INTRODUCTION: Le pronostic du cancer du sein (CS) est délétère pour les femmes obèses comparé à celles de poids normal et pourrait dépendre du statut du récepteur de la progestérone (PR). L’objectif était d’examiner si l’association entre l’obésité et la mortalité varie selon le statut de PR chez les femmes avec un CS positif pour le récepteur d’estrogène (ER+). MÉTHODOLOGIE: Les 3747 femmes diagnostiquées au Centre des Maladies du Sein d’un CS ER+ non métastatique entre 1995 et 2010 étaient catégorisées selon l’indice de masse corporelle (IMC) (<18,5; 18,5-24,9; 25,0-29,9; ≥30,0 kg/m²) et le statut de PR (PR–; PR+). Les risques instantanés (HR) de mortalité globale et spécifique au CS et leur 95% intervalle de confiance (IC) étaient estimés par des modèles de Cox multivariés. L’effet modifiant de PR était évalué sur les échelles additive et multiplicative. RÉSULTATS: Après un suivi médian de 5,9 années, le risque de mortalité globale pour les femmes avec une tumeur PR– augmentait en moyenne par 2,76 (95%IC:1,40-4,91) pour celles de faible poids, 2,02 (95%IC:1,43-2,81) pour celles en surpoids et 2,51 (95%IC:1,67-3,65) pour celles obèses, comparé aux femmes de poids normal avec une tumeur PR+. Des augmentations similaires étaient observées pour la mortalité spécifique au CS. Les risques de mortalité étaient similaires pour les femmes avec une tumeur PR+, peu importe leur IMC. Le risque de mortalité globale était modifié positivement par le statut de PR sur l’échelle additive chez les femmes en surpoids et obèses, tandis que la mortalité spécifique au CS était modifiée positivement chez les femmes de faible poids. Des observations similaires ont été trouvées sur l’échelle multiplicative. CONCLUSION: Notre étude suggère que le risque de décès plus élevé chez les femmes de faible poids, en surpoids et obèses avec un CS ER+ pourrait être lié au statut de PR. / INTRODUCTION: Studies have shown that prognosis for breast cancer (BC) was worse for obese than normal weight women. This differential survival might depend on the progesterone receptor (PR) status of the tumor. Our objective was to examine whether the association between obesity and mortality varies by PR status among women with estrogen receptor positive (ER+) BC. METHODS: The 3747 women diagnosed at the Center of Breast Diseases with non metastatic invasive ER+ BC between 1995 and 2010 were included in the analyses, and classified according to the body mass index (BMI) (<18.5, 18.5-24.9, 25.0-29.9, ≥30.0 kg/m²) and tumor PR status (PR–, PR+). Hazard ratios (HR) for all-cause and BC-specific mortalities, and 95% confidence interval (95%CI) were estimated from multivariable Cox proportional hazards models. Effect modification was evaluated on the additive and multiplicative scales using relative excess risk due to interaction (RERI) and ratio of HR, respectively. RESULTS: After a median follow-up of 5.9 years, the risk of all-cause mortality was increased on average by 2.76 (95%CI: 1.40-4.91) for underweight women with PR– tumors, by 2.02 (95%CI: 1.43-2.81) for overweight women with PR– tumors and by 2.51 (95%CI:1.67-3.65) for obese women with PR– tumors compared to women with normal weight and PR+ tumors. Similar increased risks were observed for BC-specific mortality. Conversely, risks of mortality were similar for women with PR+ tumors, regardless of BMI. All-cause mortality was modified by PR status on the additive scale for overweight (RERI=0.85,95%CI: 0.18-1.52) and obese women (RERI=1.28, 95%CI: 0.31-2.25), whereas BC-specific mortality was modified for underweight women (RERI=3.57, 95%CI: 0.25-6.88). Similar observations were found on the multiplicative scale. CONCLUSION: Our study suggests that the higher risk of dying observed among underweight, overweight and obese women with ER+ BC could be related to the PR status of the tumor.

Le cancer de la prostate (CaP) est le cancer le plus diagnostiqué et représente la troisième cause de décès par cancer chez les hommes au Canada. Les androgènes jouent un rôle crucial dans la progression de la maladie et sont la cible du traitement du CaP. L'environnement hormonal, notamment la testostérone (T), présente une valeur pronostique et prédictive. Or, l'environnement hormonal ne se limite pas uniquement à la T. Il a été démontré, par notre groupe et d'autres, que les niveaux des précurseurs surrénaliens comme la DHEA sont associés à la progression du CaP. Les androgènes non canoniques oxygénés en position 11 (11oxyA), également dérivés de la glande surrénale, sont abondants en circulation. Certains de ces dérivés comme le 11-keto-T (11KT) ont un potentiel androgénique comparable à ceux de la T et son métabolite la dihydrotestostérone (DHT). Aucune étude n'a questionné la valeur pronostique et prédictive des 11oxyA en CaP localisé. **L'hypothèse** centrale de mon projet de thèse stipulait que les niveaux circulants des 11oxyA pourraient constituer de nouveaux marqueurs pronostiques et prédictifs permettant d'améliorer la prédiction du risque de progression du CaP localisé. Les travaux reposent sur l'étude de la cohorte prospective multicentrique Québécoise PROCURE, de patients atteints d'un CaP localisé et initialement traités par prostatectomie radicale (PR). Une approche quantitative basée sur la spectrométrie de masse en tandem couplée à la chromatographie liquide (LC-MS/MS) a été utilisée afin de quantifier les hormones stéroïdiennes, incluant sept dérivés de 11oxyA comme les précurseurs 11OHA4 et 11KA4, les androgènes 11OHT, 11KT et 11KDHT, et leurs métabolites 11OHAST et 11KAST, jamais étudiés dans ce contexte clinique. L'association entre les niveaux des stéroïdes avec les critères cliniques et pathologiques, la récidive et la survie a été évaluée par des courbes de survie de Kaplan-Meier et des modèles de régression multivariés de Cox. **Le premier objectif** visait à évaluer les niveaux hormonaux préopératoires et d'établir le lien avec la progression de la maladie chez les patients atteints d'un CaP localisé nouvellement diagnostiqué et ayant été traités par prostatectomie radicale. La cohorte à l'étude était constituée de 1793 patients n'ayant pas reçu de traitement en préopératoire et 155 patients ayant reçu des inhibiteurs de la 5α-réductase. L'hypothèse stipulait que les niveaux circulants préopératoires des 11oxyA en maladie localisée soient associés à la progression vers la maladie métastatique. Les résultats ont révélé une association entre des niveaux élevés du précurseur surrénalien 11OHA4 et une survie sans métastase réduite. En revanche, les niveaux élevés de l'androgène 11KT, et son métabolite 11KAST, ont été associés à une survie sans métastase prolongée. Notre étude établit le potentiel pronostique des niveaux plasmatiques d'androgènes 11-oxygénés associés à la maladie métastatique, et met en évidence des changements significatifs de leurs niveaux suivant une exposition aux inhibiteurs de la voie 5α-réductase. **Le second objectif** visait à évaluer les niveaux hormonaux et leur lien avec la progression de la maladie chez les patients atteints d'un CaP récidivant après une PR non métastatique sous thérapie hormonale de déprivation androgénique. **L'hypothèse** stipulait que les niveaux circulants des 11oxyA sous thérapie hormonale soient associés à la maladie résistante à la castration. Les niveaux circulants des stéroïdes ont été quantifiés chez 145 patients avec une maladie récidivante non métastatique suivant la chirurgie sous thérapie pour lesquels des spécimens étaient disponibles sous thérapie. Nos résultats ont mis en évidence que l'hormonothérapie, caractérisée par un agoniste ou un antagoniste de la LHRH, n'affecte pas les niveaux circulants des 11oxyA, tandis qu'une diminution significative a été observée pour la T et d'autres stéroïdes. Le 11KT constituait plus de 70 % des androgènes actifs en circulation. Les niveaux élevés de 11KT ont été associés à l'apparition plus précoce de la maladie résistante à la castration, avec un risque 2,70 fois plus élevé (*P* = 0,019). Les données suggèrent la valeur pronostique et prédictive des niveaux circulants élevés du 11KT chez les patients récidivants sous thérapie hormonale. Nos observations supportent l'hypothèse et suggèrent que l'androgène non canonique 11KT pourrait contribuer à la progression de la maladie localisée et récidivante chez un patient sous thérapie hormonale. / Prostate cancer (PCa) is the most diagnosed cancer and represents the third leading cause of cancer death among men in Canada. Androgens play a crucial role in disease progression and are the primary target of PCa treatment. The hormonal environment, notably testosterone (T), has a prognostic and predictive value. However, the hormonal environment is not limited only to T. It has been demonstrated by our lab and others that the levels of adrenal precursors, such as DHEA, are associated with the progression of PCa. Non-canonical oxygenated androgens at position 11 (11oxyA), also derived from the adrenal gland, are abundant in circulation. Some of these derivatives, such as 11-keto-T (11KT), have an androgenic potential comparable to those of T and its metabolite dihydrotestosterone (DHT). No study has yet investigated the prognostic and predictive value of 11oxyA in localized PCa. The main hypothesis of my thesis stipulated that the circulating levels of 11oxyA could constitute new prognostic and predictive markers to enhance the risk assessment of disease progression of localized PCa. The study is based on the study of the Quebec multicentric prospective PROCURE cohort, which includes patients newly diagnosed with localized PCa who underwent initial treatment by radical prostatectomy. A quantitative method using tandem mass spectrometry coupled with liquid chromatography (LC-MS/MS) was employed to quantify steroid hormones, including seven 11oxyA derivatives such as the precursors 11OHA4 and 11KA4, the androgens 11OHT, 11KT and 11KDHT and their metabolites 11OHAST and 11KAST which have never been studied in this clinical context. The association between steroid levels and clinical, pathological criteria, recurrence, and survival was evaluated using Kaplan-Meier survival analysis and multivariable Cox regression models. The first objective was to evaluate preoperative steroid levels and establish the link with disease progression in newly diagnosed localized PCa patients treated by radical prostatectomy. The study included 1793 patients who had not received preoperative treatment and 155 patients who had been exposed to 5α-reductase inhibitors before prostatectomy. The hypothesis stated that preoperative circulating levels of 11oxyA in localized disease are associated with progression to metastatic disease. High levels of the adrenal precursor 11OHA4 were associated with reduced metastasis-free survival. Conversely, high levels of the androgen 11KT, and its metabolite 11KAST were associated with prolonged metastasis-free survival. Our study establishes the potential prognostic value of preoperative plasma levels of 11-oxygenated androgen in predicting metastatic disease and demonstrates significant changes in their levels following exposure to 5α-reductase pathway inhibitors. The second objective aimed to evaluate steroid levels and their link with disease progression in patients with non-metastatic recurrent PCa undergoing androgen deprivation therapy (ADT). The hypothesis stated that circulating levels of 11oxyA under hormonal therapy are associated with castration-resistant disease. Circulating steroid levels were quantified in 145 patients with recurrent disease following surgery and under ADT, for whom specimens were available during therapy. Our results demonstrated that hormonal therapy, characterized by an LHRH agonist or antagonist, does not affect circulating levels of 11oxyA, while a significant decrease was observed for T and other steroids. 11KT constituted more than 70% of circulating active androgens. High levels of 11KT were associated with earlier onset of castration-resistant disease, with a 2.70-fold increased risk (*P* = 0.019). Our findings highlight the prognostic and predictive value of elevated circulating levels of 11KT in recurrent patients under hormonal therapy. Our observations support the prognostic and predictive value of non-canonical androgens, particularly 11KT, making it possible to improve the prediction of the risk of progression and the response to hormonal therapy in localized PCa. The work also supports the role of 11-oxygenated androgens in the progression of localized cancer.

L'avènement de thérapies innovantes notamment l'immunothérapie et les thérapies ciblées, a changé de façon significative le traitement du cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) en améliorant la survie des patients. L'estimation de la survie s'avère plus complexe par le fait même. Le score pronostic de Montréal (MPS) est un outil de prédiction qui a été développé spécifiquement chez ce type de patients traités par chimiothérapie, mais il n'a pas été testé chez les patients recevant d'autres modalités de traitement. Nous avons proposé cette étude pour évaluer la valeur pronostique du MPS chez les patients atteints de NSCLC recevant l'immunothérapie et/ou une thérapie ciblée. Nous avons réalisé une étude de cohorte longitudinale rétrospective portant 396 patients ayant reçu un diagnostic et un traitement pour un NSCLC avancé. Au cours de cette étude, il a été observé que les patients âgés de 65 ans et plus avaient un temps de survie significativement plus court par rapport aux patients plus jeunes (HR : 1,5 ; IC à 95% : 1,2 - 2,0 ; p : 0,001). De plus, les patients classés MPS1 avaient une survie significativement plus longue que ceux classés MPS2 (HR : 1,9 ; IC à 95% : 1,4 - 2,6; p : < 0,0001) et MPS3 (HR : 10,4 ; IC à 95% : 6,0 - 17,9; p : < 0,0001). Nos résultats indiquent que le score pronostic de Montréal est un outil précieux pour prédire le pronostic des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules, même chez ceux traités avec immunothérapie ou thérapie ciblée. / The advent of innovative therapies, particularly immunotherapy and targeted therapies, has significantly transformed the treatment approch for non-small cell lung cancer (NSCLC), improving patient survival. Estimating survival has become more complex as a result. The Montreal Prognostic Score (MPS) is a predictive tool specifically developed for patients treated with chemotherapy, but it has not been tested in patients undergoing other treatment modalities. We conducted this study to assess the prognostic value of MPS in NSCLC patients receiving immunotherapy and/or targeted therapy. In a retrospective longitudinal cohort study involving 396 patients diagnosed and treated for advanced NSCLC, we observed that patients aged 65 and older had a significantly shorter survival time compared to younger patients (HR: 1.5; 95% CI: 1.2 - 2.0; p: 0.001). Furthermore, MPS1-classified patients had significantly longer survival than those classified as MPS2 (HR: 1.9; 95% CI: 1.4 - 2.6; p: < 0.0001) and MPS3 (HR: 10.4; 95% CI: 6.0 - 17.9; p: < 0.0001). Our findings suggest that the Montreal Prognostic Score is a valuable tool for predicting the prognosis of patients with non-small cell lung cancer, even in those treated with immunotherapy or targeted therapy.

Dans le diagnostic médical, la surface ROC est l'outil statistique utilisée pour évaluer la précision d'un test diagnostic dans la discrimination de trois états d'une maladie, et le volume sous la surface ROC est l'indice utilisé pour la quantification de la performance du test. Dans certaines situations, différents facteurs peuvent affecter les résultats du test et ainsi les mesures de précision. Dans le cas des études longitudinales, le statut du patient peut changer au cours du temps. Dans ce manuscrit, nous avons développé des méthodes statistiques permettant d'évaluer les capacités discriminatoires des outils diagnostics et pronostics. Nous avons d'abord proposé une méthode semi-paramétrique pour estimer la surface ROC sous des modèles de rapport de densité. La construction de la méthode proposée est basée sur le modèle logit à catégories adjacentes et l'approche de vraisemblance empirique. Nous avons décrit la méthode bootstrap pour l'inférence des estimateurs obtenus. Ensuite, nous avons présenté une méthode d'estimation des surfaces ROC appelée famille de Lehmann des surfaces ROC. Cette méthode est basée sur la famille d'alternatives de Lehmann ou modèle à hasards proportionnels. Elle a l'avantage de prendre en compte les covariables qui peuvent affecter la précision d'un test diagnostic. En outre, nous avons développé une surface ROC covariable-spécifique basée sur la règle de Bayes. Pour cela, nous avons proposé un estimateur semi-paramétrique pour les surfaces ROC covariable-spécifique via des procédures de régression logistique polytomique et un modèle semi-paramétrique de localisation. Enfin, dans le cas où le statut du patient peut évoluer à travers différents stades d'une maladie, une méthode des surfaces ROC dépendant du temps a été développée. L'estimateur obtenu utilise l'approche "Inverse Probability of Censoring Weighting" (IPCW). Des simulations et des exemples sont fournis afin d'illustrer la performance des estimateurs proposés. / In diagnostic medical, the receiver operating characteristic (ROC) surface is the statistical tool used to assess the accuracy of a diagnostic test in discriminating three disease states, and the volume under the ROC surface is the used index for the quantification of the performance of the test. In some situations, various factors can affect the test results and subsequently the accuracy measures. In the case of longitudinal studies, the patient's status may change over time. In this manuscript, we developed statistical methods to assess the discriminatory capabilities of diagnostic and pronostic tools. We first proposed a semiparametric method for estimating ROC surface under density ratio models. The construction of the proposed method is based on the adjacent-category logit model and the empirical likelihood approach. We described the bootstrap method for inference of the obtained estimators. Next, we presented a method for estimating ROC surfaces called Lehmann family ROC surfaces. This method is based on the family of Lehmann alternatives or proportional hazards model. It has the advantage of taking into account covariates that may affect the accuracy of a diagnostic test. Moreover, we have developed a covariate-specific ROC surface based on the Bayes rule. For that, we proposed semiparametric estimator for covariate-specific ROC surfaces via polytomous logistic regression procedures and a semiparametric location model. Finally, in the case where patient's status may evolve through different stages of disease a method of time-dependent ROC surfaces was developed. The proposed estimator uses the "Inverse Probability of Censoring Weighting" (IPCW) approach. Simulations and examples are provided to illustrate the performance of the proposed estimators.

Les contraintes des marchés et les attentes de la société vis-à-vis des systèmes industriels en termes économique, sécuritaire, environnementaux requièrent de considérer les performances de ces derniers de façon globale sur l'ensemble de leur cycle de vie. Cela nécessite de mettre en synergie, par exemple avec des ingénieries couplées dès la conception, le système principal et ses systèmes contributeurs, et notamment celui de soutien avec son processus pivot de maintenance. Cette focalisation intégrative sur la maintenance a conduit à évoluer d'anciennes pratiques de maintenance vers de nouvelles plus proactives faisant émerger des stratégies prévisionnelles dont le processus clé est le pronostic. Cependant ce processus fait l'objet d'un réel manque de formalisation et les travaux existants restent principalement centrés sur les composants, sans prendre en compte les performances des systèmes. Ainsi notre contribution porte sur la proposition d'architectures génériques de pronostic système permettant d'obtenir les évolutions futures des dégradations/défaillances des composants et des performances de niveaux système/sous-systèmes/composants : soit directement par un pronostic adapté, soit par modélisation de la causalité dysfonctionnelle sous forme de relations logiques supportées par un réseau de neurones flou ANFIS. Une méthodologie est associée pour définir les indicateurs de dégradation et de performance, aboutissant à la réalisation des architectures. Enfin la faisabilité de cette approche est démontrée sur un système de déroulage/pressage de la plateforme TELMA / Today requirements and constraints on industrial systems about economic, safety, ecological points of view lead to consider their performances with a global view taking into account all the system lifecycle. Thus the design of the system-of-interest has to be connected as soon as possible with the enabling systems designs, and more particularly the logistic support based on the key process of maintenance. This new consideration about maintenance allowed to change practices from reactive to predictive ones with the emergence of the proactive maintenance built on the prognostic process. However this process still lacks of generic formalization and existing works focus mainly on component level without tackling system performances. Therefore our contribution is related to the modelling of generic architectures for the systems prognostic which assesses future evolution of degradation/failure components and system/subsystem/component level performances: either by prognosticating with an adapted model, or by modelling the dysfunctional causality with logical relations supported by a neuro-fuzzy tool ANFIS. A methodology is given to define indicators for degradations and performances and to build architecture. Finally, the feasibility of this approach is shown on the manufacturing TELMA platform

Thèse d'exercice : Médecine. Pneumologie : Paris 12 : 2006. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. f. 45-49.

Thèse d'exercice : Médecine. Neurologie : Paris 12 : 2006. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. f. 194-205.

Thèse d'exercice : Médecine. Médecine du travail : Paris 12 : 2006. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. f. 131-151.

Objet : L'indice de masse corporelle (IMC), la circonférence de la taille (CT) et le ratio circonférence de la taille/circonférence des hanches (RTH) sont utilisés pour prédire la survenue du diabète de type 2 (DT2) et de l'intolérance au glucose (IG). Leurs résultats et leurs valeurs prédictives sont variables. La valeur prédictive du ratio circonférence de la taille/taille (RCTT) n'a pas été bien étudiée dans ce contexte. La valeur de cette mesure anthropométrique est comparée avec celle de l'IMC, de la CT et du RTH dans la prédiction de la survenue du DT2 et de l'IG. Méthode : Un total de 294 femmes et 219 hommes, tous caucasiens, sont inclus dans cette étude. Pour chaque participant, nous avons évalué les données suivantes : poids, grandeur, circonférence des hanches et de la taille, glycémie à jeun et après une hyperglycémie orale provoquée de 2h (HGOP) (75g de glucose) et triglycérides à jeun. L'IG est définie par un niveau de glucose dans le plasma (> ou =) 7,8 et < 11,1 mmol/L. Le diabète se définie par un niveau de glucose à jeun (> ou =) 7,0 et/ou (> ou =) 11,1 mmol/L après une HGOP. Nous avons procédé à l'analyse des données à l'aide de régressions logistiques afin d'évaluer la mesure anthropométrique qui prédit le mieux (séparément ou combinée) le DT2 et l'IG. Nous avons aussi documenté les associations entre les mesures anthropométriques et l'âge, le sexe, les triglycérides et le niveau de glucose à jeun. Le modèle a été ajusté pour les variables confondantes tels que l'âge et le sexe. Des courbes ± Receiver Operating Characteristic ¿ (ROC) ont été effectuées afin de déterminer la sensibilité et la spécificité du modèle prédictif sélectionné. Résultats : Les hommes et les femmes étaient âgés respectivement de 55 ± 10 et 52 ± 10 ans ; 53 avaient le DT2, 198 avaient une intolérance au glucose à jeun (IGJ) et 118 une IG post-HGOP. Les RCTT étaient 0,59 ± 0,07 chez les hommes et 0,55 ± 0,08 chez les femmes. Quatre-vingt-un pourcent des hommes et 74% des femmes étaient au-dessus de la valeur seuil de 0,5 (valeur utilisée dans d'autres études) du RCTT. Le RCTT était le meilleur prédicteur du DT2 et de IG (p=0,0022) relativement à l'IMC (p=0,0097), à la CT (p=0,0177), et au RTH (p=0,0802). Le RCTT était corrélé avec l'IMC (r=0,88), le CT (r=0,93) et le RTH (r=0,66). Le RCTT augmente lorsque l'âge, les triglycérides (TG) ou le glucose à jeun augmente. La spécificité et la sensibilité à prédire le DT2 étaient respectivement de 77,7% et 78,6%. Conclusion : Le RCTT est un paramètre simple qui peut être utilisé facilement par les médecins pour prédire le DT2 mais aussi l'intolérance au glucose. Nos résultats suggèrent que le RCTT est un meilleur prédicteur du DT2 et d'IG comparativement à l'IMC, à la CT et au RTH. Cela devrait être confirmé dans une étude avec un plus grand échantillonnage.

Dans les stades tardifs de l’insuffisance cardiaque, le pronostic de la maladie est très difficile à établir. Les médecins hésitent à aborder ce sujet en raison de l’incertitude du pronostic et du risque de provoquer des réactions négatives chez les patients. De plus, ce ne sont pas tous les patients qui souhaitent en parler. La présente étude qualitative a pour objectifs d’explorer le type de communication qui devrait être instauré entre le personnel soignant et la personne atteinte d’insuffisance cardiaque en ce qui regarde le pronostic de la maladie et la préparation de la fin de vie ainsi que de proposer de nouvelles ressources facilitant la communication. S'appuyant sur les données recueillies lors d'une entrevue de groupe avec sept des membres de l’équipe de la clinique d’insuffisance cardiaque du Centre hospitalier universitaire de Sherbrooke (CHUS) et sur des entrevues individuelles avec douze patients qui y sont traités, une analyse thématique a permis de connaître le contenu et les modalités de la communication qui répondent le mieux aux besoins des deux partenaires de la communication. Les résultats ont révélé l'importance du concept de disponibilité psychologique du patient pour déterminer avec qui et quand, devraient être abordées le pronostic et la préparation de la fin de vie. En plus de mettre en évidence le rôle que pourrait jouer un psychologue au sein de l'équipe de soignants, l’étude a permis d'élaborer des outils : deux livrets d’information sur le pronostic et la fin de vie en insuffisance cardiaque ainsi qu’une fiche-questionnaire sur les besoins de communication des patients de la clinique.