L'objectif de cette étude était de mesurer l'effet de l'usage des antipsychotiques atypiques sur l'apparition du diabète de type 2, de la dyslipidémie, et de l'hypertension artérielle chez les québécois âgés de 65 ans ou plus. Trois études cas-témoin imbriquées dans une cohorte ont été menées. Les informations sur les patients provenaient de données administrées par la Régie de l'assurance maladie du Québec. Une exposition prolongée à n'importe quel traitement antipsychotique a été significativement associée au risque de développer un diabète de type 2. De plus, les utilisateurs d'olanzapine et de quétiapine ont démontré un risque plus élevé de développer une dyslipidémie comparativement aux utilisateurs d'antipsychotiques typiques. Finalement, les utilisateurs passés de n'importe quel type d'antipsychotique ont eu un risque moindre de développer de l'hypertension artérielle par rapport aux gens qui utilisaient des antipsychotiques au moment de la survenue de l'hypertension artérielle. Les paramètres métaboliques des aînés qui prennent des antipsychotiques devraient donc être surveillés étroitement.

Le traitement de l'anémie en insuffisance rénale chronique (IRC) avec l'érythropoïétine recombinante humaine (rhEPO) est accompagné d'une élévation de la pression artérielle. Cet effet presseur de l'rhEPO est présent seulement en IRC. En effet, l'rhEPO n'augmente pas la pression artérielle en condition rénale normale. Nos objectifs sont donc d'élucider les mécanismes qui permettent le maintien de la pression en condition normale et l'effet hypertenseur de l'rhEPO en IRC. Dans une première étude, l'rhEPO est administrée chez des rats Wistar normaux (100U/kg, 3 fois par semaine pendant 3 semaines) tandis qu'un second groupe de rats témoins reçoit le véhicule (saline). L'effet de l'rhEPO sur la réactivité vasculaire est évalué dans des segments d'aorte thoracique isolés. L'expression de l'endotheline-1 (ET-1) et de la NO synthase endothelial (eNOS) est analysée par immunofluorescence en microscopie confocale dans ces mêmes vaisseaux. Les résultats montrent que la pression artérielle systolique et la creatinine sérique sont inchangées chez les animaux traités alors que l'hématocrite est augmenté chez les animaux recevant l'rhEPO. Le traitement à l'rhEPO provoque une augmentation de la contraction à la norepinephrine (NE) dans les segments sans endothelium seulement. D cause également une atténuation de la contraction à l'ET-1 dans les segments dont 1'endothelium est intact ; ce phénomène est corrigé en absence de l'endothélium. L'incubation des segments avec le N -nitro-L-arginine méthyl ester (LNAME), un inhibiteur de la synthèse du monoxide d'azote (NO), rétablit aussi la contraction à l'ET-1. L'expression de l'ET-1 dans l'endothélium des aortes thoraciques demeure inchangée tandis que l'expression de la eNOS est augmentée suite au traitement à l'rhEPO. L'rhEPO entraîne donc l'activation d'un mécanisme compensateur vasodilatateur de l'endothélium. Ce mécanisme impliquerait l'augmentation de la relâche de NO suite à une expression accrue de la eNOS. Dans un deuxième temps, nous avons vérifié l'état de ce mécanisme compensateur en IRC. Nous avons donc comparé un groupe de rats Wistar rendus uremiques par néphrectomie 5/6 (Nx) à un groupe de rats témoins. Les mêmes analyses ont été effectuées pour cette étude. Nous avons observé une augmentation de la pression artérielle ainsi qu'une détérioration de la fonction rénale chez les animaux uremiques. L'IRC ne cause aucune altération de la réponse à F acetylcholine (ACh) mais atténue cependant la vasodilatation au nitroprussiate de sodium (SNP). L'IRC cause également une augmentation de la réponse à la NE dans les segments sans endothelium seulement. La contraction à l'ET-1 est diminuée dans les segments d'aorte des rats Nx dont l'endothélium est intact tandis qu'elle est partiellement accentuée en son absence. La contraction à l'ET-1 est aussi augmentée par l'incubation des segments d'aorte de rats Nx avec le L-NAME. Ces résultats suggèrent que l'atténuation de la réponse à l'ET-1 dans les vaisseaux des rats Nx est causée en partie par une augmentation de la production endothéliale de l'ET-1. Par contre, l'urémie accentue aussi la relâche d'un facteur vasodilatateur, dont le NO, pour contrecarrer l'action des agents vasoconstricteurs (ET-1, NE). En effet, l'expression endothéliale de la eNOS est aussi augmentée dans les vaisseaux des animaux Nx. Enfin, nous avons comparé les mêmes paramètres chez les animaux uremiques recevant ou non le traitement à l'rhEPO. L'rhEPO aggrave l'hypertension et détériore la fonction rénale présente en IRC. L'rhEPO diminue la relaxation à l'ACh et au SNP. Le traitement à l'rhEPO ne modifie pas la contraction à la NE. Elle augmente cependant l'atténuation de la réponse à l'ET-1 en présence de l'endothélium. L'absence d'endothélium et l'incubation avec le L-NAME rétablissent partiellement la contraction à l'ET-1 de façon similaire chez les animaux Nx recevant ou non l'rhEPO. Ces résultats indiquent que l'augmentation de l'expression endothéliale de l'ET-1 par le traitement à l'rhEPO en urémie peut être responsable de l'atténuation accrue de la contraction à l'ET-1 chez les animaux Nx traité à l'rhEPO. Tout comme chez les animaux normaux, l'rhEPO entraîne une augmentation de la relâche de NO suite à l'expression accrue de la eNOS. Ce mécanisme serait par contre insuffisant pour bloquer l'effet hypertenseur de l'rhEPO en urémie. En conclusion, une augmentation de la production de NO suite à l'expression accrue de la eNOS explique, du moins en partie, le maintien de la pression artérielle en condition normale suite au traitement à l'rhEPO. Ce mécanisme compensateur est également activé en IRC mais ne serait pas modulé par le traitement à l'rhEPO. Il serait alors insuffisant pour prévenir l'augmentation de la pression artérielle. / Treatment of anemia in chronic renal failure (CRF) with recombinant human erythropoietin (rhEPO) is associated with increased blood pressure. This hypertensive effect of rhEPO is present only in CRF. Indeed, rhEPO does not increase blood pressure in normal renal conditions. The aim of our work is to elucidate the mechanisms involved in the maintenance of normal blood pressure in normal conditions and the hypertensive effect induced by rhEPO in CRF. In a first study, normal Wistar rats were treated with rhEPO (100U/kg, 3 times per week for 3 weeks) while the second group of control rats received the vehicle (saline). The effect of rhEPO on vascular reactivity was evaluated in isolated thoracic aorta segments. The expression of endothelin-1 (ET-1) and endothelial nitric oxide synthase (eNOS) was assessed by immunofluorescence with confocal microscopy in these same vessels. The results show that blood pressure and serum creatinine were unchanged in normal rats treated with rhEPO, whereas hematocrit was increased in the same animals. RhEPO caused an increase of contraction response to norepinephrine (NE) only in segments without endothelium. It also caused an attenuation of ET-1 contraction in segments where endothelium was intact; this phenomenon was corrected in the absence of endothelium. The incubation of segments with NG -nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME), a nitric oxyde (NO) synthesis inhibitor, also restored the ET-1 contraction. ET-1 expression in thoracic aorta endothelium was unchanged, whereas eNOS expression was increased after rhEPO therapy. Thus, rhEPO activates an endothelium-dependent compensatory mechanism. This mechanism involves increased NO release due to enhanced expression of eNOS. Secondly, we evaluated this compensatory mechanism in CRF. Wistar rats were rendered uremic by subtotal 5/6 nephrectomy and were compared with sham-operated control rats. The analyses in the first study were repeated. We found an increase in blood pressure and a deterioration of renal function in uremic rats. CRF did not affect the response to acethylcholine (Ach) but decreased sodium nitroprusside (SNP) vasorelaxation. However, CRF led to an alteration in the contraction response to NE in thoracic aorta segments without endothelium. The contraction to ET-1 was attenuated in segments from uremic rats with intact endothelium whereas it was partially increased in its absence. The ET-1 contraction was also restored by the incubation of segments with L-NAME. These results suggest that the attenuation of the ET-1 response in uremic rats is related, at least in part, to the increase in endothelial ET-1 production. On the other hand, uremia also accentuates the endothelial release of vasodilators, such as NO, which counteract the effects of the vasoconstrictors (ET-1, NE). Moreover, the endothelial expression of eNOS was also increased in vessels from uremic rats. Finally, we compared the same parameters in uremic rats with and without rhEPO treatment. rhEPO aggravated hypertension and exacerbated the deterioration in renal function already present in CRF. rhEPO led to a decrease in the vasodilatation to ACh and SNP. Treatment with rhEPO had no effect on the contraction to NE. However, it increased the attenuation of ET-1 contraction in thoracic aorta segments with endothelium. Endothelium denudation and incubation with L-NAME partially restored the contraction to ET-1 similarly in untreated and rhEPO-treated uremic rats. These results indicate that the increased endothelial expression of ET-1 induced by rhEPO in uremic rats is responsible for the increase in the attenuation response to ET-1. In the same way, as in normal rats, rhEPO led to an increase in NO release due to increased eNOS expression. However, this mechanism appears to be insufficient to prevent the vasopressor effect of rhEPO in uremia. In conclusion, increased production of NO as a result of increased eNOS expression may explain, at least in part, the maintenance of normal blood pressure under normal condition following rhEPO therapy. This compensatory mechanism is also activated in uremia, but is unaffected by rhEPO, and its effect is thus insufficient to prevent the development of hypertension in CRF.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La pression artérielle est un déterminant potentiellement majeur de l’évolution de pathologies telles que la FA et l’insuffisance cardiaque. Pourtant, il demeure plusieurs incertitudes quant à la prise en charge optimale de la pression artérielle chez ces patients. Le rôle potentiel de la pression artérielle sur l’efficacité du maintien en rythme sinusal est inconnu. De plus, en présence d’insuffisance cardiaque, non seulement une pression artérielle élevée, mais aussi une pression artérielle basse pourrait augmenter la mortalité. Les travaux présentés ont pour but d’évaluer l’impact de la pression artérielle sur l’efficacité du contrôle du rythme et la mortalité ainsi que d’évaluer le rôle potentiel de l’insuffisance cardiaque sur cette interaction. Une étude post-hoc utilisant une banque de données combinant les études AFFIRM et AF-CHF a été réalisée. Les patients ont d’abord été classés selon leur FEVG (>40%, ≤40%), puis nous avons évalué l’impact de la PAS (<120 mmHg, 120-140 mmHg, >140 mmHg) sur les issues. Premièrement, chez les 2715 patients randomisés au contrôle du rythme, nous avons évalué la survie sans récidive de FA. Deuxièmement, chez tous les 5436 patients inclus dans les 2 études sources, nous avons évalué la mortalité et la morbidité. Chez les patients avec FEVG >40%, aucune des issues n’a été affectée par la PAS dans des analyses de régression multivariées de Cox. Par contraste, chez les patients avec FEVG ≤40%, le taux de récidive de FA était plus élevé avec une PAS >140 mmHg et une PAS <120 mmHg, par rapport à une PAS de 120-140 mmHg [HR, 1.47; IC 95% (1.12-1.93)] et [HR 1.15; IC 95% (0.92-1.43)], respectivement. La mortalité s’est également avérée augmentée chez ces patients avec une PAS >140 mmHg et une PAS <120 mmHg [HR 1.75; IC 95% (1.41-2.17)] et [HR 1.40; IC 95% (1.04-1.90)], respectivement. En conclusion, le maintien en rythme sinusal et la survie sont influencés par la PAS chez les patients avec FA et FEVG diminuée, mais non chez les patients avec FEVG normale. Une courbe en forme de U a été identifiée, où les pression plus basses (<120 mmHg) et plus hautes (>140 mmHg) sont associées à un moins bon pronostic. / Blood pressure may have a major impact on the evolution of AF and heart failure; nonetheless optimal management of blood pressure in these patients remains uncertain. Sinus rhythm maintenance has only moderate efficacy in abrogating AF and the potential role of blood pressure and its impact on risks of arrhythmia recurrence are unknown. Moreover, in patients with heart failure, blood pressure may affect prognosis in a non-linear fashion, where high blood pressure and also low blood pressure may increase mortality. The aim of this research was to evaluate the impact of blood pressure on the efficacy of sinus rhyhtm maintenance and mortality in patients with AF and to assess the potential role of ejection fraction and heart failure on this interaction. We conducted a post hoc combined analysis on pooled data from AFFIRM and AF-CHF trials. Patients were first classified according to LVEF (>40%, ≤40%) and we then assessed the impact of a baseline SBP (<120 mmHg, 120-140 mmHg, >140 mmHg) on outcomes. Firstly, in a total of 2715 patients randomized to rhythm control, 68±8 years and followed for 41±17 months, we assessed time to first AF recurrence according to SBP. Secondly, in all 5436 patients from both source studies, we assessed mortality according to SBP. In patients with LVEF >40%, baseline SBP did not influence any of the outcomes in multivariate Cox regression analyses. In contrast, in patients with LVEF ≤40%, the AF recurrence rate was higher in those with a SBP <120 mmHg and a SBP >140 mmHg compared to SBP 120-140 mmHg [HR 1.15; 95% CI (0.92-1.43)] and [HR, 1.47; 95% CI (1.12-1.93)], respectively. Mortality was also modulated by blood pressure in patients with LVEF ≤40% : SBP <120 mmHg and SBP >140 mmHg were both associated with increased death rate compared to SBP 120-140 mmHg [HR 1.75; 95% CI (1.41 to 2.17)] and [HR 1.40; 95% CI (1.04 to 1.90)], respectively. In conclusion, AF recurrence and mortality are influenced by SBP in patients with AF and depressed ejection fraction but not in patients with normal ejection fraction. A “U-shaped” pattern was identified where lower (<120 mmHg) and higher (>140 mmHg) SBP lead to worse outcomes.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

L’automesure tensionnelle (AMT) est recommandée par toutes les Sociétés Savantes pour le diagnostic et le suivi des patients hypertendus. Après une revue de la littérature en 2013, concernant les avantages diagnostiques, thérapeutiques et pronostiques de l’AMT, nous avons comparé les similitudes et les différences existant entre les différentes recommandations. Nous avons discuté les limites de l’AMT, en la comparant aux mesures cliniques et à la mesure ambulatoire de la pression artérielle sur 24h. L’implémentation de l’AMT par les Médecins Généralistes (MG) Français est médiocre. Si sa pratique est plus fréquente parmi les MG Grecs, ceux-ci sont très critiques envers la qualité des données. Les AMT doivent être réalisées en suivant une méthodologie comprenant un repos préalable avant de pratiquer les mesures. Nous avons montré que ce repos n’est en fait que rarement respecté par les patients, et qu’il est peut-être inutile. / Home Blood Pressure Measurement (HBPM) is recommended by all guidelines for the diagnosis and follow-up of hypertensive patients. After a 2013 literature review, concerning diagnostic, therapeutic and prognostic benefits, we compared similarities and differences between guidelines. We discussed HBPM limits, comparing HBPM with casual office measurements and 24h Ambulatory Blood Pressure Measurements. HBPM implementation among French General Practitioners (GP) is poor. In Greece, GPs more often practice HBPM but reported drawbacks were questionable about reliability of patients’ reports and devices inaccuracy. Guidelines recommend following a precise protocol including rest before HBPM. We showed that rest is not respected by the patients in the real life, and is perhaps unnecessary.

Le système nerveux autonome (SNA) contribue de façon importante aux régulations des fonctions cardiovasculaires. Pendant des décennies, les chercheurs ont essayé de comprendre comment la variabilité de la fréquence cardiaque (VFC) et le gain du baroréflexe cardiaque pouvaient être utilisés comme marqueurs significatifs du contrôle neurovégétatif cardiaque, et parfois de son altération. L'objectif général de cette thèse est de mieux comprendre le rôle du SNA dans la modulation et les adaptations des fonctions cardiaques et vasculaires. Le projet comprenait quatre études.Dans la première étude, nous avons analysé les effets de l'accélération gravitationnelle graduées sur la régulation neurovégétative de la fréquence cardiaque et de la vasomotricité artériolaire. Dans ces expositions expérimentales des variables cardiovasculaires et respiratoires ont été modifiées de façon spécifique. Nos résultats ne sont pas compatibles avec la mise en jeu d’une régulation sympathique au niveau cardiaque en situation d’hypergravité brève. Nous avons supposé que seule la branche sympathique du SNA était active durant une exposition à une accélération de gravité élevée. La réponse adaptative de la vasomotricité artérielle vasculaire est observée en condition de grande décharge des barorécepteurs. Notre deuxième travail eu pour objet l'effet de la dénervation pulmonaire sur la VFC, et a donc été conduit chez des patients ayant subi une greffe pulmonaire complète. Le greffon n'étant plus relié au SNA, il s'agit d'un excellent modèle expérimental pour l'étude de la régulation cardiovasculaire en l’absence de modulation de l'activité cardiaque par des afférences nerveuses pulmonaires parasympathiques et/ou sympathiques. Puisque la VFC dans les hautes fréquences est reconnue comme largement déterminée par le profil ventilatoire, on s’attend à ce que la composante à haute fréquence de la VFC soit absente chez les sujets transplantés bi-pulmonaires. Les résultats montrent que cette dénervation pulmonaire implique une forte réduction de la VFC totale et dans les deux bandes de fréquence étudiées, hautes et basses. Cela indique donc qu’une large contribution de la modulation nerveuse de la VFC répond aux afférences pulmonaires. La sensibilité du baroréflexe est réduite. Le rapport plus élevé entre les basses et les hautes fréquences traduit une réduction de puissance totale principalement due à la diminution de la composante haute fréquence. Ces résultats montrent que les afférences pulmonaires contribuent largement à la à la modulation neurovégétative de la composante à hautes fréquences de la VFC. La variabilité de la pression artérielle est beaucoup moins modifiée que celle de la VFC par la transplantation bipulmonaire, ce qui met en évidence que les afférences pulmonaires contribuent spécifiquement à la modulation de la VFC. Cette observation est un argument fort pour reconnaître des voies de régulation différentes pour les variabilités de fréquence cardiaque d’une part et de pression artérielle d’autre part. Le troisième article traite des effets sur la modulation cardiovasculaire de blocages pharmacologiques du SNA sur les régulations de fréquence cardiaque et de vasomotricité périphérique, au repos et pendant l'exercice. / Autonomic nervous system (ANS) and cardiovascular regulation are closely linked. For decades, researches have tried to understand how heart rate variability (HRV) and baroreflexes can be used as significant markers of the autonomic nervous control, and sometimes of its impairments. The general aim of this thesis is to gain further insights into the role of ANS in modulating cardiac and vascular functions. The project consisted of four studies.In the first study, we analysed the effects of gravitational acceleration on cardiovascular autonomic control. This special condition showed interesting results for cardiorespiratory variables. Our results did not agree with the notion of sympathetic up-regulation in hypergravity. We speculated that only the sympathetic branch of the ANS might have been active during elevated gravitational acceleration exposure. Furthermore, the vascular response occurred in a condition of massive baroreceptor unloading.Our second work targeted the effect of lung denervation on HRV in bilateral lung transplant recipients. As the graft is no longer connected to the ANS, this is an excellent experimental model for the study of cardiovascular regulation without modulation of heart activity by parasympathetic and/or sympathetic lung afferents. The hypothesis was that the modulation of the high frequency component of HRV by the breathing frequency is mediated by the ANS. This hypothesis would be supported by the results if the high frequency component of HRV is suppressed in bilateral lung transplant recipients. Lung denervation implied strong HRV reduction, all indices being decreased, indicating that neural modulation from lung afferents contributes largely to HRV. Baroreflex sensitivity was reduced. The higher low-versus-high frequency ratio implied that the total power drop was mostly due to the high frequency component, indicating that neural modulation from lung afferents largely contributes to the high frequency component of HRV. The changes in blood pressure variability were smaller than those in HRV, suggesting that the effects of lung denervation were specific to HRV modulation. This finding confirms that blood pressure variability and HRV are under different control mechanisms.The third article concerns the effects of autonomic blockades on cardiovascular modulation, at rest and during exercise. We hypothesized that HRV should decrease with vagal or sympathetic blockades, and disappear during simultaneous blockade of both ANS branches. The results suggest that the parasympathetic outflow to the heart is the main determinant of HRV, while the role of the sympathetic branch is less important. Indeed, sympathetic blockades failed in changing HRV indices at rest, indicating that a selective blockade of cardiac ß-adrenergic receptors has no effects on spontaneous heart rate oscillations. These effects are specific to HRV, as the effects observed on blood pressure variability are indirectly related to the action of the administered drugs. The changes in baroreflex sensitivity were consistent with the changes in arterial blood pressure variability, suggesting that baroreflexes may modulate the LF power of arterial blood pressure.

Cette thèse introduit une nouvelle méthode d'analyse de signaux, appelée SCSA, basée sur une quantification semi-classique. L'idée principale de la SCSA consiste à interpréter un signal en forme d'impulsions comme un puits de potentiel pour une particule semi-classique et à le représenter par les niveaux d'énergie discrets associés donnés par le spectre discret d'un opérateur de Schrödinger. La SCSA est une première étape vers une approximation par solitons (potentiels sans réflexion), qui définit une représentation parcimonieuse du signal, intéressante pour des applications en traitement du signal, par exemple la compression de données. Ce travail propose aussi un algorithme numérique pour l'estimation de signaux par la SCSA et présente les résultats de l'analyse des signaux de pression artérielle par cette méthode. En plus de la reconstruction satisfaisante de ces signaux, la SCSA introduit de nouveaux indices qui semblent véhiculer des informations physiologiques importantes.

L'innervation parasympathique du cœur est responsable de la régulation à court terme de la pression artérielle (PA), par le biais du contrôle battement par battement de la fréquence cardiaque. Une diminution de l'activité vagale est considérée comme indice de mauvais pronostic. La projection vagale du noyau ambigu sur le cœur constitue un chemin commun pour le baroréflexe cardiaque et le chemoreflexe de von Bezold Jarisch (BJ). Des mises au point récentes des techniques d'enregistrement extracellulaire des motoneurones cardiaques vagaux (CVM) chez le rat ont rendu un peu plus aisé l'exploration de ces deux réflexes. Ceci permet une meilleure compréhension des mécanismes et de sites d'action. 1) Un agoniste α-2 adrénergique, la clonidine, hypotenseur central, agit sur la régulation à court-terme de la PA. Le présent travail a montré une augmentation de l'activité unitaire des CVMs, et de la pente du baroréflexe cardiaque au niveau central (relation PA-CVM) quand la clonidine est administrée systémiquement, en dose croissante (10-100µg/kg i.v.). Une analyse approfondie de l'activité des neurones a révélé un nouveau mécanisme d'action de la clonidine via des décharges rapides (« doublet »). 2) Une peptide natriuretique de type B (BNP), utilisée dans le traitement de l'insuffisance cardiaque, a augmenté significativement la bradycardie et l'activité des CVMs lors de l'activation du réflexe BJ. La bradycardie, proportionnelle à l'activation vagale, fait conclure par logique soustractive que le site d'action du BNP est sur le bras afférent du réflexe. Une activation parasympathique centrale représenterait une solution dans le traitement des problèmes cardiovasculaires.