L'hypertension artérielle constitue un facteur de risque majeur et modifiable des événements cardiovasculaires. La haute variabilité de la pression artérielle rend son évaluation par la méthode classique auscultatoire au sphygmomanomètre inexacte, particulièrement chez les personnes âgées. Ainsi, des méthodes de mesure complémentaires se sont développées, comme l'automesure de la pression artérielle à domicile. Nous nous sommes intéressés à l'apport de cette méthode, spécialement chez les personnes âgées, à partir des données transversales et longitudinales de l'étude 3C-HBPM portant sur un échantillon de 1814 sujets âgés de 73 à 97 ans. Nous avons tout d'abord montré que la faisabilité de l'automesure tensionnelle à domicile était excellente chez les personnes âgées en population générale. Nous avons également montré que le diagnostic tensionnel basé sur les valeurs mesurées au centre était erroné dans presque 30% des cas, et que l'hypertension artérielle était sous-diagnostiquée chez les personnes âgées. En outre, l'hypertension blouse blanche et masquée étaient associées à un risque accru de développer une hypertension soutenue un an plus tard. Enfin, nos résultats suggèrent que la variabilité tensionnelle pourrait être impliquée dans le sur-risque vasculaire des hypertendus masqués. Ces résultats sont en faveur de l'utilisation de l'automesure à domicile dans le cadre du suivi tensionnel des personnes âgées, et offrent de nouvelles perspectives de prévention vasculaire

Les hormones corticostéroïdes (minéralocorticoïdes et glucocorticoïdes) jouent un rôle majeur dans la régulation de la pression artérielle. Les récepteurs aux minéralocorticoïdes (RM) et aux glucocorticoïdes (RG) sont des facteurs de transcription contrôlant la réabsorption du sodium et l'excrétion de potassium dans le rein. Cependant, in vivo, les études fonctionnelles des rôles respectifs du RM et du RG sont limitées en raison notamment de la co-expression de ces deux récepteurs au niveau du rein, du coeur et des vaisseaux, ainsi que de leur affinité comparable pour différents ligands. L'objectif de ma thèse est d'étudier in vivo les rôles respectifs des récepteurs RG et RM dans le rein et dans l'endothélium vasculaire. Nous avons donc généré des modèles transgéniques murins conditionnels permettant de surexprimer soit le RM soit le RG de façon tissu-spécifique. Nous montrons pour la première fois in vivo que la surexpression du RG spécifiquement dans le canal collecteur rénal (CD) conduit à des effets spécifiques du RG dans la régulation de l'homéostasie sodique avec une modification de l'expression de différents canaux ioniques et/ou de leurs régulateurs. Nos résultats mettent en évidence des mécanismes de compensation se produisant dans les tubules distaux et connecteurs en amont, limitant les effets fonctionnels de la surexpression du RG dans le CD. D'autre part, la surexpression conditionnelle du RM dans l'endothélium induit une hypertension artérielle modérée, une augmentation de la contractilité vasculaire associée à des modifications d'expression des canaux potassiques calcium-dépendants, sans modification des paramètres structuraux vasculaires. Ces résultats démontrent un rôle extra-rénal de l'aldostérone dans le contrôle de la pression artérielle.

Les NOX Homologues représentent une nouvelle famille de protéines transmembranaires dont la caractéristique commune est d'être le cœur catalytique de la production d'anions superoxydes. Elles ont toutes une structure proche de NOX2 (ou gp91Phox selon l'ancienne nomenclature), la mieux caractérisée d'entre elles, et sont organisées en 6 ou 7 domaines transmembranaires. Cette famille compte actuellement 7 membres, NOX1, NOX2, NOX3, NOX4, NOX5 et DUOX 1 et DUOX2 ; elles ont une distribution tissulaire, cellulaire et intracellulaire spécifique les rendant quasi ubiquitaires dans l'organisme. Les fonctions de ces enzymes sont essentiellement rattachées à celles des espèces réactives de l'oxygène (ERO) mais dépendent aussi de leurs localisations. NOX2 est l'enzyme à l'origine de la production des ERO des phagocytes activés et a donc une fonction antimicrobienne. NOX3 est impliquée dans les pathologies du système vestibulaire et les DUOX1 et 2 sont des éléments clés de la biosynthèse des hormones thyroïdiennes. Les autres NOX, (NOX1, NOX4, NOX5), individualisées depuis quelques années seulement, ont une distribution tissulaire et cellulaire d'expression ARNm bien caractérisée, mais les données sur leurs fonctions physiologiques ou physiopathologiques restent fragmentaires ; Ces données sont le plus souvent issues d'expérimentations in vitro ou ex vivo n'évaluant leurs fonctions que de façon indirecte ou dans des systèmes simplifiés. Ainsi, en utilisant un modèle animal de souris déficientes pour le gène NOX1 établi dans le laboratoire, nous avons évalué directement la fonction de NOX1 dans le colon et dans le système vasculaire. <br />La première partie de ce travail a eu pour objectif de déterminer si NOX1 exerce une activité antibactérienne au niveau du colon et participe au contrôle de la translocation bactérienne à travers la muqueuse colique. NOX1 participe à la sévérité de la colite au Dextran Sulfate Sodium par l'intermédiaire de la flore colique et protège de la translocation bactérienne dans un modèle de neutropénie induite. Cependant, ces résultats devront être confirmés car les expérimentations ont toutes été réalisées avec des souris dont le fond génétique n'avait une homologie que de 87.5%. La seconde partie de notre travail devait déterminer si NOX1 exerce une activité régulatrice de la pression artérielle systolique et participe à la survenue de l'hypertension artérielle induite par l'angiotensine II. Nous montrons, avec des souris de génération F6 (homologie>98.5%), que NOX1 participe à la régulation physiologique de la pression artérielle, à la survenue de l'hypertension artérielle induite par l'angiotensine II et à la survenue de dissection aortique. NOX1 agit dans le tissu vasculaire par au moins 3 mécanismes, en favorisant l'accumulation de matrice extracellulaire, en régulant l'expression génique et en diminuant la biodisponibilité du NO.

Les antiangiogéniques (AAD) représentent une classe relativement récente d’anticancéreux indiqués dans un nombre croissant de cancers solides avancés. Ces traitements inhibent la voie du VEGF en amont avec le bevacizumab, un anticorps monoclonal dirigé contre le VEGF et en aval avec les inhibiteurs des tyrosines kinases des récepteurs impliqués dans cette voie de signalisation (sorafenib et sunitinib). Les AAD s’accompagnent d’effets secondaires dont le plus fréquent est l’hypertension artérielle. Ma thèse a pour objectif de mieux comprendre la physiopathologie de l’hypertension artérielle iatrogène induite par les AAD, notamment en mesurant l’effet des AAD sur les grosses artères. Le deuxième objectif est de déterminer des marqueurs précoces d’efficacité et d’optimisation de ces traitements, notamment avec un suivi thérapeutique pharmacologique (STP). Pour remplir ces objectifs nous avons mis en place une étude clinique prospective, observationnelle monocentrique dans laquelle nous avons suivi l’évolution de paramètres artériels au cours du traitement AAD avec des techniques non-invasives chez des patients atteints d’un cancer. Dans un premier travail nous avons montré qu’il y avait une augmentation précoce et cliniquement significative de la pression brachiale et centrale, de la rigidité artérielle et du diamètre carotidien sous AAD et que ces modifications étaient en partie indépendantes de la pression artérielle. Nous avons également montré que la présence d’ondes de réflexion amples et d’une rigidité aortique basse de base avant l’introduction des AAD prédisaient une augmentation de pression artérielle systolique (PAS) à un stade précoce d’exposition (coefficients de régression : 0.37[0.04-0.70] et -1.27[-2.43 ; -0.11], p<0.05 respectivement) alors qu’après une exposition chronique aux AAD, seule une rigidité artérielle basse de base prédisait une augmentation de la PAS (-2.46 [-4.02 ; -0.90], p<0.01). L’atteinte des grosses artères est positivement associée à l’évolution carcinologique. En effet une augmentation précoce de la rigidité aortique et carotidienne sous AAD étaient associées à un haut risque de progression (HR : 1.24 [1.01 ; 1.51], p=0.042 et 1.34 [1.03-1.73], p=0.027 respectivement). Dans la deuxième partie, nous avons montré à l’aide d’un modèle pharmacocinétique de population, que l’atteinte artérielle observée lors de la prise d’AAD était due à un effet pharmacologique des AAD sur les grosses artères indépendamment de l’augmentation de pression induite par les AAD. L’augmentation de rigidité artérielle était proportionnelle à la concentration plasmatique d’AAD et à l’augmentation de la pression artérielle (coefficient de corrélation standardisé : 0.37 et 0.35, p<0.01, respectivement), expliquant respectivement 13% et 11% de la variance. Nous avons également montré que la progression et la mortalité liées au cancer étaient moindre chez les patients les plus exposés aux AAD (HR : 0.60 [0.38 ; 0.97], p=0.035 et HR=0.38 [0.19-0.79], P=0.01 respectivement) et enfin, nous avons pu déterminer une concentration sérique cible qui permettra aux cliniciens d’avoir un objectif à atteindre pour optimiser l’efficacité des AAD. En conclusion, nous avons pu démontrer l’existence d’une atteinte précoce des grosses artères se traduisant par une augmentation de la rigidité artérielle et un remodelage carotidien sous traitement AAD. Cette atteinte artérielle est directement liée à un effet pharmacologique des AAD de manière indépendante de l’augmentation de pression induite par ces traitements. Nous avons montré que les altérations de la paroi artérielle ainsi que le suivi thérapeutique pharmacologique prédisaient le pronostic carcinologique. Le suivi des propriétés artérielles combinée au STP des AAD pourraient optimiser les chances d’efficacité de ces traitements. / Antiangiogenic drugs (AAD) are a relatively new class of anti-cancer therapy indicated in an increasing number of advanced solid tumors. By inhibiting the VEGF pathway, upstream with an anti-VEGF monoclonal antibody, bévacizumab, and downstream with tyrosine kinase inhibitors of receptors involved in this signaling pathway (sorafenib and sunitinib), AAD induce arterial hypertension which is the most common side effect. The principal objective of my thesis is to improve the understanding of the pathophysiology of hypertension induced by AAD, by determining the effect of AAD on large arteries. The second objective is to determine early marker of efficacy and optimization of AAD, by the use of therapeutic drug monitoring. To fulfill those objectives, we set up a clinical prospective, observational, single center study in which we followed the time-course of several arterial parameters after AAD by the use of non-invasive techniques in patients with metastatic solid tumors. In a first work we showed that brachial and central blood pressure, arterial stiffness and carotid diameter significantly increased after AAD, partly independently of blood pressure changes. We also showed that high reflection waves and low aortic stiffness at baseline (i.e. before AAD initiation) predicted early systolic blood pressure (SBP) increase (regression coefficients: 0.37[0.04; 0.70] and -1.27[-2.43; -0.11], P<0.05 respectively) while only low aortic stiffness predicted SBP increase after chronic AAD exposure (-2.46 [-4.02 ; -0.90], P<0.01). Large arteries damage under AAD is positively associated with cancer progression. Indeed, early increase of aortic and carotid stiffness after AAD were associated with a higher risk of cancer progression (HR: 1.24 [1.01; 1.51], P=0.042 and 1.34 [1.03; 1.73], P=0.027 respectively). In a second part, using a pharmacokinetic model of population, we showed that large arteries damage observed after AAD was partly due to a pharmacological effect of AAD on large arteries independently of blood pressure increase. Arterial stiffness increase was proportional to AAD blood concentration and blood pressure increase (standardized correlation coefficients: 0.37 and 0.35, P<0.01, respectively), explaining 13% and 11% of the variance respectively. We also showed that progression and mortality related to cancer were lower in patients high AAD blood concentrations (HR: 0.60 [0.38; 0.97], P=0.035 and HR=0.38 [0.19; 0.79], P=0.01 respectively). And finally, we determined a target AAD blood concentration which will allow the clinicians to have an objective to reach in order to optimize the efficacy of AAD. In conclusion, we were able to demonstrate the existence of large arteries damage translated by large arteries stiffening and a remodeling of carotid artery after AAD. This arterial damage is directly related to a pharmacological effect of AAD independently of blood pressure changes induced by these treatments. We showed that infringement of the arterial wall and the therapeutic drug monitoring predicted tumor prognosis. Thus, the monitoring of arterial properties monitoring and the therapeutic drug monitoring might optimize the chances of efficiency of AAD.

Une consommation élevée de sodium et une faible consommation de potassium sont associées à la survenue de l'HTA et des MCV. Limiter la consommation de sel et encourager celle de « plus de fruits et légumes » sont des mesures efficaces pour réduire l’incidence de ces maladies. Ces interventions nécessitent des données épidémiologiques fiables. Elles doivent aussi tenir compte de la disponibilité adéquate de l’iode dans le sel pour assurer un statut optimal en iode aux populations. Il n’existe pas de données représentatives sur le niveau de consommation en sodium, potassium et iode en population adulte au Bénin. Nos travaux ont estimé à partir de prélèvements urinaires les niveaux d’apports de ces éléments et la teneur en iode des sels alimentaires en utilisant les méthodes de références. Les résultats ont montré un apport excessif en sodium, faible en potassium, une légère déficience en iode et une iodation inadéquate de la production locale de sel. Les déterminants de ces différents apports ont été identifiés. Nous avons par ailleurs validé l’usage du spot urinaire pour le dosage du sodium et du potassium dans les études épidémiologiques et du spectrophotomètre (WYD Iodine Checker) pour le dosage de la teneur en iode du sel. L’ensemble des résultats plaident en faveur de la mise en œuvre urgente de politiques de réduction du sel et de promotion de fruits et légumes, et d’un renforcement du programme de lutte contre les TDCI au Bénin. / High sodium and low potassium consumptions are associated with increased blood pressure and cardiovascular diseases. Limiting salt and encouraging more fruits and vegetables are important interventions to reduce these diseases. These interventions need reliable epidemiological data. Interventions should also take into account the availability of adequate iodine in salt to ensure an optimal iodine status for populations. There is no representative data on sodium and potassium intakes and iodine status in Beninese adults. Our studies estimated, using urine samples, the levels of sodium, potassium and iodine intakes, and iodine content in food salts whith reference methods. Results showed an excessive intake of sodium, low potassium, a mild iodine deficiency and inadequate iodination of local salt production. Factors associated with these intakes have been identified. Results also validated the use of spot urine to assay sodium and potassium in epidemiological studies and spectrophotometer (WYD iodine checker) for iodine content in salt. All the results argue for implementation of salt reduction policies and promotion of fruits and vegetables, and a strengthening of the Beninese program against IDD.

Les animaux de compagnie présentent un intérêt majeur dans les études cardiovasculaires soit comme modèles expérimentales soit comme modèles spontanées. De plus, le développement de méthodes d'exploration non invasives en médecine vétérinaire est devenu une nécessité à cause de régulations strictes concernant le bien être de l'animal. Un facteur limitant demeure l'exactitude et la fiabilité (répétabilité/reproductibilité) des techniques d'exploration pour leur utilisation répétitive chez des animaux vigiles. La mesure de la pression artérielle systémique (PA) non invasive et l'échocardiographie conventionnelle et avancée ont gagné de la place dans le domaine de recherche ; cependant, il n'existe pas de recommandations spécifiques sur la validation métrologique de méthodes quantitatives utilisées en recherche clinique ou fondamentale en médecine vétérinaire. Le présent travail a premièrement focalisé sur la validation métrologique de la mesure de la PA chez le chien et le chat en étudiant la répétabilité et la reproductibilité de la méthode Doppler (chez les deux espèces) et de la méthode oscillométrique (chez le chien) et en déterminant l'influence du niveau d'expérience de l'opérateur sur la variabilité intra- et inter-jour et le pourcentage de mesures réussies. Puis l'effet de la position de l'animal et du nombre de mesures répétées sur de variables sélectionnées d'échocardiographie bidimensionnelle (2D) et temps-mouvement (TM) a été évalué. De plus, la méthode de l'aire de la surface de l'isovélocité proximale (PISA) pour la quantification de la régurgitation mitrale (RM) ainsi que le strain (St) et strain rate (SR) dérivé du Doppler tissulaire ont été validé chez le chien par le calcul de la répétabilité et la reproductibilité des techniques. Dans un deuxième temps les techniques précédemment validées ont été appliquées chez des chiens sains, des chiens souffrant de maladie valvulaire mitrale dégénérative (MVD) spontanée et dans un modèle expérimental de myopathie centronucléaire (CNM) chez des Labradors retrievers. Toutes les études ont été réalisées à l'Unité de Cardiologie d'Alfort, à l'Ecole Nationale Vétérinaire d'Alfort. Pour les mesures de la PA, toutes les deux études ont montré que l'entrainement est important, notamment pour la mesure de la pression diastolique avec le Doppler, tandis que la répétabilité et reproductibilité sont bonnes pour un opérateur expérimenté. Concernant l'échocardiographie 2D et TM, la technique peut être réalisée chez des chiens couchés ou debout avec une répétabilité/reproductibilité similaire. La fraction régurgitée évaluée par la méthode PISA est une variable répétable et reproductible pour l'évaluation de la RM chez le chien souffrant de MVD. De façon similaire le St et SR peuvent être mesurés de manière fiable chez le chien vigile et leur utilisation combinée avec d'autres paramètres échocardiographiques offre une nouvelle approche à l'étude de la fonction systolique dans cette espèce et peut complémenter l'échocardiographie conventionnelle pour la mesure de la performance myocardique. L'intérêt de ces méthodes validées a été illustré dans des études avec des chiens souffrant de MVD de gravité variable et une différence significative des paramètres étudiés (PA et fraction régurgitée) a été retrouvée dépendant du stade de la maladie. Enfin dans le modèle de CNM, des altérations sous-cliniques ont été détectées et considérées comme significatives étant donnée les faible coefficients de variation de techniques utilisées. En conclusion, le présent travail a évalué la répétabilité et la reproductibilité de quelques techniques d'exploration cardiovasculaires et a démontré l'importance de la validation en les appliquant dans des circonstances cliniques. Cependant ces résultats ne sont valables que dans les conditions spécifiques utilisées dans ces études. / Small animais present a major interest in cardiovascular studies either as experimental or as spontaneous models. Additionally, the development of non-invasive exploration methods in veterinary medicine has been impeding since regulations applying to animais are getting stricter and animal welfare has been the subject of many debates recently. A limitation factor regarding noninvasive cardiovascular exploration by different methods remains the accuracy, and reliability of the different techniques, that is to say, if the methods are repeatable and reproducible, and able to be used in repeated manner in awake animais. Although non-invasive arterial blood pressure (ABP) measurement and conventional, as weil as, advanced echocardiographic techniques have gained place in the domain of veterinary research, there are no specifie guidelines on how to metrologically validate a quantitative imaging technique in veterinary medicine for use in clinical or fundamental research. The present work focused firstly on metrological validation of non-invasive ABP measurement in dogs and cats by assessment of repeatability and reproducibility of Doppler ultrasonography (DU, in both dogs and cats) and high definition oscillometry (in dogs) and by determination of the influence of the observer's level of experience on within-day and between-day variability and the percentage of successful measurements. Then, the effect of animal position and number of repeated measurements on selected 2-dimensional (20) and M-mode echocardiographic variables in heal~hy dogs was evaluated. Moreover, the proximal isoveJocity surface area (PISA) method for quantification of mitral regurgitation (MR) and the tissue Doppler-derived strain (St) and strain rate (SR) technique in the dog were validated by calculation of repeatability and reproducibility. In a second step, the previously validated techniques were applied to healthy dogs, dogs suffering from spontaneous mitral valve disease (MVD) and to an experimental model of centronudear myopathy (CNM) in labrador retrievers. A total of 7 studies were realized. Ali studies were conducted at the Cardiology Unit of Alfort, in the National Veterinary School of Alfort. For ABP measurements, bath studies showed that training is important especially for evaluation of diastolic ABP with DU, whereas repeatability and reproducibility are good for sufficiently experienced observers. Regarding transthoracic 20 and M-mode echocardiography, itcan be performed on dogs in both standing position and lateral recumbency, and the repeatability of measurements is similar. Regurgitant fraction assessed by the PISA method is a repeatable and reproducible variable for the non-invasive evaluation of MR in awake dogs with MVD. This Doppler index is reliable, and its assessment can therefore be recommended for use, in combination with evaluation of other Doppler echocardiographic variables, in longitudinal studies of mitral valve disease in dogs. SimilarJy, myocardial St and SR can be measured non-invasively and in real time from regional myocardial velocities by TOI with good repeatability and reproducibility in the awake dog. The combined use of. St and SR indices with other tissue Doppler parameter's offers a new ultrasound approach to the systolic function in this species and may complement conventional echocardiographic measure of myocardial performance. The interest of those validation methods was firstly iIIustrated in studies involving dogs suffering from MVD of differing severity, where a relevant difference of the evaluated parameters (ABP and regurgitant fraction) was found depending on the stage of the disease.

La rigidité artérielle ayant une valeur prédictive forte et indépendante d'évènements cardiovasculaires, nous émettons l'hypothèse que l'accumulation de variations de contraintes hémodynamiques altère la fonction et la structure des gros troncs artériels, indépendamment du niveau de pression artérielle. Nous avons donc mesuré l'impact de la variabilité tensionnelle sur la rigidité et la structure artérielles dans différents modèles de variabilité tensionnelle chez le rat.Chez le rat barodénervé et le rat sympathectomisé par la guanéthidine, 2 modèles de variabilité tensionnelle à court terme, une augmentation de la rigidité artérielle est associée à des altérations tissulaires différentes. En effet chez les rats barodénervés, une hypertrophie aortique est couplée à une augmentation du collagène et des attachements cellule-matrice (fibronectine et intégrine α5). Au contraire, chez les rats sympathectomisés, une hypotrophie vasculaire est associée à une diminution de l'élastine et une augmentation des attachements via l'intégrine αv.Nous avons ensuite créé, caractérisé et validé un modèle de variabilité tensionnelle à long terme, le rat spontanément hypertendu traité de façon discontinue par un antihypertenseur. Le traitement discontinu réduit la pression artérielle systolique tout en augmentant isolément la variabilité tensionnelle à long terme. La rigidité artérielle, élevée sous traitement discontinu, est associée à une hypertrophie vasculaire avec augmentation des attachements (fibronectine et intégrine αv) et sans modification du rapport élastine/collagène.En conclusion, l'élevation de variabilité tensionnelle engendre de la rigidité artérielle, et ce à pression artérielle constante. Les altérations structurales dans les modèles de variabilité tensionnelle étudiés impliquent des mécanismes différents reposant sur des modifications des relations cellule-matrice, mettant en jeu la fibronectine et les intégrines α5 et αv. / Arterial stiffness is nowadays accepted as a strong and independent predictor of cardiovascular disease. We hypothesized that increased blood pressure variability (BPV) may lead to arterial damage, independently of the blood pressure level. We thus aimed investigating the relationship between BPV and arterial stiffness and composition of the aorta in different rat models of increased BPV.In a first study performed in two models of increased short term BPV, sinoaortic denervated and chemically sympathectomized rats, an increase in wall stiffness was associated with different modifications of cell-extracellular matrix adhesion. Indeed in sinoaortic denervated rats, increased media cross-sectional area was coupled with an increased collagen content and muscle cell attachments to its cell-extracellular matrix (fibronectin and its α5β1 integrin). In contrast, chemically sympathectomized rats were characterized by a reduced media cross-sectional area associated to a reduction of elastin content and upregulation of αvβ3 integrin.In a second study, we created, characterized and validated a new experimental model of long term BPV by discontinuously treating spontaneously hypertensive rats with valsartan. Discontinuous treatment reduced systolic blood pressure level but increased long term BPV. In addition, this treatment regimen failed to reduce arterial stiffness and induced a vascular hypertrophy without modification of elastin/collagen ratio. Discontinuous treatment also highly increased vascular fibronectin in parallel to αv integrin.In conclusion, a rise of both short- and long-term BPV leads to an increase in arterial stiffness, independently of blood pressure level. The structural changes at the origin of this increase in arterial rigidity involve different mechanisms, in which fibronectin and integrin α5 and αv play a key role.

Notre travail de thèse est consacré au développement d’une nouvelle approche d’analyse du signal oscillométrique pour mesurer la pression artérielle systolique et identifier les personnes dont la paroi artérielle est anormalement rigide. L’oscillométrie, largement exploitée pour la mesure automatique non-vulnérante de la pression artérielle, repose sur l’amplitude des variations dynamiques de pression du brassard pneumatique générées par l’expansion de l’artère brachiale sous l’effet de l’onde de pouls. Nous avons d’abord effectué une revue de la littérature sur les méthodes auscultatoire et oscillométrique. La méthode auscultatoire, fondée sur la détection des bruits produits par l’artère brachiale sous le brassard, reste la référence pour la validation des moniteurs oscillométriques. Depuis la description de ces bruits par Nicolaï Korotkoff en 1905, de nombreux auteurs ont tenté d’en expliquer l’origine et d’en identifier les limites et pièges en comparaison avec la mesure intra-artérielle directe. La technique oscillométrique dérive de l’invention du sphygmographe par Etienne-Jules Marey en 1859. Les constructeurs procèdent à la validation de leurs appareils en référence aux normes internationales (ISO) sans dévoiler les algorithmes mise en œuvre. De très nombreuses approches ont été proposées, depuis des rapports déterminés empiriquement jusqu’à des réseaux de neurones en passant par divers modèles mathématiques, pour déterminer les pressions systolique et diastolique à partir de la pression moyenne mesurée sur la courbe oscillométrique. Cependant, l’oscillométrie donne des résultats variables et présente des erreurs significatives, en particulier pour la détermination de la pression systolique, notamment chez les sujets ayant des facteurs de risque cardiovasculaires.Sur la base de cette analyse, considérant que la référence reste la détection des bruits de Korotkoff, nous avons cherché à en mieux comprendre les mécanismes. Nous avons enregistré les images échographiques et le signal Doppler de l’artère brachiale sous le brassard lors de la mesure de pression artérielle chez des sujets volontaires, en synchronisation avec l’ECG, la pression du brassard et les bruits de Korotkoff. Nous avons pu observer les variations cycliques du diamètre de l’artère brachiale pendant le dégonflage du brassard, et mesurer la vitesse locale de propagation de l’onde de pouls, ainsi que les délais entre le signal oscillométrique, l’ECG et les bruits de Korotkoff. Nous avons pu ainsi démontrer que les bruits de Korotkoff sont produits par la vibration de la paroi artérielle sous l’impact de l’onde de pouls, puis par la turbulence de l’écoulement flux sanguin, et nous avons montré la diminution marquée de la vitesse locale de l’onde de pouls lorsque la pression du brassard réduit la pression artérielle transmurale. L’observation de ces enregistrements nous a montré l’intérêt de l’analyse de la forme de l’onde de pouls enregistrée par oscillométrie. Nous en avons tiré une approche innovante fondée sur l’analyse temporelle pour la détermination directe de la pression artérielle systolique. Nous avons réalisé une étude clinique prospective, selon un protocole approuvé par le Comité d’éthique du CHU de Nîmes, pour valider notre nouvelle approche. Nous avons comparé notre technique à la méthode auscultatoire chez 145 sujets avec ou sans facteurs de risque cardiovasculaire, et à la pression mesurée par cathéter radial chez 35 patients hospitalisés en réanimation. Nous avons obtenu une excellente concordance avec le premier bruit de Korotkoff, avec des résultats très supérieurs à l’oscillométrie réalisée à l’aide d’un appareil validé. De plus, notre technique s’est montrée capable d’identifier les sujets porteurs de facteurs de risque cardiovasculaires, se comparant favorablement à la vitesse de l’onde de pouls aortique. / Our thesis is devoted to the development of a new oscillometric signal analysis approach to measure systolic blood pressure and identify subjects with abnormal arterial wall rigidity. Oscillometry, widely used for the non-invasive automatic measurement of blood pressure, is based on the amplitude of the dynamic cuff-pressure oscillations generated by the expansion of the brachial artery at the arrival of the pulse wave.We first conducted a literature review on the auscultatory and oscillometric methods. The auscultatory method, based on the detection of the sounds emitted by the brachial artery under the cuff, remains the reference for the validation of oscillometric monitors. Since the description of these sounds by Nicolai Korotkoff in 1905, many authors attempted to explain their origin and assess their limits and pitfalls in comparison with direct intra-arterial blood pressure measurement.Oscillometric technique derive from the sphygmograph built by Etienne-Jules Marey in 1859. Manufacturers validate their oscillometric devices in reference to the international standards (ISO) without revealing the algorithms they use. Numerous approaches have been proposed, from fixed empirical ratios to neural networks to various mathematical models, for the calculation of systolic and diastolic pressure since only the mean arterial pressure is actually measured on the oscillometric curve. However, oscillometry yields variable results and produces significant errors, especially for systolic pressure, notably in patients with cardiovascular risk factors.Based on this analysis, and considering that the reference remains the detection of Korotkoff sounds, we sought to better understand their mechanisms. We recorded ultrasound images and the Doppler signal of the brachial artery under the cuff when measuring blood pressure in volunteers, simultaneously with ECG, cuff pressure and Korotkoff sounds. We could record the systolic diameter changes of the brachial artery during cuff deflation, and measure the local pulse wave velocity, as well as the time delay between the oscillometric signal, the ECG and the Korotkoff sounds. We were able to demonstrate that the Korotkoff sounds are produced by arterial wall vibration under the impact of the pulse wave, then by blood flow turbulence, and we measured the marked decrease in local pulse wave velocity when the cuff inflation reduces the brachial artery transmural pressure.We concluded to the interest of pulse waveform analysis, and designed an innovative approach based on its temporal characteristics for the direct determination of systolic blood pressure. We conducted a prospective clinical study, according to a protocol approved by the Ethics Committee of the Nîmes University Hospital Center, to validate our new approach. We compared our technique to the auscultation method in 145 subjects with or without cardiovascular risk factors, and to direct blood pressure measurement with a radial catheter in 35 patients hospitalized in the intensive care unit. We obtained an excellent correlation with the first Korotkoff sound, with better results than conventional oscillometry. In addition, our technique has proven able to identify subjects with cardiovascular risk factors with an accuracy favorably comparable to aortic pulse wave velocity.

Introduction: L’hypothèse de l’architecture génétique commune de phénotypes d’adiposité et de pression artérielle a été testée chez les adolescents par Melka et al. (Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2012) qui ont identifié cinq variants associés à l’indice de masse corporelle, rs16933812 (PAX5), rs7638110 (MRPS22), rs9930333 (FTO), rs7120548 (MTCH2) et rs17773430 (MC4R), dont trois (PAX5, MRPS22 et FTO) l’était aussi avec la pression artérielle systolique. Objectif : Investiguer si les associations entre les cinq variants et l’adiposité et la pression artérielle sont répliquées dans une population d’âge et de situation géographique similaire. Méthodes: Les données proviennent de l’étude Nicotine Dependence In Teens, une étude longitudinale d’adolescents suivis à partir de 12 ans. L’ADN de 713 adolescents d’ascendance européenne a été génotypé et des mesures anthropométriques et de pression artérielle ont été effectuées lorsqu’ils avaient en moyenne 13, 15, 17 et 24 ans. Les associations entre les cinq variants avec l’indice de masse corporelle et la pression artérielle systolique ont été estimées à l’aide de modèles linéaires mixtes. Résultats: Les associations des variants sur les gènes FTO et MTCH2 avec l’indice de masse corporelle ont été répliquées, mais pas celles correspondantes aux variants sur MRPS22, PAX5 et MC4R. Aucune des associations avec la pression artérielle systolique n’a été répliquée. Conclusion: Les facteurs proposés pour expliquer la réplication partielle des résultats comprennent une différence de structure génétique entre les populations étudiées, une définition différente du phénotype de pression artérielle et la surestimation de certains effets estimés dans Melka et al. / Introduction : Melka et al. (Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2012) tested the hypothesis that adiposity and blood pressure share a common genetic architecture in adolescents. They identified five single nucleotide variants, rs16933812 (PAX5), rs7638110 (MRPS22), rs9930333 (FTO), rs7120548 (MTCH2) and rs17773430 (MC4R), associated with body mass index, three of which (MRPS22, PAX and FTO) were also associated with systolic blood pressure. Objective: To investigate if the reported associations between the five variants and adiposity and blood pressure can be replicated in a population similar in age and geographical situation. Methods: Data were drawn from the Nicotine Dependence In Teens study, a longitudinal study of adolescents followed-up from 12 years old. The DNA of 713 adolescents of European ancestry was genotyped and anthropometric and systolic blood pressure measurements were taken at age 13, 15, 17 and 24 on average. The associations between the five variants and both body mass index and systolic blood pressure were estimated using linear mixed models. Results: We replicated the associations of variants at genes FTO and MTCH2 with body mass index, but not those corresponding to MRPS22, PAX or MC4R. Further, none of the associations with systolic blood pressure were replicated. Conclusion: Explanations for the partial replication of results include differences in genetic structures across study populations, different definitions of the blood pressure phenotype and the overestimation of specific effects initially estimated by Melka et al.

L'objectif de cette étude était de mesurer l'effet de l'usage des antipsychotiques atypiques sur l'apparition du diabète de type 2, de la dyslipidémie, et de l'hypertension artérielle chez les québécois âgés de 65 ans ou plus. Trois études cas-témoin imbriquées dans une cohorte ont été menées. Les informations sur les patients provenaient de données administrées par la Régie de l'assurance maladie du Québec. Une exposition prolongée à n'importe quel traitement antipsychotique a été significativement associée au risque de développer un diabète de type 2. De plus, les utilisateurs d'olanzapine et de quétiapine ont démontré un risque plus élevé de développer une dyslipidémie comparativement aux utilisateurs d'antipsychotiques typiques. Finalement, les utilisateurs passés de n'importe quel type d'antipsychotique ont eu un risque moindre de développer de l'hypertension artérielle par rapport aux gens qui utilisaient des antipsychotiques au moment de la survenue de l'hypertension artérielle. Les paramètres métaboliques des aînés qui prennent des antipsychotiques devraient donc être surveillés étroitement.