Les molécules du Complexe Majeur d'Histocompatibilité de classe I (CMH I) contrôlent la plasticité synaptique dans le système nerveux central (SNC) et plusieurs travaux expérimentaux suggèrent des interactions antigène-dépendantes entre des neurones infectés par des virus et les lymphocytes T CD8. Cependant, le rôle de la présentation des antigènes par le CMH I des neurones sur la physiopathologie de l'infection par Toxoplasma gondii (T. gondii) n'a pas encore été clarifié. Après la dissémination aigue sous forme de tachyzoites, T. gondii se convertit en bradyzoites, forme persistante dans les neurones du SNC. Chez les individus immunocompétents, la toxoplasmose latente est associée à des variations des fonctions cognitives ainsi qu'à des pathologies neuropsychiatriques. Les sujets dont le système immunitaire est dysfonctionnel peuvent développer une encéphalite létale causée par T. gondii, qui est caractérisée par une réplication du parasite, une infiltration massive et des agrégats leucocytaires et l'activation des cellules gliales. Les lymphocytes T (LT) CD8 et le CMH I sont des facteurs-clés contrôlant la résistance à l'encéphalite. Utiliser les LT CD8 pour éliminer les kystes chez des sujets à risque est une piste thérapeutique intéressante en raison de l'absence d'approches pharmacologiques ciblant les bradyzoites. A ce jour, les mécanismes et la pertinence fonctionnelle de la présentation des antigènes dérivés de T. gondii par les neurones restent à déterminer, ainsi que la contribution des différents stades parasitaires au contrôle de l'infection. L'utilisation de nouveaux parasites exprimant un antigène immunodominant uniquement au stade tachyzoite a permis de montrer que la reconnaissance par les LT CD8 d'antigènes issus des tachyzoites est suffisante pour une protection efficace contre l'encéphalite.[...] / In the Central Nervous System (CNS), Major Histocompatibility Complex class I (MHC I) molecules regulate synaptic plasticity and evidence suggests antigen-specific interactions between virus-infected neurons and CD8 T cells. Yet, little is known about the impact of neuronal MHC I presentation on the pathophysiology of infection by the neurotropic Toxoplasma gondii (T. gondii) parasite. Following acute dissemination as tachyzoites, T. gondii converts into bradyzoites that persist inside cysts within neurons of the CNS. In immunocompetent hosts, latent toxoplasmosis is associated with cognitive changes and neuropsychiatric disorders. Hosts with sub-optimal immune responses may develop a lethal T. gondii Encephalitis (TE), characterized by parasite replication, granuloma-like structures with massive immune cell influx and glial cell activation. CD8 T cells and MHC I are key determinants of TE resistance. Harnessing CD8 T cells in at-risk individuals may turn helpful in the future as we are currently lacking an effective pharmacological approach to eradicate bradyzoites. Yet the mechanisms and functional relevance of neuronal MHC I presentation of T. gondii remain unexplored, as well as which stage of the parasite contributes to efficient control of the infection. Using new T. gondii parasites with restricted expression of the immunodominant antigen at the tachyzoite stage, this work showed that CD8 T cell recognition of tachyzoite antigens at early stages of brain invasion is enough to protect from TE. Interestingly, by comparing situations of toxoplasmosis with varying TE severity and by pioneering antigen presentation assays with T. gondii-infected primary neurons, we revealed that TE susceptibility may be underlied by sub-optimal MHC I presentation of tachyzoites antigens by neurons. At last, we describe a mouse model that allows conditional deletion of a MHC I allele that is essential for TE resistance (H-2Ld). [...]

Les cellules microgliales, principales cellules immunocompétentes résidentes du système nerveux central (SNC), d'origine myéloïde, présentent un potentiel intéressant dans la lutte contre le cancer par leur localisation privilégiée dans les tumeurs cérébrales. A la moindre perturbation de leur microenvironnement, elles s'activent graduellement, ré-expriment toutes les molécules nécessaires à la présentation de l'antigène, perdent leurs prolongements cytoplasmiques jusqu'à devenir amiboïdes et sont donc à terme totalement indiscernables des macrophages périphériques. Dans le cadre d'une immunothérapie anti-tumorale, il est important pour mieux comprendre les réponses immunitaires de pouvoir distinguer les divers protagonistes. Au sein des produits d'une banque soustractive microgliale réalisée auparavant au laboratoire, trois ARNm se sont révélés discriminants entre cellules microgliales et macrophages primaires et ce, même en condition pro- ou anti-inflammatoire. Les cellules microgliales peuvent également dans certaines conditions se différencier en cellules type dendritique. Or ces dernières sont très prometteuses en immunothérapie active, notamment par leur capacité à effectuer la présentation croisée. En utilisant la microglie néonatale ou adulte primaire, nous avons mis en évidence que la microglie in vitro et ex vivo était aussi capable de présentation croisée et que celle-ci, bien que de faible intensité, peut être modulée positivement par le GM-CSF et le CpG. Deux modèles de tumeurs intracérébrales plus ou moins immunogènes implantées par stéréotaxie chez la souris ont alors été développés afin d'évaluer des protocoles utilisant ces résultats. Ainsi un traitement combinant déplétion des lymphocytes T régulateurs et injection de CpG permet de guérir la plupart des animaux ayant la tumeur la moins agressive mais ne montre en revanche pas de réel bénéfice pour la tumeur très agressive en intracérébral alors qu'en périphérie les résultats sont systématiquement meilleurs. Enfin, l'immune responsive gene 1, issu de la banque soustractive, a été caractérisé et s'avère être un nouveau marqueur potentiel d'activation des cellules immunitaires innées stimulées par les interférons ou les ligands des récepteurs Toll, aussi bien chez la souris que chez l'homme, et pourrait donc être intéressant pour suivre l'évolution de la réponse du système immunitaire après une thérapie.

Ce travail est constitue de deux parties indépendantes. Par mutagenese dirigée et expression dans des fibroblastes en culture, il a ete possible d'étudier 30 mutants du produit de classe ii du mhc murin, a#k. Ces mutants ont ete testes par reconnaissance par des anticorps monoclonaux, par présentation d'antigènes peptidiques et par présentation du superantigenes. L'allure générale du site de fixation de l'antigène correspond a celle observée dans la structure cristalline d'une molécule de classe i. Les résultats ont aussi permis de déterminer les résidus ayant une influence critique sur la fixation de l'antigène. Enfin, l'étude de la présentation des superantigenes montre que ceux-ci ne sont pas fixes de manières analogues aux antigènes peptidiques. Le faible nombre de molécules de certaines espèces moléculaires impliquées dans les mécanismes réglant l'expression génétique pose le probleme du modèlé cinétique pertinent dans ce type de conditions. Il faut renoncer a la notion de concentration et munir le modèle d'un espace d'états discret. Le déterminisme des réactions doit aussi être abandonne au profit d'une évolution stochastique. La deuxième partie du travail s'attache a la définition mathématique des processus de saut représentant un système de réactions chimiques entre espèces présentes en très faibles quantités. Une équivalence avec les systèmes différentiels de la cinétique déterministe est établie. Un modèle de transport avec saut est aussi défini. Il permet de traduire les situations dans lesquelles des évolutions aléatoires et déterministes de déroulent conjointement. Enfin, ces constructions ont nécessité un travail préalable de nature algébrique. Une analyse stoechiometrique détaillée de l'operon lactose, des étapes précoces du développement du phase ainsi que de la réplication des plasmides de la famille cole1 est conduite. Sa généralisation est envisagée

De même que l'action sur le monde physique implique des actes de nomination, les sujets dans leurs interactions sociales procèdent à une catégorisation reposant sur leurs expériences préalables. Cet étiquetage d'autrui fonctionne comme une grille d'interprétation des rapports entre sujets. Elle est en cohérence avec la place et le rôle que le sujet se donne lui-même et la manière dont il voit sa propre action, ainsi que la place et le rôle qu'il assigne à autrui. Les pratiques d'étiquetage sont visibles dans les institutions, donnant lieu à autant de métiers d'interventions sur autrui (éducation, formation, travail social, santé, etc.). Cette thèse analyse les processus d'étiquetage à partir de ce que les acteurs sociaux repèrent comme le fait d'"être catalogué", et pour cela, s'appuie sur l'analyse d'un débat filmé entre patients de la psychiatrie. Les personnes étiquetées négativement ont le sentiment de n'être pas vues comme des personnes, mais regardées comme membres d'une catégorie stigmatisée. Comment les personnes perçoivent ces étiquetages et comment se les sont-elle appropriés ? De quelles façons les négocient-elles de soi à soi et de soi à autrui, particulièrement lorsqu'elles se présentent ? C'est au travers d'une variété de mises en scène de soi que chacun de ces acteurs manifeste verbalement et gestuellement son étiquette pour s'imposer dans la situation d'interaction. Ainsi, se révèlent des stratégies d'ostension de soi caractérisées par des positionnements plus ou moins critiques vis-à-vis des soignants, vis-à-vis des pairs et du groupe d'appartenance auquel ils sont assimilés. Le rappel d'un vécu de situations d'étiquetage est un déterminant d'une présentation de soi en situation d'interaction et de communication. Ce jugement sur soi, dépendant de ce que les personnes pensent être les images et les attentes de l'autre sur elles, s'accompagne d'une expression de justifications, d'énoncés de vérités, auxquelles elles voudraient croire, pour être acceptées, admises parmi "les gens normaux". Ce travail de recherche met au jour un processus expérientiel, producteur de représentations de soi et d'images données à autrui, identifié en être vu, se voir, se donner à voir comme, liant vécus de situations d'étiquetage et retentissement de ce vécu. Ainsi, dans de nouvelles situations paraissant "similaires" aux situations d'étiquetage connues par expérience, c'est-à-dire ressenties comme mettant en jeu et en danger l'image de soi, cette représentation de soi et d'autrui va conditionner l'agir du sujet, influencer ses comportements et ses compétences. Le sujet, actif dans sa façon de vivre ses étiquettes, n'est pas le "porteur" passif des étiquettes émises par d'autres. Alors, s'ouvrent des perspectives de compréhension et d'action tant pour la recherche, que pour les pratiques sociales des personnes "étiquetées" négativement.

Les thérapies antitumorales sont classiquement conçues comme une action directe et mortelle de l'agent thérapeutique contre les cellules tumorales. Mais des indices toujours plus nombreux indiquent également que certaines stratégies anticancéreuses peuvent mobiliser le système immunitaire des patients cancéreux. Nous verrons ici comment un médicament ciblé, l'Imatinib Mesylate (IM), a permis de révéler certains modes d'actions d'une sous-population de cellules tueuses naturelles : les Interferon-producing Killer Dendritic Cells (IKDC). Ces cellules possèdent des propriétés lytiques anti-tumorales amplifiées de manière synergique par l'IM et l'interleukine (IL)-2 sous la dépendance de l'IL-15, ainsi que des propriétés de présentation de l'antigène. Ces cellules sont ainsi capables de lyser par TRAIL et de prendre en charge un antigène soluble pour le présenter efficacement à des lymphocytes T naïfs.

Malgré le statut immunologique particulier du système nerveux central (SNC), l'immunothérapie active représente une approche intéressante dans le traitement des tumeurs cérébrales. Loin d'être immunologiquement muet, le SNC possède même son propre réseau de cellules immunocompétentes spécialisées : les cellules microgliales. D'origine myeloïdes, elles sont capables de jouer le rôle de cellules présentatrices d'antigènes (CPA) après activation et sont idéalement situées pour induire une réponse immunitaire cytotoxique anti-tumorale efficace La manipulation de la microglie pour augmenter les réponses immunes représentent donc une approche thérapeutique particulièrement attractive dans le traitement de ces cancers. Afin de mieux caractériser les cellules microgliales, nous avons développé un modèle de souris rendues aplasique par irradiation, au sein duquel seule la microglie peut jouer le rôle de CPA. Ainsi, nous avons pu observé que dans des conditions adéquates (CpG-ODN, GM-CSF, sCD40L) les cellules microgliales sont douées in vivo d'une activité de présentation antigénique croisée et que celle-ci conduit à l'activation des LT CD8+ spécifique. En parallèle, nous avons évalué un protocole d'immunothérapie active dans un modèle préclinique de tumeur cérébrale basé sur l'implantation stéréotaxique de cellules E.G7-OVA. Ce protocole se base sur l'injection de CpG-ODN, une molécule d'origine microbienne permettant d'activer les cellules du système immunitaire et plus précisément les CPA infiltrant les tumeurs, et sur l'élimination temporaire des lymphocytes T régulateurs, des cellules qui assimilent les antigènes tumoraux à des peptides du soi et conduisent à l'anergie du système immunitaire. Les résultats obtenus montrent que ce traitement induit le rejet de la tumeur pour l'ensemble des souris et que ce rejet est dépendant de la présence des cellules NK (" natural killer ").

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LES APPORTS DE LA CLINIQUE DU TRAVAIL À L’ANALYSE DE LA « PRÉSENTATION DE SOI » CHEZ LE DIRIGEANT D’ENTREPRISE Cette recherche se propose d’explorer ce qui, dans la rencontre entre la subjectivité du dirigeant d’entreprise et son travail, permet de mieux comprendre ses conduites souvent jugées irrationnelles. A l’issue d’une lecture critique des travaux de psychologie et de psychosociologie des organisations portant sur le dirigeant et des travaux de gestion portant sur son activité, la psychodynamique du travail s’impose comme la référence théorique de cette recherche et ce, bien qu’elle n’ait jamais investigué le terrain des directions d’entreprise. Nourrie de connaissances de gestion et de concepts issus de la psychodynamique du travail, cette recherche propose une approche clinique du travail du dirigeant, soit une clinique du décalage entre son travail prescrit et son travail réel. Source de connaissance du travail prescrit du dirigeant, les textes de management mettent en avant la « présentation de soi » comme l’une des composantes de ce travail. Dès lors, le cadre de cette recherche se centre sur l’analyse de cette « présentation de soi » dont les entretiens menés avec quinze dirigeants et dirigeantes révèleront la triple dimension : agir expressif et moyen de faire face aux exigences de la prescription de maîtrise, forme d’accès à la reconnaissance et enfin, stratégie de défense contre la souffrance au travail révélant la rationalité subjective de leurs conduites. Enjeux théoriques et méthodologiques pour la psychodynamique du travail, apport aux sciences de gestion et éthique managériale sont alors discutés, ouvrant la voie d’une réflexion pour définir une méthodologie d’intervention auprès de cette population. / THE CONTRIBUTION OF THE CLINICAL APPROACH TO WORK AS APPLIED TO THE ANALYSIS OF THE CEO’S “SELF-PRESENTATION” The purpose of this research is to explore what it is that, in the cross between CEO subjectivity and his work, allows to better understand behaviors that are often considered irrational. Following a critical review of the literature of organizational behavior and psycho-sociology that deals with the CEO, as well as of the management literature relating to his activity, the field of work-psychodynamics establishes itself as the theoretical reference for this research, despite never actually having penetrated the field of top management. With its grounding in an understanding of management as well as in concepts drawn from the field of work-psychodynamics, this research proposes a clinical approach to the work of the CEO, in other words a clinical study of the gap between prescribed work and actual work. As a source of knowledge of the prescribed tasks of the CEO, management literature tends to point to “self-presentation” as one aspect of that work. Consequently, the scope of this research focuses on the analysis of this “self-presentation”, whose triple dimension is revealed in interviews conducted with fifteen male and female CEOs: firstly, a means of expressive action and a way of coping with the constraints of prescribed mastery, secondly, a means of achieving recognition and finally, a strategy of defense against suffering at work, thus revealing the subjective rationality of their behaviors. We then discuss the theoretical and methodological implications on work-psychodynamics, the contribution to management science, as well as implications on managerial ethics, thereby opening the way to defining a methodology of intervention for this specific population.

Vladimir Zah apporte plus de 20 ans d'expérience en technologie et en économie de la santé. Depuis 2000, dans divers rôles en tant qu'économiste de la santé, chef de projet et enquêteur en chef, Vlad a mis en œuvre plus de 170 modèles et évaluations économiques de la santé dans les paramètres de phase 2, 3 et 4, dans diverses zones de maladies pour les 30 principales sociétés pharmaceutiques mondiales.Vlad a beaucoup travaillé au cours des 6 dernières années dans la dépendance aux opioïdes.Ses recherches de doctorat sur la détection de VIH précoce et tardive au Royaume-Uni ont contribué à la révision des politiques de détection précoce du VIH par le Parlement britannique en 2011.Il a cofondé le chapitre serbe de la Société internationale pour la recherche en pharmacocéconomie et les résultats (ISPOR) en 2007 et a été président de ce chapitre jusqu'en 2012. Vlad est un membre actif de divers groupes d'intérêt spécial (SIG) de l'ISPOR (y compris les rares Maladies) et le président du Comité exécutif de l'ISaf Europe centrale et orientale 2015-2017.Vlad envoie beaucoup de conférences et sert de leader d'opinion dans les domaines de l'HEOR, de la dépendance aux opioïdes, du VIH, du diabète et autres. Il a également consulté et fourni une formation HEOR concernant les médicaments et les dispositifs médicaux au Ministère de la Santé, aux Fonds nationaux d'assurance ou aux congrès nationaux en Russie, Turquie, Grèce, Égypte, Pologne, République tchèque, Slovaquie, Hongrie, Croatie, Bosnie-Herzégovine, Slovénie, ARYM, République de Srpska et Inde / Vladimir Zah brings more than 20 years of Health Economics technology and business experience. Since 2000, in various roles as Health Economist, Project Manager and Chief Investigator, Vlad has implemented more than 170 health economic models and assessments in the phase 2, 3 and 4 settings, across various disease areas for top 30 global pharmaceutical companies. Vlad worked extensively over the last 6 years in opioid dependence.His PhD research on early vs. late HIV detection in the United Kingdom contributed to revisions in HIV early detection policies made by the UK Parliament in 2011. He co-founded the Serbian Chapter of the International Society for Pharmaco-economics and Outcomes Research (ISPOR) in 2007 and served as President of that chapter until 2012. Vlad is an active member of various ISPOR special interest groups (SIG) (including rare diseases) and is ISPOR Central East Europe Executive Committee Chair 2015-2017.Vlad lectures extensively and serves as a key opinion leader in the areas of HEOR, opioid addiction, HIV, diabetes and other. He also consults and provided HEOR training relating to both medications and medical devices to Ministry of Health, National Insurance Funds or at national congresses in Russia, Turkey, Greece, Egypt, Poland, Czech Republic, Slovakia, Hungary, Croatia, Bosnia & Herzegovina, Slovenia, FYROM, Republic of Srpska and India

Malgré les avancées technologiques, l’écriture manuscrite continue d’être une habileté hautement sollicitée dans le cadre scolaire et constitue en partie les bases d’une intégration et d’une participation à une vie communautaire réussie. A ce jour, l’étude de l’écriture manuscrite chez des personnes porteuses de trisomie 21 (T21) reste un domaine peu abordé par la communauté scientifique. L’objectif de cette recherche est d’étudier les habiletés d’écriture chez des enfants et adultes T21 comparativement à la population typique de même âge de développement et âge chronologique. Une tâche de copie de texte et l’écriture de lettres isolées sur une tablette graphique mettent en évidence une similarité des capacités d’écriture entre le groupe T21 et le groupe d’enfants typiques de même âge de développement. Différents facteurs individuels influençant l’écriture sont également mis en évidence parmi la coordination de la motricité fine et le contrôle visuo-moteur dans la population T21. Enfin, la présentation de lettres selon différentes modalités induit une amélioration de la fluidité et de la trajectoire d’écriture lors d’une présentation visuelle du tracé et d’instructions verbales. L’ensemble des résultats va dans le sens de l’hypothèse d’un retard de développement ne mettant pas en évidence de déficit spécifique dans la population T21. Nos résultats suggèrent de s’intéresser à l’impact de rééducations ciblées sur la coordination motrice fine et l’intégration visuo-motrice et d’un entraînement visuel et verbal pour tenter d’améliorer la trace écrite ainsi que l’exécution des mouvements d’écriture chez les personnes T21. / Despite technological advances, handwriting continues to be a highly solicited skill in the school setting and constitutes, in part, the basis of successful integration and participation in community life. To this day, the study of handwriting in people with Down syndrome (DS) remains a field of study that is not well addressed by the scientific community. The objective of the current research is therefore to study writing skills in children and adults with DS compared to mental-age-matched and chronological-age-matched typically developing population. A task of copying text and writing single cursive letters on a graphics tablet reveal similar handwriting capacities between the DS group and the group of typical children of the same developmental age. Different individual factors influencing writing are also highlighted among fine motor skill and visuo-motor control in the DS population. Finally, letters presentation in different modalities shows evidence of improvement of letter writing in fluidity and trajectory through visualization of tracing and verbal instructions. Overall, the results are consistent with the hypothesis of a developmental delay and do not underline in the DS population. Our results encourage further investigation into the impact of tasks that lend themselves to fine motor skill and visuo-motor control and also training on the trajectory of writing with the aid of visual and verbal cues in order to attempt to improvement of quality and speed of writing as well as movement execution involved in writing in persons with DS.