Ce travail a analysé l’expression du facteur de croissance angiogénique, le VEGF-A, et de son récepteur VEGFR-1, dans le cancer prostatique localisé. Dans la première partie, nous avons mesuré le taux plasmatique de VEGF-A chez 100 patients opérés d’un cancer prostatique localisé. Nous avons également mesuré l’expression tissulaire du VEGF-A sur les pièces opératoires. Il n’y avait pas d’association entre le VEGF-A plasmatique et les facteurs pronostiques du cancer prostatique. Cependant, l’expression du VEGF-A était corrélée au score de Gleason (p=0,01). Dans la deuxième partie, la même cohorte de patients a été utilisée. L’expression tissulaire du VEGFR-1 a également été mesurée. Les patients ont été suivis avec des dosages réguliers du PSA. Durant le suivi, 14 patients ont eu une récidive biologique. Ni le taux plasmatique de VEGF-A (p=0,25), ni l’expression tissulaire du VEGF-A (p=0,38), ni l’expression tissulaire du VEGFR-1 (p=0,34) n’étaient associés au risque de récidive biologique. Dans la troisième partie, nous avons mesuré l’expression tissulaire du VEGF-A et du VEGFR-1 sur les pièces opératoires de 40 patients opérés d’un cancer prostatique localisé. L’expression tissulaire du VEGF-A était significativement plus importante chez les patients ayant eu une progression tumorale après l’intervention que chez les patients n’ayant pas récidivé (p=0,046). En revanche, celle du VEGFR-1 était identique dans les deux groupes. L’expression tissulaire du VEGF-A était le facteur prédictif de progression tumorale le plus significatif. / This study analysed the expression of angiogenic growth factor, VEGF-A and its receptor, VEGFR-1 in localized prostate cancer. In the first part, we measured the plasma levels of VEGF-A in 100 patients operated with radical prostatectomy for clinically localized prostate cancer. We also measured the tissue expression of VEGF-A using ELISA on the surgical specimen. There were no associations between plasma levels of VEGF-A and the usual prognostic factors of prostate cancer. However, the tissue expression of VEGF-A correlated with Gleason score (P = 0.01). In the second part, we used the same patients group. Patients were prospectively followed with regular PSA determinations.14 patients had a biochemical recurrence. Neither plasma level of VEGF-A (P =0.25) nor tissue expression of VEGF–A (P=0.38) and its receptor VEGFR–1 (p=0,34) were associated with the risk of biochemical recurrence after radical prostatectomy. Finally, we measured the tissue expression of VEGF-A and VEGFR-1 on the surgical specimens of 40 patients who underwent radical prostatectomy for clinically localized prostate cancer. The tissue expression of VEGF-A in patients who experienced progression was significantly higher than in those who remained free of recurrence (P=0.046). However, the expression of VEGFR-1 was similar in both groups. In logistic analysis, the expression of VEGF-A was the most significant predictor of tumor progression. These results suggest that the tissue expression of VEGF-A has a prognostic impact in clinically localized prostate cancer.

La trypanosomose humaine africaine, maladie tropicale négligée sévit en Afrique subsaharienne dans les zones rurales reculées avec un accès difficile aux soins de santé. Les traitements disponibles sont coûteux et nécessitent d'importantes ressources humaines et logistiques. En dépit du manque des personnels de santé qualifiés dans les zones d'endémie, la population fait souvent recours à la médecine traditionnelle. Ainsi la recherche de nouvelles molécules actives semble nécessaire pour contribuer à l'effort de recherches d'alternatives thérapeutiques contre la THA. In vitro des plantes médicinales de la République Centrafricaine de la famille des combretaceae ont présenté une activité trypanocide sur T. brucei brucei.Plusieurs cas d'infection humaine par des trypanosomes parasites de l'animal ont été également rapportés. Le nombre de ces infections est probablement sous-estimé. Certaines sont généralement guéris d'une manière spontanée, d'autres nécessitent une prise en charge thérapeutique. Des médicaments conventionnels disponibles contre la THA ainsi que le fexinidazole en phase d'essai clinique et la combinaison NECT se sont révélés efficaces contre le T. lewisi (parasite naturel de rat, à l'origine de la trypanosomose humaine atypique) in vitro en comparaison avec T. brucei gambiense et in vivo chez le rat. Enfin, le taux d'arginase sérique, enzyme associée au THA est élevé chez les patients trypanosomés par rapport aux sujets sains du foyer. Ce taux est revenu à la normale après un traitement efficace. Ainsi, l'évaluation de l'arginase sérique peut donc être considérée comme un bio marqueur du suivi de l'efficacité du traitement. / The Human African Trypanosomiasis is a neglected tropical disease prevalent in sub-Saharan Africa mainly in remote rural with poor access to health care. Available treatments are expensive and require significant human and logistical resources. Despite the lack of skilled health workers in endemic areas, people often fall back on to traditional medicine. Therefore investigating for new molecules seems necessary to contribute to the effort of research for alternatives therapies against HAT. In vitro, medicinal plants from the combretaceae family in Central African Republic showed trypanocidal activity on T. brucei brucei.Several cases of human infection with trypanosome parasites of animals have also been reported. The number of infections is probably underestimated. Some are usually cured in a spontaneous way, others require therapeutic care. Conventional drugs available against the THA, NECT combination and fexinidazole in clinical trial phase proved to be effective against T. lewisi (natural parasite of rats, causing atypical human Trypanosomosis) in vitro compared with T. brucei gambiense and in vivo in rats. Finally, the level of serum arginase, enzyme associated with the THA, is high in Trypanosomosis patients compared to healthy subjects from the same area. This rate is back to normal after effective treatment. Thus, the assessment of serum arginase may be considered as a biomarker for monitoring the effectiveness of treatment.

L'insuffisance rénale chronique (IRC) et son stade terminal sont associés à diverses complications, parmi lesquelles de nombreuses modifications du milieu intérieur : urémie, anémie, hyperparathyroïdie, rétention urémique… Les taux d'urée plasmatique ont longtemps été utilisés comme critère diagnostique de l'IRC, malgré l'absence de caractéristiques essentielles à un tel marqueur. Ces caractéristiques ont été discutées au regard de l'utilisation historique des déterminations d'urée. La caractérisation des altérations plasmatiques des patients en IRC est essentielle à la compréhension de la maladie et de leur lien avec la morbi-mortalité. Nous avons alors étendu notre champ d'intérêt à l'ensemble des solutés de rétention urémique, et sommes parvenus à identifier 56 nouveaux solutés à partir des études cliniques récemment publiées. L'évaluation diagnostique s'est poursuivie par l'étude des concentrations plasmatiques et urinaires en acides aminés et de leur association avec le stade d'IRC et ses complications, permettant alors la génération d'hypothèses sur l'origine métabolique de ces altérations. D'autre part, la mise en place d'une méta-analyse à montré une réduction du risque de décès chez les patients traités par dérivés de la vitamine D. La correction des comorbidités (hypovitaminose, perturbations du métabolisme phosphocalcique) et d'autres effets néphroprotecteurs expliqueraient ces bénéfices. Enfin, l'évaluation du protéome urinaire et du score CKD273 qui en résulte s'est avérée très intéressante pour l'identification des patients à risque de progresser, ce qui est un enjeu de santé publique. Ces travaux d'analyse bibliographique et de recherche clinique s'intègrent dans une volonté d'amélioration de la caractérisation de l'IRC et de l'évaluation de sa progression dans le but de prévenir ses complications. Ils sont le socle d'un projet plus large d'observation et d'analyse des caractéristiques des patients en IRC et de leur évolution. / Chronic kidney disease (CKD) and end-stage renal disease (ESRD) are associated with various complications, many of which occur within the internal environment: uremia, anemia, hyperparathyroidism, uremic retention… Plasma urea concentrations have long been used as a diagnostic criterion of CKD, despite the absence of some key characteristics. We discussed these features with regards to the historical uses of urea determinations. It is essential to characterize the plasma changes which occur in CKD to understand the disease and the relationship with comorbidities. We expanded our focus to all of uremic retention solutes, and identified 56 new solutes from recently published clinical studies. The study of plasma and urinary concentrations of amino acids and their association with CKD stage and complications further extended the study of CKD diagnosis, and allowed to generate hypotheses on the metabolic origin of these alterations. On the other hand, by meta-analysis, we showed a reduced risk of death in patients treated with vitamin D derivatives. Correcting comorbidities (hypovitaminosis, disturbances of bone and mineral metabolism) and other renoprotective effects may explain these benefits. Finally, the determination of the urinary proteome and the resulting CKD273 score was proved to be very useful for identifying patients at risk of progression, which is a public health issue. This work based on clinical research and literature analyses is part of an effort to improve the characterization of CKD and the evaluation of progression in order to avoid complications. It is the basis for a wider observational project: analyzing the characteristics of CKD patients and their changes over time.

La simplification des algorithmes diagnostiques a entrainé une augmentation de la suspicion d’une embolie pulmonaire (EP). Sa prévalence est passée de 50% à moins de 20%. L’évocation du diagnostic peut être gênée par la coexistence d’une Broncho Pneumopathie Chronique Obstructive (BPCO). La 1ère étape de prise en charge d’un patient suspect d’EP est l’évaluation de la probabilité clinique, par exemple par le score de Genève. Nous montrons qu’en revenant au résultat de ce score, le clinicien prédit le risque de décès et de ré-hospitalisation dans les 3 mois que le patient ait – ou n’ait pas- d’EP. Ces résultats devraient permettre d’aider à décider d’un traitement ambulatoire ou d’une hospitalisation. De plus, nous montrons que l’existence d’une BPCO est associée à une modification de la présentation clinique de la Maladie Veineuse Thrombo-Embolique (MVTE): alors que ratio dans la population sans BPCO est de 2 Thromboses Veineuses Profondes (TVP) pour une 1 EP, ce rapport s’inverse dans la population de patients souffrant de BPCO. Ce point est critique car nous montrons par ailleurs que les patients BPCO avec MVTE présentent une moins bonne évolution que les patients sans BPCO, avec une augmentation du nombre de décès et de complication hémorragique pendant les 3 mois de suivi. En se concentrant sur les patients avec BPCO, il apparait que ceux se présentant initialement avec une EP sont plus à risque de mourir et de saigner dans les 3 mois de suivi par rapport aux patients BPCO avec TVP. Il est donc indispensable de trouver un traitement protégeant efficacement les patients BPCO avec EP d’une récidive embolique, mais sans augmenter le risque hémorragique / The simplification of the management of patients with a suspicion of pulmonary embolism (PE) has led to an increase in PE suspicion, but also a decrease in PE prevalence from 50% to 20% of patients suspected of PE. The co-existence of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) may mimic PE symptoms leading to a decrease of PE suspicion. The first step of the management of PE suspicion is the assessment of the clinical probability, for example with the Geneva Rule. We have shown that clinician may predict 3-month mortality and readmission rate if they return to the Geneva Rule results, even if PE has been confirmed or ruled out. It may help the clinician to propose an outpatient management or a hospitalization. Moreover, we have found that PE was the more frequent form of venous thromboembolism (VTE) presentation in COPD patients, although it is Deep Venous Thrombosis (DVT) in non-COPD patients. This point is crucial as COPD patients with VTE have a decreased survival with more frequent bleeding than non-COPD patients. When focusing on COPD patients, those presenting with PE were at higher risk of dying and bleeding than those presenting with DVT during the 3-month follow-up. A more efficient treatment but without an increase in the bleeding risk is needed

Le pronostic industriel vise à étendre le cycle de vie d’un dispositif physique, tout en réduisant les couts d’exploitation et de maintenance. Pour cette raison, le pronostic est considéré comme un processus clé avec des capacités de prédiction. En effet, des estimations précises de la durée de vie avant défaillance d’un équipement, Remaining Useful Life (RUL), permettent de mieux définir un plan d’action visant à accroitre la sécurité, réduire les temps d’arrêt, assurer l’achèvement de la mission et l’efficacité de la production.Des études récentes montrent que les approches guidées par les données sont de plus en plus appliquées pour le pronostic de défaillance. Elles peuvent être considérées comme des modèles de type boite noire pour l’ étude du comportement du système directement `a partir des données de surveillance d’ état, pour définir l’ état actuel du système et prédire la progression future de défauts. Cependant, l’approximation du comportement des machines critiques est une tâche difficile qui peut entraîner des mauvais pronostic. Pour la compréhension de la modélisation du pronostic guidé par les données, on considère les points suivants. 1) Comment traiter les données brutes de surveillance pour obtenir des caractéristiques appropriées reflétant l’ évolution de la dégradation? 2) Comment distinguer les états de dégradation et définir des critères de défaillance (qui peuvent varier d’un cas `a un autre)? 3) Comment être sûr que les modèles définis seront assez robustes pour montrer une performance stable avec des entrées incertaines s’ écartant des expériences acquises, et seront suffisamment fiables pour intégrer des données inconnues (c’est `a dire les conditions de fonctionnement, les variations de l’ingénierie, etc.)? 4) Comment réaliser facilement une intégration sous des contraintes et des exigence industrielles? Ces questions sont des problèmes abordés dans cette thèse. Elles ont conduit à développer une nouvelle approche allant au-delà des limites des méthodes classiques de pronostic guidé par les données. / Prognostics and Health Management (PHM) aims at extending the life cycle of engineerin gassets, while reducing exploitation and maintenance costs. For this reason,prognostics is considered as a key process with future capabilities. Indeed, accurateestimates of the Remaining Useful Life (RUL) of an equipment enable defining furtherplan of actions to increase safety, minimize downtime, ensure mission completion andefficient production.Recent advances show that data-driven approaches (mainly based on machine learningmethods) are increasingly applied for fault prognostics. They can be seen as black-boxmodels that learn system behavior directly from Condition Monitoring (CM) data, usethat knowledge to infer its current state and predict future progression of failure. However,approximating the behavior of critical machinery is a challenging task that canresult in poor prognostics. As for understanding, some issues of data-driven prognosticsmodeling are highlighted as follows. 1) How to effectively process raw monitoringdata to obtain suitable features that clearly reflect evolution of degradation? 2) Howto discriminate degradation states and define failure criteria (that can vary from caseto case)? 3) How to be sure that learned-models will be robust enough to show steadyperformance over uncertain inputs that deviate from learned experiences, and to bereliable enough to encounter unknown data (i.e., operating conditions, engineering variations,etc.)? 4) How to achieve ease of application under industrial constraints andrequirements? Such issues constitute the problems addressed in this thesis and have ledto develop a novel approach beyond conventional methods of data-driven prognostics.

La Sclérose en Plaques (SEP) est la plus fréquente des maladies neurologiques acquises conduisant à un handicap chez l’adulte jeune. Le repérage précoce des patients susceptibles d’évoluer vers un handicap est un enjeu majeur afin de proposer un traitement adapté. Dans ce domaine, l’imagerie par résonnance magnétique (IRM) a complètement modifié la prise en charge des patients. Dans cette thèse, deux pistes sont explorées en vue d’améliorer le caractère pronostique de l’imagerie réalisée en début de maladie. Une première partie est consacrée aux apports potentiels de l’imagerie médullaire. Une deuxième partie s’intéresse à l’imagerie spécifique de l’inflammation par USPIO. La première partie de cette thèse correspond à un projet longitudinal et multicentrique intitulé EMISEP. Il vise à mesurer l’atteinte tissulaire médullaire en IRM conventionnelle et quantitative chez les patients atteints de SEP rémittente débutante, puis à étudier son lien avec le handicap ambulatoire à 5 ans. Aucune donnée n’était disponible concernant la variabilité en multicentrique des métriques issues de l’IRM médullaire quantitative. Notre première étude est donc consacrée à l’évaluation de la variabilité de la mesure du ratio de transfert d’aimantation (MTR) médullaire chez les sujets sains. Nous avons montré que la variabilité globale de la mesure du MTR médullaire était modérée avec un coefficient de variation de l’ordre de 3 %. Dans une deuxième étude, nous avons analysé les mesures de MTR initiales chez les patients SEP rémittents, comparativement à une population contrôle, afin de détecter une atteinte médullaire précoce. Nous avons mis en évidence une diminution significative des valeurs de MTR chez les patients comparés aux contrôles, mesurable dans la moelle épinière d’apparence normale et plus marquée proche de son centre et de sa périphérie. Puis nous avons réalisé une troisième étude centrée sur les voies motrices, particulièrement fonctionnelles. Nous avons quantifié spécifiquement l’atteinte du tractus cortico-spinal encéphalique et médullaire en IRM et évalué ses conséquences fonctionnelles cliniquement et en électrophysiologie. Nous avons montré que cette atteinte est fréquente, d’étendue très variable selon les patients, et qu’elle prédomine sur le segment médullaire des voies motrices. La sévérité de l’atteinte focale mesurée en imagerie en début de la maladie est déjà corrélée à ses conséquences cliniques et électrophysiologiques. Enfin, l’étude longitudinale, permettant d’évaluer le caractère pronostique de l’atteinte médullaire focale et diffuse précoce est en cours. La deuxième partie de cette thèse correspond à une autre étude longitudinale intitulée USPIO-CIS. Ses objectifs étaient d’étudier les prises de contraste USPIO comparativement au gadolinium dans une population de patients ayant un syndrome cliniquement isolé et d’évaluer leur rôle pronostique à moyen terme (3 ans). Nous avons montré que les prises de contraste USPIO sont rarement visualisées comparativement aux prises de contraste après injection de gadolinium dans cette population, mais sont associées à une déstructuration tissulaire initiale majeure, qui diminue progressivement au cours de la première année. Elle reste cependant plus marquée dans les lésions initialement USPIO positives comparées aux lésions seulement positives pour le gadolinium à 3 ans. En conclusion, nos travaux ont montré que l’atteinte médullaire est précoce chez les patients ayant une SEP rémittente, de sévérité variable selon les patients et intéresse notamment des zones très fonctionnelles comme les voies motrices. Son rôle pronostique, prometteur, est en cours d’évaluation. L’imagerie spécifique de l’inflammation par USPIO permet quant à elle d’expliquer les différents degrés de sévérité des lésions focales à moyen terme, mais les risques liés à son utilisation chez l’homme compromettent son potentiel comme outil pronostique en routine clinique. / Multiple Sclerosis (MS) is the most frequent acquired neurological disease leading to disability in young adults. In clinical practice, the identification of patients at risk of disability is a major issue, in order to adapt the treatment. Thus, prognostic factors are needed from the diagnosis and the very first years of the disease. In this area, MRI potentially has a crucial role. Two main avenue will be investigated in this work. The first part will be dedicated to spinal cord quantitative MRI and the second part to inflammation imaging using ultra-small paramagnetic iron oxides (USPIO). The first part of this work is a longitudinal, multicenter project called EMISEP. Its objectives are to quantify the structural damage of the spinal cord in early relapsing remitting MS patients, and to describe the link between spinal cord damage and walking disability at 5 years. In a first study, we assess the multicenter variability of magnetization transfer ratio (MTR) measurements in the spinal cord of healthy controls, before investigating this metric in MS patient. We demonstrate that the overall variability of the MTR measurements is low, with a coefficient of variation of 2.9%. The between-session variability represents the major part of the overall variability, compared to between-scanner variability. These results pave the way for multicenter analyses in MS patients. In a second study, we analyze MTR measurement in the spinal cord of early relapsing-remitting MS compared to controls. The MTR values are significantly lower in patients than controls, even after excluding lesions. We observe a greater mean reduction in MTR for vertebral levels displaying the highest lesion loads (C2-C4) and at the spinal cord periphery and barycentre. A third study focuses on the motor tracts. We specifically evaluate the cortico-spinal tracts damage in it brain and spinal cord portion and the functional consequences from the electrophysiological and the clinical point of view. The focal damage on CSTs is very frequent in our cohort of early RRMS patients. The spinal cord portion of the CSTs is the most affected by lesions, with a substantial variability between patients. We already find significant associations between the lesion volume fraction in the CSTs and clinical and electrophysiological motor tracts related abnormalities. Finally, longitudinal studies are ongoing to evaluate the prognostic value of initial spinal cord and cortico-spinal tract damage on subsequent ambulatory disability 5 years later. The second part of this work is another longitudinal study called USPIO-CIS. Its objectives are to describe the USPIO enhancement compared to gadolinium enhancement in a population of clinically isolated syndrome patients and to study their 3-years prognostic value. We demonstrate that USPIO enhancements are rare compared to gadolinium enhancement, and transient. USPIO positive lesions are associated with greater damage than gadolinium positive only lesions at baseline and throughout the 3-year follow up. In conclusion, our work demonstrates that spinal cord involvement is measurable using quantitative MRI in early relapsing remitting MS, even in a multicenter context. This early spinal cord damage is highly variable among patients, and is present in very functional tracts such as the cortico-spinal tracts. The prognostic value of this early damage is promising and will be evaluated in ongoing longitudinal studies. Inflammation imaging using USPIO is promising to explain the various degree of MS lesion severity. However, the risks associated with USPIO compromise it used as a prognostic tool in clinical routine.

Le niveau de complexité croissant des systèmes et les exigences de performances et de sûreté de fonctionnement qui leur sont associées ont induit la nécessité de développer de nouvelles approches de surveillance. Les travaux de cette thèse portent sur la surveillance des systèmes complexes, notamment la détection, le diagnostic et le pronostic de défauts, avec une méthodologie basée sur la fusion de décisions. L’objectif principal est de proposer une approche générique de fusion de diverses méthodes de surveillance, dont la performance serait meilleure que celles des méthodes individuelles la composant. Pour cela, nous avons proposé une nouvelle démarche de fusion de décisions, basée sur la théorie Bayésienne. Cette démarche s’appuie sur une déduction théorique des paramètres du Réseau Bayésien en fonction des objectifs de performance à atteindre en surveillance. Le développement conduit à un problème multi-objectif sous contraintes, résolu par une approche lexicographique. La première étape se déroule hors-ligne et consiste à définir les objectifs de performance à respecter afin d’améliorer les performances globales du système. Les paramètres du réseau Bayésien permettant de respecter ces objectifs sont ensuite déduits de façon théorique. Enfin, le réseau Bayésien paramétré est utilisé en ligne afin de tester les performances de la fusion de décisions. Cette méthodologie est adaptée et appliquée d’une part à la détection et au diagnostic, et d’autre part au pronostic. Les performances sont évaluées en termes de taux de diagnostic de défauts (FDR) et taux de fausses alarmes (FAR) pour l’étape de détection et de diagnostic, et en durée de fonctionnement avant la défaillance du système (RUL) pour le pronostic. / Nowadays, systems are becoming more and more complex and require new effective methods for their supervision. This latter comprises a monitoring phase that aims to improve the system’s performances and ensure a safety production for humans and materials. This thesis work deals with fault detection, diagnosis and prognosis, with a methodology based on decisions fusion. The main issue concerns the integration of different decisions emanating from individual monitoring methods in order to obtain more reliable results. The methodology is based on a theoretical learning of the Bayesian network parameters, according to monitoring objectives to be reached. The development leads to a multi-objective problem under constraints, which is solved with a lexicographic approach. The first step is offline and consists of defining the objectives to be achieved in order to improve the overall performance of the system. The Bayesian network parameters respecting these objectives are then deduced theoretically. Finally, the parametrized Bayesian network is used online to test the decision fusion performances. These performances are evaluated in terms of Fault Diagnostic Rate (FDR) and False Alarm Rate (FAR) for the detection and diagnosis stage, and in terms of Remaining Useful Life (RUL) for the prognosis.

Les préoccupations environnementales actuelles nous amènent à envisager des solutions alternatives, telles que la pile à combustible. Cette dernière malgré ses avantages présente des faiblesses qui ralentissent sa diffusion au sein de l'industrie, entre autres, sa trop courte durée de vie. Face à cette considération, nous proposons d'appliquer le PHM à la PEMFC. Il faut donc développer le pronostic puis considérer son insertion au sein d'un système industriel. Nous choisissons de baser l'approche proposée sur un modèle de comportement, tout en proposant de combler le manque de connaissance concernant le vieillissement de la pile par les données, ce qui nous permet amène à développer une approche hybride. Dans ces travaux, le modèle comportemental est étudié sur des durées de plus en plus grandes pour enfin proposer une prédiction de l'ordre du millier d'heure. Afin de prendre en compte une implantation au sein d'un système réel, une étude sur la généricité et applicabilité de l'approche est réalisée. Ainsi, ces travaux proposent une approche de pronostic hybride basée sur un modèle de comportement et étudie son insertion au sein d'un système réel. / The current environmental concerns lead us to consider alternative solutions. The fuel cell can be one of them with numerous advantages, it presents however weaknesses, especially, its life duration which is too short. Face to this issue, we offer to apply the PHM to the PEMFC. For that, it is necessary to develop the prognostics for this application and the possibility of the on-line implementation on an industrial system. It was chosen to base the approach on a behavioral model in which the knowledge gaps are completed with the use of data. So, the approach proposed here, is hybrid. In this work, the behavioral model is studied on laps of time longer in order to finally introduce a prediction of a thousand of hours. Then, the online implementation on a real system is considered with a genericity and an applicability study. This work proposes a hybrid prognostics approach based on a behavioral model and study its implementation on an industrial system.

Spherea (anciennement Cassidian Test & Services), initiateur de la thèse, est un des leaders sur le marché des systèmes automatiques de test (ATE) pour la maintenance des véhicules aéronautiques et de défense. L’intérêt de la société dans la recherche en gestion intégrée de la santé de véhicules est motivé par le taux élevé de fausses déposes d’équipements survenues lors de la maintenance opérationnelle, détectées par les ATE. Ceci engendre des actions de maintenance superflues, et par conséquent des pertes majeurs de temps, d'énergie et d'argent. L’IVHM, de par ses capacités avancées de diagnostic et de pronostic, et son intégration au niveau de l'entreprise de la gestion de santé de véhicules pourrait permettre la réduction des taux de NFF. Néanmoins, les solutions de systèmes IVHM proposées par les communautés scientifique et industrielle sont la plupart du temps développées pour des systèmes spécifiques, et souvent fondées sur des concepts propriétaires. Cela a pour conséquence un manque de consensus à la fois dans les principes structurants des systèmes IVHM et dans leur ingénierie. Aujourd'hui, un défi majeur est de fournir un cadre de modélisation d’IVHM indépendamment du type de système d’intérêt, soutenant l’ingénierie des systèmes IVHM. Vers ce cadre, les principales contributions développées dans cette thèse construisent progressivement les fondations et les piliers d'un cadre de modélisation d’IVHM. La proposition, dans une vision système, des principes structurants d’un système de systèmes permet de définir au général un système IVHM. A partir de cette vision système, le focus de la thèse est orienté sur la gestion de santé du véhicule, fonction de l’IVHM centrée sur le véhicule constituant le catalyseur des décisions de maintenance au niveau opérationnel, ayant la capacité de résoudre le problème industriel à la genèse de la thèse. Les principes structurant clés de cette fonction en trois dimensions (dimension fonctionnelles, dimension d’abstraction, dimension de distribution entre le segment embarqué/sol) sont à la base de la proposition d’un cadre générique de modélisation d’IVHM considérant à la fois les fonctions internes et externes au véhicule. Ce cadre est investigué en cohérence avec une approche construite sur les modèles (MBSE). Conformément à cette approche MBSE, la modélisation, au sein de ce cadre d’IVHM, du module générique de gestion de la santé (gHMM) constitue le support d’intégration des fonctionnalités de diagnostic et de pronostic. Cette modélisation repose sur une vision « boîte noire » et « boîte blanche » du module traduite par un ensemble cohérent de diagrammes SysML, et se basant sur les structures de données standardisées d’OSA-CBM. La formalisation du gHMM permet d'intégrer le diagnostic et le pronostic, processus clés de l’IVHM, dans son sens conventionnel : du diagnostic vers le pronostic, que dans un sens original : du pronostic vers le diagnostic. Ce dernier sens est illustré par la proposition d'un algorithme support à une activité élémentaire du gHMM dans la finalité de réduire les groupes d’ambiguïtés dans le diagnostic. Cette ingénierie aboutit par conséquent à un cadre générique de modélisation, qui par un principe d’instanciation, permet la construction d’une architecture de gestion de l’état de santé d’un système IVHM particulier. Vers cette instanciation la thèse examine les caractéristiques qui impactent la conception d’architectures de gestion de la santé et la sélection d’algorithmes supportant ces architectures, et en propose une formalisation basée sur les ontologies pour la sélection multicritères d’algorithmes de diagnostic et de pronostic appropriés pour la gestion de la santé de véhicules. Finalement, le protocole de validation de l’ensemble des contributions est proposé et illustré à des échelles différentes pour la gestion de l’état de santé d’éoliennes et de drones / Spherea (formerly Cassidian Test & Services), initiator of the PhD thesis, is a leading provider of Automatic Test Equipment (ATE) solutions for aerospace and military vehicles’ maintenance. The company’s interest in Integrated Vehicle Health Management (IVHM) research is motivated by occurrence of No Fault Found (NFF) events detected by ATE, and determining superfluous maintenance activities and consequently major wastes of time, energy and money. IVHM, through its advanced diagnostics and prognostics capabilities, and integration at enterprise level of vehicle health management could solve NFF events occurring during operational-level maintenance. Nevertheless, IVHM systems proposed so far are most of the times developed and matured empirically, for specific vehicle systems, founded on proprietary concepts, and lacking of consensual structuring principles. This results in a lack of consensus in both the structuring principles of IVHM systems and their Systems Engineering. Today, the challenge is to provide an IVHM modelling framework independent from the type of supported system and usable for IVHM Systems Engineering. Towards such framework, the main contributions developed in this thesis progressively build the foundation and pillars of an IVHM modelling framework. The notion of system of systems drives our first proposal of defining principles of an overall IVHM system. From this system vision, the focus of the thesis is oriented on the vehicle centric function of IVHM as catalyst of maintenance decisions at operational level, having the ability to solve the industrial problems at the genesis of the thesis. The key structuring principles of this function are analysed upon three dimensions (functional dimension, a dimension of abstraction, and distribution between the on-board /on-ground segment), setting the basis of the proposal of a generic modelling framework IVHM, considering both vehicle and enterprise centric functions. This framework is built following a Model-based Systems Engineering (MBSE) approach, supported by SysML. The major contribution of the thesis is the modelling, within the framework of IVHM, of the generic Health Management Module (gHMM), support for integration of diagnostics and prognostics, key processes of health management. The gHMM formalization enables to integrate diagnostics and prognostics not only in the conventional way: from diagnosis to prognosis, but also in an original one: from prognostics to diagnostics with the purpose of reducing ambiguity groups; the latter is backed-up through the proposal of an algorithm for one elementary activities of the gHMM. The gHMM MBSE engineering thus leads to a generic modelling framework, which, by a principle of instantiation, allows the construction of an IVHM system designed for the health management of individual vehicle systems. Towards such particularization, the thesis investigates characteristics impacting selection of appropriate supporting algorithms. This analysis enables to identify ten generic macro-criteria, which are further formalized based on ontologies and used within a multi-criteria based methodology suited for selecting diagnostics and prognostics algorithms for vehicle health management. Finally, the validation protocol of the scientific contributions is proposed, and applied at different scales of implementation in the field of wind turbine and UAV health management

Les leucémies aiguës lymphoblastiques T (LAL-T) sont caractérisées par la prolifération maligneincontrôlée de précurseurs lymphoïdes T bloqués dans la différenciation. Les stades d’arrêt dematuration observés dans les LAL-T reproduisent fidèlement les différentes étapes de la maturationthymique humaine. Ainsi nous avons montré que le facteur de transcription myéloïde CEBPA, expriméuniquement dans les précurseurs thymiques les plus immatures (ETP), est réprimé par un mécanismed’hyperméthylation dans les LAL-T à l’exception des formes les plus immatures. Il est aujourd’huicommunément admis que les LAL-T constituent une pathologie dite « multi-hits » où les oncogènesde type A affectent la différenciation tandis les oncogènes de type B sont impliqués dans la régulationdu cycle cellulaire, l’auto-renouvellement et/ou l’engagement dans la lignée T. La voie de signalisationde NOTCH, cruciale pour le développement lymphoïde T, est constitutivement activée par la survenuede mutations des gènes NOTCH1 et/ou FBXW7 (N/F) dans environ 60% des LAL-T. La valeurpronostique de ces mutations est controversée. Dans notre travail, nous avons montré que lesmutations de N/F sont plus fréquentes dans les LAL-T arrêtées à un stade de maturation cortical etconfèrent un bon pronostic qui semble toutefois dépendre de la chimiothérapie administrée. Grâce àl’étude de cette large cohorte de LAL-T nous avons pu également établir la fréquence de l’anomalieoncogénique CALM-AF10. Cette dernière est très fréquente dans les LAL-T qui se développent àpartir des ETP dites de mauvais pronostic. Nous avons montré que c’est la présence de l’anomalieCALM-AF10 qui confère le pronostic défavorable à ce sous-type de LAL-T. Contrairement à lalittérature nous n’avons pas retrouvé de valeur pronostique liée à la surexpression des gènes ERG etBAALC. L’étude des anomalies génétiques des LAL-T permet de mieux comprendre l’oncogénèse etd’identifier les anomalies avec une valeur pronostique. L’intérêt de ces travaux est d’apporter une aideaux cliniciens pour une stratification thérapeutique adaptée afin de donner les meilleures chances desurvie aux patients. / T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) are lymphoid neoplasms characterized by theproliferation of malignant T lymphoblasts arrested at early stages of maturation. Maturation arrest in TALLmirrors normal lymphopoiesis. Thus we have shown that the myeloid transcription factor CEBPA,expressed only in the most immature thymic precursors (ETP), is commonly repressed byhypermethylation in T-ALL with the exception of the most immature subset. It is now widely acceptedthat T-ALL is a “multi-hits” disease where the type A oncogenes affect the differentiation while type Boncogenes are involved in cell cycle regulation, self-renewal and T-cell commitment. The Notchsignaling pathway, crucial for T cell development, is constitutively activated by the occurrence ofmutations in NOTCH1 and /or FBXW7 (N / F) genes in approximately 60% of T-ALL. The prognosticvalue of these mutations is controversial. In our study, we showed that N/F mutations are morefrequently observed in T-ALL arrested at a cortical stage of maturation and confer a good prognosiswhich seems to be influenced by the therapeutic regimen. In this large cohort of T-ALL we could alsodetermine the frequency of the CALM-AF10 oncogenic abnormality. The latter is very common in TALLdeveloped from ETP wich are of very poor prognosis. We have shown that this is the presence ofCALM-AF10 which confers the poor prognosis in this subtype of T-ALL. Contrary to the litterature wedid not find any prognostic value associated with the overexpression of ERG and BAALC genes. Thestudy of genetic abnormalities in T-ALL provides a better understanding of oncogenesis and identifyabnormalities with prognostic value. The interest of this work is to assist clinicians for an efficienttherapeutic stratification to overcome the poor outcome of T-ALL patients.