INTRODUCTION: Le pronostic du cancer du sein (CS) est délétère pour les femmes obèses comparé à celles de poids normal et pourrait dépendre du statut du récepteur de la progestérone (PR). L’objectif était d’examiner si l’association entre l’obésité et la mortalité varie selon le statut de PR chez les femmes avec un CS positif pour le récepteur d’estrogène (ER+). MÉTHODOLOGIE: Les 3747 femmes diagnostiquées au Centre des Maladies du Sein d’un CS ER+ non métastatique entre 1995 et 2010 étaient catégorisées selon l’indice de masse corporelle (IMC) (<18,5; 18,5-24,9; 25,0-29,9; ≥30,0 kg/m²) et le statut de PR (PR–; PR+). Les risques instantanés (HR) de mortalité globale et spécifique au CS et leur 95% intervalle de confiance (IC) étaient estimés par des modèles de Cox multivariés. L’effet modifiant de PR était évalué sur les échelles additive et multiplicative. RÉSULTATS: Après un suivi médian de 5,9 années, le risque de mortalité globale pour les femmes avec une tumeur PR– augmentait en moyenne par 2,76 (95%IC:1,40-4,91) pour celles de faible poids, 2,02 (95%IC:1,43-2,81) pour celles en surpoids et 2,51 (95%IC:1,67-3,65) pour celles obèses, comparé aux femmes de poids normal avec une tumeur PR+. Des augmentations similaires étaient observées pour la mortalité spécifique au CS. Les risques de mortalité étaient similaires pour les femmes avec une tumeur PR+, peu importe leur IMC. Le risque de mortalité globale était modifié positivement par le statut de PR sur l’échelle additive chez les femmes en surpoids et obèses, tandis que la mortalité spécifique au CS était modifiée positivement chez les femmes de faible poids. Des observations similaires ont été trouvées sur l’échelle multiplicative. CONCLUSION: Notre étude suggère que le risque de décès plus élevé chez les femmes de faible poids, en surpoids et obèses avec un CS ER+ pourrait être lié au statut de PR. / INTRODUCTION: Studies have shown that prognosis for breast cancer (BC) was worse for obese than normal weight women. This differential survival might depend on the progesterone receptor (PR) status of the tumor. Our objective was to examine whether the association between obesity and mortality varies by PR status among women with estrogen receptor positive (ER+) BC. METHODS: The 3747 women diagnosed at the Center of Breast Diseases with non metastatic invasive ER+ BC between 1995 and 2010 were included in the analyses, and classified according to the body mass index (BMI) (<18.5, 18.5-24.9, 25.0-29.9, ≥30.0 kg/m²) and tumor PR status (PR–, PR+). Hazard ratios (HR) for all-cause and BC-specific mortalities, and 95% confidence interval (95%CI) were estimated from multivariable Cox proportional hazards models. Effect modification was evaluated on the additive and multiplicative scales using relative excess risk due to interaction (RERI) and ratio of HR, respectively. RESULTS: After a median follow-up of 5.9 years, the risk of all-cause mortality was increased on average by 2.76 (95%CI: 1.40-4.91) for underweight women with PR– tumors, by 2.02 (95%CI: 1.43-2.81) for overweight women with PR– tumors and by 2.51 (95%CI:1.67-3.65) for obese women with PR– tumors compared to women with normal weight and PR+ tumors. Similar increased risks were observed for BC-specific mortality. Conversely, risks of mortality were similar for women with PR+ tumors, regardless of BMI. All-cause mortality was modified by PR status on the additive scale for overweight (RERI=0.85,95%CI: 0.18-1.52) and obese women (RERI=1.28, 95%CI: 0.31-2.25), whereas BC-specific mortality was modified for underweight women (RERI=3.57, 95%CI: 0.25-6.88). Similar observations were found on the multiplicative scale. CONCLUSION: Our study suggests that the higher risk of dying observed among underweight, overweight and obese women with ER+ BC could be related to the PR status of the tumor.

Avec les constantes avancées du séquençage de nouvelle génération (NGS), la quantité de données disponibles devient massive. En parallèle, les méthodes de détection au cancer demeurent très spécifiques et peu efficaces. De plus, le taux de survie des patients est directement relié à la progression tumorale et par conséquent, aux méthodes de détection. Malgré des avancées technologiques très importantes dans les dernières années, le taux de mortalité du cancer ne cesse d’augmenter. L’importance de développer des nouvelles méthodes de détection applicables à tous les types de cancer devient une nécessité. Jusqu’à présent, il n’existe aucun modèle permettant d’utiliser le séquençage de nouvelle génération qui permet la prédiction de caractéristiques cancéreuse (ex : récurrence, résistance, etc.). Les sections suivantes démontrent la création d’un modèle utilisant des mutations somatiques et germinales pour prédire la récurrence et son applicabilité au travers de tous les types de cancers (et même différentes maladies). En utilisant des signatures géniques (combinaisons de gènes) spécifiques à chaque cancer, nous avons été en mesure d’obtenir une précision de 90% (et plus) pour le groupe où le cancer est récurrent. De nos connaissances, ceci est la première tentative de développement de modèle permettant de prédire le pronostic du patient en utilisant le NGS. Ceci amène un nouvel aspect pour la médecine personnalisée et spécialement pour le dépistage du cancer. / With the constant progress in neext generation sequencing, the quantity of data available for investigation becomes massive. In parallel, cancer detection methods and treatments remain very specific and barely accurate. Moreover, the patients survival rate are directly linked with tumoral progression and therefore, to cancer detection methods. Despite continual technological advances in recent years, the global cancer mortality rate keeps rising. The creation of new detection methods accessible to all cancer types becomes a necessity. As of now, there is no model available that using sequencing data to predict cancer traits (ex: recurrence, resistance, etc.). The following sections demonstrate the creation of such model using somatic and germline mutations to predict recurrence and its applicability across all cancer types (and even across different diseases). By using gene signatures specific to each cancer types, we were able to obtain an accuracy of 90% (and more) for the cohort where the cancer was recurrent. To our knowledge, this is the first attempt to develop a model that can predict the patient’s prognosis using genome sequencing data. This will affect future studies and improve personalized medicine as well as cancer detection methods.

Dans le diagnostic médical, la surface ROC est l'outil statistique utilisée pour évaluer la précision d'un test diagnostic dans la discrimination de trois états d'une maladie, et le volume sous la surface ROC est l'indice utilisé pour la quantification de la performance du test. Dans certaines situations, différents facteurs peuvent affecter les résultats du test et ainsi les mesures de précision. Dans le cas des études longitudinales, le statut du patient peut changer au cours du temps. Dans ce manuscrit, nous avons développé des méthodes statistiques permettant d'évaluer les capacités discriminatoires des outils diagnostics et pronostics. Nous avons d'abord proposé une méthode semi-paramétrique pour estimer la surface ROC sous des modèles de rapport de densité. La construction de la méthode proposée est basée sur le modèle logit à catégories adjacentes et l'approche de vraisemblance empirique. Nous avons décrit la méthode bootstrap pour l'inférence des estimateurs obtenus. Ensuite, nous avons présenté une méthode d'estimation des surfaces ROC appelée famille de Lehmann des surfaces ROC. Cette méthode est basée sur la famille d'alternatives de Lehmann ou modèle à hasards proportionnels. Elle a l'avantage de prendre en compte les covariables qui peuvent affecter la précision d'un test diagnostic. En outre, nous avons développé une surface ROC covariable-spécifique basée sur la règle de Bayes. Pour cela, nous avons proposé un estimateur semi-paramétrique pour les surfaces ROC covariable-spécifique via des procédures de régression logistique polytomique et un modèle semi-paramétrique de localisation. Enfin, dans le cas où le statut du patient peut évoluer à travers différents stades d'une maladie, une méthode des surfaces ROC dépendant du temps a été développée. L'estimateur obtenu utilise l'approche "Inverse Probability of Censoring Weighting" (IPCW). Des simulations et des exemples sont fournis afin d'illustrer la performance des estimateurs proposés. / In diagnostic medical, the receiver operating characteristic (ROC) surface is the statistical tool used to assess the accuracy of a diagnostic test in discriminating three disease states, and the volume under the ROC surface is the used index for the quantification of the performance of the test. In some situations, various factors can affect the test results and subsequently the accuracy measures. In the case of longitudinal studies, the patient's status may change over time. In this manuscript, we developed statistical methods to assess the discriminatory capabilities of diagnostic and pronostic tools. We first proposed a semiparametric method for estimating ROC surface under density ratio models. The construction of the proposed method is based on the adjacent-category logit model and the empirical likelihood approach. We described the bootstrap method for inference of the obtained estimators. Next, we presented a method for estimating ROC surfaces called Lehmann family ROC surfaces. This method is based on the family of Lehmann alternatives or proportional hazards model. It has the advantage of taking into account covariates that may affect the accuracy of a diagnostic test. Moreover, we have developed a covariate-specific ROC surface based on the Bayes rule. For that, we proposed semiparametric estimator for covariate-specific ROC surfaces via polytomous logistic regression procedures and a semiparametric location model. Finally, in the case where patient's status may evolve through different stages of disease a method of time-dependent ROC surfaces was developed. The proposed estimator uses the "Inverse Probability of Censoring Weighting" (IPCW) approach. Simulations and examples are provided to illustrate the performance of the proposed estimators.

Les contraintes des marchés et les attentes de la société vis-à-vis des systèmes industriels en termes économique, sécuritaire, environnementaux requièrent de considérer les performances de ces derniers de façon globale sur l'ensemble de leur cycle de vie. Cela nécessite de mettre en synergie, par exemple avec des ingénieries couplées dès la conception, le système principal et ses systèmes contributeurs, et notamment celui de soutien avec son processus pivot de maintenance. Cette focalisation intégrative sur la maintenance a conduit à évoluer d'anciennes pratiques de maintenance vers de nouvelles plus proactives faisant émerger des stratégies prévisionnelles dont le processus clé est le pronostic. Cependant ce processus fait l'objet d'un réel manque de formalisation et les travaux existants restent principalement centrés sur les composants, sans prendre en compte les performances des systèmes. Ainsi notre contribution porte sur la proposition d'architectures génériques de pronostic système permettant d'obtenir les évolutions futures des dégradations/défaillances des composants et des performances de niveaux système/sous-systèmes/composants : soit directement par un pronostic adapté, soit par modélisation de la causalité dysfonctionnelle sous forme de relations logiques supportées par un réseau de neurones flou ANFIS. Une méthodologie est associée pour définir les indicateurs de dégradation et de performance, aboutissant à la réalisation des architectures. Enfin la faisabilité de cette approche est démontrée sur un système de déroulage/pressage de la plateforme TELMA / Today requirements and constraints on industrial systems about economic, safety, ecological points of view lead to consider their performances with a global view taking into account all the system lifecycle. Thus the design of the system-of-interest has to be connected as soon as possible with the enabling systems designs, and more particularly the logistic support based on the key process of maintenance. This new consideration about maintenance allowed to change practices from reactive to predictive ones with the emergence of the proactive maintenance built on the prognostic process. However this process still lacks of generic formalization and existing works focus mainly on component level without tackling system performances. Therefore our contribution is related to the modelling of generic architectures for the systems prognostic which assesses future evolution of degradation/failure components and system/subsystem/component level performances: either by prognosticating with an adapted model, or by modelling the dysfunctional causality with logical relations supported by a neuro-fuzzy tool ANFIS. A methodology is given to define indicators for degradations and performances and to build architecture. Finally, the feasibility of this approach is shown on the manufacturing TELMA platform

Thèse d'exercice : Médecine. Pneumologie : Paris 12 : 2006. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. f. 45-49.

Thèse d'exercice : Médecine. Neurologie : Paris 12 : 2006. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. f. 194-205.

Thèse d'exercice : Médecine. Médecine du travail : Paris 12 : 2006. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. f. 131-151.

Objet : L'indice de masse corporelle (IMC), la circonférence de la taille (CT) et le ratio circonférence de la taille/circonférence des hanches (RTH) sont utilisés pour prédire la survenue du diabète de type 2 (DT2) et de l'intolérance au glucose (IG). Leurs résultats et leurs valeurs prédictives sont variables. La valeur prédictive du ratio circonférence de la taille/taille (RCTT) n'a pas été bien étudiée dans ce contexte. La valeur de cette mesure anthropométrique est comparée avec celle de l'IMC, de la CT et du RTH dans la prédiction de la survenue du DT2 et de l'IG. Méthode : Un total de 294 femmes et 219 hommes, tous caucasiens, sont inclus dans cette étude. Pour chaque participant, nous avons évalué les données suivantes : poids, grandeur, circonférence des hanches et de la taille, glycémie à jeun et après une hyperglycémie orale provoquée de 2h (HGOP) (75g de glucose) et triglycérides à jeun. L'IG est définie par un niveau de glucose dans le plasma (> ou =) 7,8 et < 11,1 mmol/L. Le diabète se définie par un niveau de glucose à jeun (> ou =) 7,0 et/ou (> ou =) 11,1 mmol/L après une HGOP. Nous avons procédé à l'analyse des données à l'aide de régressions logistiques afin d'évaluer la mesure anthropométrique qui prédit le mieux (séparément ou combinée) le DT2 et l'IG. Nous avons aussi documenté les associations entre les mesures anthropométriques et l'âge, le sexe, les triglycérides et le niveau de glucose à jeun. Le modèle a été ajusté pour les variables confondantes tels que l'âge et le sexe. Des courbes ± Receiver Operating Characteristic ¿ (ROC) ont été effectuées afin de déterminer la sensibilité et la spécificité du modèle prédictif sélectionné. Résultats : Les hommes et les femmes étaient âgés respectivement de 55 ± 10 et 52 ± 10 ans ; 53 avaient le DT2, 198 avaient une intolérance au glucose à jeun (IGJ) et 118 une IG post-HGOP. Les RCTT étaient 0,59 ± 0,07 chez les hommes et 0,55 ± 0,08 chez les femmes. Quatre-vingt-un pourcent des hommes et 74% des femmes étaient au-dessus de la valeur seuil de 0,5 (valeur utilisée dans d'autres études) du RCTT. Le RCTT était le meilleur prédicteur du DT2 et de IG (p=0,0022) relativement à l'IMC (p=0,0097), à la CT (p=0,0177), et au RTH (p=0,0802). Le RCTT était corrélé avec l'IMC (r=0,88), le CT (r=0,93) et le RTH (r=0,66). Le RCTT augmente lorsque l'âge, les triglycérides (TG) ou le glucose à jeun augmente. La spécificité et la sensibilité à prédire le DT2 étaient respectivement de 77,7% et 78,6%. Conclusion : Le RCTT est un paramètre simple qui peut être utilisé facilement par les médecins pour prédire le DT2 mais aussi l'intolérance au glucose. Nos résultats suggèrent que le RCTT est un meilleur prédicteur du DT2 et d'IG comparativement à l'IMC, à la CT et au RTH. Cela devrait être confirmé dans une étude avec un plus grand échantillonnage.

Dans les stades tardifs de l’insuffisance cardiaque, le pronostic de la maladie est très difficile à établir. Les médecins hésitent à aborder ce sujet en raison de l’incertitude du pronostic et du risque de provoquer des réactions négatives chez les patients. De plus, ce ne sont pas tous les patients qui souhaitent en parler. La présente étude qualitative a pour objectifs d’explorer le type de communication qui devrait être instauré entre le personnel soignant et la personne atteinte d’insuffisance cardiaque en ce qui regarde le pronostic de la maladie et la préparation de la fin de vie ainsi que de proposer de nouvelles ressources facilitant la communication. S'appuyant sur les données recueillies lors d'une entrevue de groupe avec sept des membres de l’équipe de la clinique d’insuffisance cardiaque du Centre hospitalier universitaire de Sherbrooke (CHUS) et sur des entrevues individuelles avec douze patients qui y sont traités, une analyse thématique a permis de connaître le contenu et les modalités de la communication qui répondent le mieux aux besoins des deux partenaires de la communication. Les résultats ont révélé l'importance du concept de disponibilité psychologique du patient pour déterminer avec qui et quand, devraient être abordées le pronostic et la préparation de la fin de vie. En plus de mettre en évidence le rôle que pourrait jouer un psychologue au sein de l'équipe de soignants, l’étude a permis d'élaborer des outils : deux livrets d’information sur le pronostic et la fin de vie en insuffisance cardiaque ainsi qu’une fiche-questionnaire sur les besoins de communication des patients de la clinique.

Les cytokines sont d’importants médiateurs dans la physiopathologie des lymphomes hodgkiniens (LH). A partir d’une cohorte de 464 patients, nous avons évalué l’impact pronostique de onze SNPs parmi les gènes de cytokines : IL10 (rs1800890, rs1800896, rs1800871, rs1800872), TNFA (rs1800629) ; IL6 (rs1800795) ; IL1B (rs16944) ; ILRN (rs419598) ; INFG (rs2430561) ; IL12 (rs3212227) ; CCL17 (rs223828). Le génotypage du SNP de l’IL12 montre une distribution différente de celle attendue dans la population générale selon le test de Hardy-Weinberg. Ce résultat suggère que les variations génétiques de l’IL12 pourraient être impliquées dans la susceptibilité au LH. Les patients porteurs du génotype IL10-1082AA présentent un taux de rémission complète au traitement initial supérieur aux patients présentant un autre génotype (95% vs. 88% P = .02). Pour les patients de stade avancé III-IV, le taux de survie globale à 6 ans est statistiquement différent entre les génotypes IL10-592AA/CC/AC et IL10-819TT/CC/CT (100%, 94%, 78%, P = .03). Ce résultat est retrouvé pour les patients porteurs de LH n’exprimant pas l’EBV. Pour les LH EBV négatif, le taux de survie sans progression à 6 ans est différent en fonction du génotype du TNFA-308AA/GG/AG (100%, 84%, 68%, P = .03). Il n’a été pas retrouvé de corrélation entre les génotypes et les dosages plasmatiques de l’IL-10, TNFA, IL-1RA, IL-6. Cette étude montre que le ‘‘fond génétique immun’’ est important à prendre en considération pour définir le pronostic des patients. Le rôle des SNPs de l’IL10 et du TNFA dans les LH EBV négatif devra être confirmé ainsi que l’influence des variations génétiques de l’IL12 dans la susceptibilité au LH. / Cytokines are important immune mediators implicated in Hodgkin lymphoma (HL) pathogenesis but little is known on the role of immune gene variations. We assessed prospectively the prognostic role of cytokine gene single nucleotide polymorphisms (SNPs) in HL patients (pts) : IL10 (rs1800890, 448 pts; rs1800896, 459 pts ; rs1800871, 446 pts ; rs1800872, 447 pts), TNFA (rs1800629, 464 pts) ; IL6 (rs1800795, 201 pts) ; IL1B (rs16944, 198 pts) ; ILRN (rs419598, 199 pts) ; INFG (rs2430561, 200 pts) ; IL12 (rs3212227, 259 pts) ; CCL17 (rs223828, 198 pts). IL12 genotype distribution appears significantly different from what observed in general population according to Hardy-Weinberg test which was already observed in another published study. IL10-1082AA genotype was associated with better complete response than other IL10 genotypes (95% vs. 88% P = .02). For patients with stage III-IV HL, the 6-year overall survival was statistically different between IL10-592AA/CC/AC and IL10-819TT/CC/CT genotypes (100%, 94%, 78%, P = .03). This prognostic effect was observed in EBV-negative but not in EBV-positive HL. In EBV-negative HL, TNFA-308AA/GG/AG genotypes had a different 6-year progression-free survival (100%, 84%, 68%, P = .03). No correlation was observed between genotypes and IL-10, TNFA, IL-1RA, IL-6 cytokine levels. This exploratory study suggests an effect of IL10 and TNFA SNPs in predicting HL outcome but other studies are needed to decipher the role of the host immunogenetic background, in particular the relation with EBV. Regarding the IL12 genotyping results, whether IL12 polymorphism is implicated in HL susceptibility needs also to be clarify.