective by focusing on the character's personal experiences. Travel, change and freedom are the themes at the heart of this story. The second part deals with the analysis of the representation of female traveler-writers of the first half of the 20th century. We study the cases of Alexandra David-Néel, Ella Maillart, and Annemarie Schwarzenbach in order to observe how these writers define and represent themselves through the themes of travel. Our hypothesis is that they construct themselves between two worlds: from a social point of view between the norms of the feminine and the masculine, but also from a geographical point of view between the East and the West. The first chapter presents their partial opposition and detachment from Western life allowed by travel. We discuss in particular with the manifestations of their freedom, which is expressed by blurring the line between genders through their clothing and posture. In the second chapter, we look at self-affirmation and self-representation through the discovery of Elsewhere. The East / West divide is the rivet of this analysis. Then, we examine the different ways of speaking about oneself, from the expression of vulnerability to self-heroization, then we evoke the relationship of our authors with otherness. Not wishing to confine ourselves to the biographical study of our authors, all of this research and the textual analysis of the corpus are based on different theories, namely: geopoetics, orientalism, gender studies and, of course, critical studies on travel narratives.

La maladie de Parkinson (MP) est une maladie neurodégénérative qui présente, parmi ces symptômes, une importante inflammation, rapportée tant au niveau du système nerveux central qu’en périphérie. De plus, certains des gènes causant des formes familiales de la MP, soit PINK1 et PRKN, sont impliqués dans la prévention de la présentation des antigènes mitochondriaux (MitAP), un phénomène à risque d’enclencher une réponse auto-immune. Ce travail avait donc pour but d’investiguer la contribution des processus auto-immuns et inflammatoires périphériques dans l’étiologie de la MP, en portant une attention particulière aux phénomènes impliquant la mitochondrie. La quantification des ARNm de PINK1 et PRKN a permis de déterminer que l’expression de ces deux gènes pouvait être inhibée lors de l’activation – par l’exposition au lipopolysaccharide (LPS) ou à l’Escherichia coli entéropathogène (EPEC) – de certaines cellules présentatrices d’antigènes, soit les cellules dendritiques dérivées de monocytes (MDDC). L’expression de PRKN était également inhibée au cours du vieillissement dans les cellules mononucléées du sang périphérique. L’étude des lymphocytes T présents dans la circulation sanguine a permis l’identification d’une population de cellules T CD8+ IL-17+ (Tc17) pouvant être activées par des antigènes mitochondriaux chez les patients avec MP. Les MDDC furent également identifiées comme étant d’importantes régulatrices de l’inflammation, car les cellules des patients avec MP présentaient un profil d’expression spécifique, caractérisé par une surproduction de cytokines pro-inflammatoires. Leur réponse cytokinique était influencée par le vieillissement et correspondait à un profil pouvant faciliter la polarisation des lymphocytes T CD4+ vers le sous-type Th17, lié aux maladies auto-immunes. Nos résultats, dans leur ensemble, supportent l’implication de mécanismes auto-immuns dans le développement de la MP. / Parkinson’s disease (PD) is a neurodegenerative disease which is accompanied by a strong inflammation, present both in the central nervous system and the periphery. Moreover, genes PINK1 and PRKN, which are causative of familial forms of PD, are implicated in the inhibition of mitochondrial antigen presentation (MitAP), a phenomenon which acts as a potential trigger for an autoimmune response. This work’s aim was to investigate the contribution of peripheral autoimmune and inflammatory processes in the etiology of PD, with a particular focus on phenomena implicating the mitochondria. Quantification of PINK1 and PRKN mRNA allowed us to determine that both genes could be inhibited by the activation – through lipopolysaccharide (LPS) or Enteropathogenic Escherichia coli (EPEC) exposition – of specific antigen-presenting cells, the monocyte-derived dendritic cells (MDDC). The expression of PRKN was also inhibited during the aging process in peripheral blood mononuclear cells. Through the investigation of T lymphocytes present in PD patients’ circulation, we identified a population of T CD8+ IL-17+ (Tc17) cells which could be activated by mitochondrial antigens. Furthermore, the MDDC were identified as a major contributor to inflammation since PD patients’ cells presented a specific expression profile characterized by an over-production of pro-inflammatory cytokines. This response was age-associated and corresponded with a pro-Th17 polarization of T CD4+ lymphocytes, a subtype which has been linked with autoimmune diseases. Taken together, our results support an implication of autoimmune mechanisms in the development of PD.

Dans la Mise en scène de la vie quotidienne (1956), Erving Goffman fait ressortir que, dans la sphère « hors ligne », l’individu se produit quotidiennement sur différentes « scènes » identitaires, en fonction de différents « public ». En fonction des contextes, l’acteur choisit de se présenter sous un « masque social » approprié, selon qu’il se trouve, par exemple, avec ses parents, avec ses amis, avec son « crush » ou face à son employeur. Or, sur Instagram, l’utilisateur doit composer avec le mélange de ses différents « publics », sur une unique « scène » identitaire : son compte principal. Les individus issus de la génération Z en tant que « digital natives » sont très actifs dans la construction de leur identité numérique, si bien qu’ils ont parfois du mal à distinguer les limites entre la sphère réelle et la sphère virtuelle. D’autre part, ces jeunes adultes se trouvent à une étape charnière de leur vie, pris entre plusieurs préoccupations : trouver l’amour, assurer leur avenir professionnel, satisfaire leurs parents, marquer leur appartenance à un groupe de pairs… L’objectif de ce mémoire consiste à mieux comprendre la façon dont les individus issus de la génération Z organisent leur présentation de soi sur Instagram. Pour ce faire, douze utilisateurs issus de la génération Z, actifs sur le réseau social Instagram ont été interrogés. Les résultats de la recherche montrent que, en réaction aux différentes attentes qui pèsent sur eux, les jeunes utilisateurs développent sur leur compte principal une présentation de soi marquée par la recherche de neutralité, un profil Instagram « vitrine », une « façade » aseptisée qui satisfait les différents publics présents parmi leurs abonnés. Ce compte principal constitue la face « émergée » de l’identité sur Instagram. Mais, comme le suggère la métaphore tirée de l’iceberg, à travers d’autres fonctionnalités, sur Instagram, les utilisateurs développent, en parallèle de leurs contenus « grand public » et à l’abri de certains regards inquisiteurs, une identité « underground », qui correspond la face « immergée » de leur identité sur Instagram. Par le biais de leurs stories « amis proches » d’abord, puis, dans un détournement d’usage, via un compte secondaire (dit « Finstagram »), les jeunes utilisateurs revêtent un « masque social » bien différent du premier. La validation de leur identité n’étant plus une priorité sur cette scène « cachée », dans les « coulisses » de leur présentation de soi, les utilisateurs ne craignent plus d’exprimer leurs opinions, de se présenter sous le prisme de l’auto-dérision ou même d’exposer des pratiques socialement dévalorisées. Ce mémoire constitue une première étude qualitative de l’organisation de la présentation de soi par les utilisateurs issus de la génération Z sur Instagram. / In The Presentation of Self in Everyday Life (1956), Erving Goffman highlights that in the “offline” sphere, the individual performs daily on different identity “stages” according to different “audiences.” The actor selects the appropriate “social mask” based on the context and the presence of certain “audience” members such as his parents, friends, “crush,” or employer. However, on Instagram, the user must perform for a mixture of different “audiences” on a single identity “stage”: his main account. As “digital natives,” individuals from Generation Z are highly active in constructing their online personas, to the point that they may sometimes have difficulty distinguishing the boundaries between real and online worlds. On the other hand, these young adults are at a pivotal stage of their lives where they are caught between various concerns: finding love, ensuring their professional future, meeting parental expectations, establishing their sense of belonging in a group of peers… The objective of this thesis is to better understand the way individuals from Generation Z organize their self-presentation on Instagram. To pursue this goal, we interviewed twelve users from Generation Z who are active on the Instagram. The results of this research show that in response to the various expectations weighing on them, young users developed a self-presentation on their primary Instagram account that emphasized neutrality. This account serves as a “showcase” profile and a sanitized “façade” that intends to satisfy the various audience members among their followers. It constitutes the “emerged” facet of identity on Instagram. However, as the iceberg metaphor suggests, users utilized other features on Instagram to develop an “underground” or “submerged” identity visible only to a select few alongside their “mainstream” content. First, through “close friends” stories, then, in a reconfiguration of Instagram features, through a secondary account (known as a “finstagram”), young users adopted a “social mask” very different from the one on their primary account. Since the validation of their identity is no longer a priority on this “hidden” stage, in the “backstage” of their self-presentation, users are no longer afraid to express their opinions, present themselves through the lens of self-deprecation or even expose socially stigmatized activity. This thesis constitutes a first qualitative study about the organization of self-presentation by users from Generation Z on Instagram.

L'efficacité de la réponse antitumorale repose sur l'activité des cellules T cytotoxiques, qui peut être stimulée par des vaccins contenant des antigènes spécifiques aux tumeurs. Malgré le fait d'être les principales cellules présentatrices d'antigènes (CPA) responsables de l'activation des cellules TCD8, les cellules dendritiques (CD) ont rencontré des défis dans le développement de vaccins contre le cancer, notamment en ce qui concerne leur fabrication et efficacité. Pour combler ces problèmes, cette étude propose d’utiliser des cellules stromales mésenchymateuses (CSM) comme plateforme de vaccination alternative, en exploitant les avantages des CSMs en matière de fabrication, de sécurité et de plasticité. La plasticité remarquable des CSMs leur permet d'acquérir une capacité de présentation croisée sous des stimuli spécifiques. Étant donné que la présentation croisée est essentielle pour induire l'activation des cellules T contre les antigènes tumoraux, cette étude vise à convertir les CSMs en cellules présentatrice d‘antigènes en améliorant l'exportation des antigènes des endosomes vers le cytosol - une étape critique du processus. Dans cette démarche, nous avons examiné une librairie de molécules dérivés de l’Accum, une molécule initialement conçue pour favoriser la destruction de la membrane endosomale. Après avoir évalué leur potentiel à induire la présentation croisée, nous avons sélectionné la molécule A1 pour des investigations subséquentes. Les études mécanistiques ont démontré qu'A1 déclenchait des processus cellulaires essentiels favorisant une présentation croisée efficace, notamment une augmentation de la capture, dégradation et évasion des antigènes des endosomes ainsi que la production de d’espèces oxygénés réactifs. L'efficacité thérapeutique des CSMs reprogrammées par A1 (ARM) en tant que vaccin anticancéreux a été évaluée chez des souris ayant des tumeurs, en monothérapie et en combinaison avec l’anti-PD-1. La thérapie combinée ARM a induit une régression tumorale et a augmenté les taux de survie dans les modèles de tumeurs solides. En conclusion, cette étude présente une stratégie innovante pour transformer les CSM en cellules à présentation croisée en déclenchant l'échappement endosomal de l'antigène. Les cellules ARMs en association avec des inhibiteurs des points de contrôle immunitaire présentent un potentiel en tant que plateforme de vaccination contre les tumeurs solides. De plus, ces résultats soulignent l'importance de l'évasion des endosomes dans la présentation croisée d‘antigènes et ouvrent la voie à de nouvelles plateformes de vaccins contre le cancer. / The effectiveness of antitumoral response relies on cytotoxic T-cell activity, which can be stimulated through vaccines carrying tumor-specific antigens. Despite being the primary antigen-presenting cells (APCs) responsible for CD8 T-cell activation, dendritic cells (DCs) have encountered challenges in cancer vaccine development, particularly in manufacturing and efficiency. To address this gap, this study proposes mesenchymal stromal cells (MSCs) as an alternative vaccine platform, leveraging the advantages in manufacturing, safety profile, and plasticity of MSCs. The remarkable plasticity of MSCs enables them to acquire cross-presentation capacity under specific stimuli. Given that cross-presentation is pivotal for inducing T-cell activation against tumor antigens, this study aims to convert MSCs into antigen cross-presenting cells by enhancing the export of antigens from endosomes to the cytosol—a critical step in the process. In this pursuit, we screened a library of Accum and variant molecules designed to promote endosomal disruption. After evaluating their potential to induce cross-presentation, we selected the molecule A1 for further investigation. Mechanistic studies demonstrated that A1 triggers essential cellular processes supporting efficient cross-presentation, including enhanced antigen uptake, processing, endosomal escape, and reactive oxygen species production. The therapeutic efficacy of A1-reprogrammed MSCs (ARMs) as an anticancer vaccine was evaluated in tumor-bearing mice, as monotherapy and combined with anti-PD-1. In solid tumor models, ARMs combination therapy induced tumor regression and increased survival rates. In conclusion, this study presents an innovative strategy to transform MSCs into cross-presenting cells by triggering antigen endosomal escape. ARM cells in combination with immune checkpoint inhibitors hold potential as a vaccination platform against solid tumors. These findings underscore the importance of endosomal escape on antigen cross-presentation and pave the way for new cancer vaccine platforms.

Ce mémoire de maîtrise porte sur l'écriture de soi dans les récits de voyage d'écrivaines-voyageuses. La première partie de ce mémoire, Je serai partout, est un récit de voyage autofictionnel divisé en 28 courts chapitres. Annick, la narratrice-personnage, évoque ses rencontres, ses amours et ses désirs qui sont à l'image de son existence : en perpétuel mouvement avec une propension à la fuite. Son départ pour l'Inde coïncide avec un évènement personnel bouleversant qui transforme profondément ses convictions et ses projets. Le voyage devient alors une véritable quête de soi où elle remet en question ses choix personnels, ses désirs de tout quitter et son errance constante. Le récit entremêle les temps, oscillant entre les souvenirs de pérégrinations passées et le présent de sa découverte de l'Inde. La narration privilégie une perspective intime en s'attardant aux expériences personnelles du personnage. Le voyage, le changement et la liberté sont les thématiques au cœur de cette histoire. La deuxième partie de ce mémoire porte sur l'analyse de la représentation des écrivaines-voyageuses de la première moitié du XXe siècle. Nous y étudions les cas d'Alexandra David-Néel, d'Ella Maillart, et d'Annemarie Schwarzenbach afin d'observer comment ces écrivaines se définissent et se représentent à travers les thématiques du voyage. Notre hypothèse est qu'elles se construisent comme des êtres entre deux mondes : d'un point de vue social entre les normes du féminin et du masculin, mais aussi d'un point de vue géographique entre l'Orient et l'Occident. C'est pourquoi le premier chapitre présente l'opposition partielle et le détachement à la vie occidentale permis par le voyage. Nous abordons notamment des manifestations de leur liberté, laquelle s'exprime par le brouillage de la frontière entre les genres par leur habillement et leur posture. Dans le second chapitre, nous nous penchons sur l'affirmation et la représentation de soi à travers la découverte de l'Ailleurs. Le clivage Orient/Occident est le rivet de cette analyse. Nous y examinons les différentes façons de parler de soi, de l'expression de la vulnérabilité à l'autohéroïsation, puis nous évoquons la relation de nos auteures avec l'altérité. Ne souhaitant pas nous cantonner à l'étude biographique de nos auteures, l'ensemble de cette recherche et l'analyse textuelle du corpus reposent sur différentes théories, à savoir : la géopoétique, l'orientalisme, les études de genre et bien sûr les études critiques sur le récit de voyage. / This Master's thesis focuses on the self-writing in the travel stories of female traveler-writers. The first part, Je serai partout, is an autofictional travelogue divided into 28 short chapters. The story revolves around Annick, the narrator-character. She evokes a lot about her encounters, especially her lovers and her desires which are a reflection of her existence: in perpetual motion and inclined to flee. Her departure for India coincides with an overwhelming personal event which profoundly transforms her convictions and her projects. Then, the trip becomes a real quest of herself where she questions her personal choices, her desires to leave everything and her constant wandering. The story intertwines the times, oscillating between memories of past wanderings and the present in her discovery of India. The narration favors an intimate perspective by focusing on the character's personal experiences. Travel, change and freedom are the themes at the heart of this story. The second part deals with the analysis of the representation of female traveler-writers of the first half of the 20th century. We study the cases of Alexandra David-Néel, Ella Maillart, and Annemarie Schwarzenbach in order to observe how these writers define and represent themselves through the themes of travel. Our hypothesis is that they construct themselves between two worlds: from a social point of view between the norms of the feminine and the masculine, but also from a geographical point of view between the East and the West. The first chapter presents their partial opposition and detachment from Western life allowed by travel. We discuss in particular with the manifestations of their freedom, which is expressed by blurring the line between genders through their clothing and posture. In the second chapter, we look at self-affirmation and self-representation through the discovery of Elsewhere. The East / West divide is the rivet of this analysis. Then, we examine the different ways of speaking about oneself, from the expression of vulnerability to self-heroization, then we evoke the relationship of our authors with otherness. Not wishing to confine ourselves to the biographical study of our authors, all of this research and the textual analysis of the corpus are based on different theories, namely: geopoetics, orientalism, gender studies and, of course, critical studies on travel narratives.