La protonthérapie est une technique avancée de radiothérapie qui permet de délivrer une dose élevée à la tumeur, tout en épargnant au mieux les tissus sains environnants, grâce aux propriétés balistiques des protons. Cependant, des particules secondaires, principalement des neutrons, sont créées par les interactions nucléaires que les protons initient dans les composantes de la ligne et de la salle de traitement, ainsi que dans le patient. Ces neutrons secondaires conduisent à des doses indésirables déposées aux tissus sains situés à distance du volume cible, dont la conséquence pourrait être une augmentation du risque de développement de seconds cancers chez les patients traités et en particulier chez les enfants. Cette thèse a pour objectif d’évaluer par calcul les doses dues aux neutrons secondaires reçues par des patients de différents âges traités à l’Institut Curie- centre de protonthérapie d’Orsay (ICPO) par des faisceaux de protons de 178 MeV pour des tumeurs intracrâniennes. Les traitements sont réalisés dans la nouvelle salle de l’ICPO équipée d’un bras isocentrique IBA. Les composants de la ligne et de la salle de traitement ainsi que la source de protons ont été modélisés à l’aide du code de calcul Monte Carlo MCNPX. Le modèle obtenu a été validé par une série de comparaisons de calculs à des mesures expérimentales. Ces comparaisons ont concerné : a) les distributions de doses latérales et en profondeur du faisceau de protons primaire dans un fantôme d’eau, b) la spectrométrie des neutrons en une point de la salle, c) les équivalents de doses ambiants en différents points de la salle et d) les doses à distance du volume cible au sein d’un fantôme physique anthropomorhe. Des accords satisfaisants ont été obtenus entre les calculs et les mesures, permettant ainsi de considérer le modèle comme validé.Les fantômes hybrides-voxels de différents âges, développés par l’Université de Floride ont été ensuite introduits dans le modèle et des calculs de doses dues aux neutrons secondaires aux différents organes de ces fantômes ont été réalisés. Les doses diminuent lorsque la distance de l’organe au champ de traitement augmente et lorsque l’âge du patient augmente. Un patient de 1 an peut recevoir des doses deux fois plus élevées qu’un adulte. La dose maximale, égale à 16,5 mGy pour un traitement délivrant 54 Gy à la tumeur, est reçue, pour le fantôme de 1 an, par les glandes salivaires. Une incidence latérale (gauche ou droite) du faisceau de protons peut délivrer des doses deux fois plus élevées qu’une incidence supérieure (gauche ou droite), et quatre fois plus élevées qu’une incidence antéro-supérieure pour certains organes. Des doses équivalentes aux organes dues aux neutrons ont été aussi calculées. Les facteurs de pondération wR des neutrons varient entre 4 et 10, et les doses équivalentes atteignent au maximum 155 mSv au cours d’un traitement complet. / Proton therapy is an advanced radiation therapy technique that allows delivering high doses to the tumor while saving the healthy surrounding tissues due to the protons’ ballistic properties. However, secondary particles, especially neutrons, are created during protons’ nuclear reactions in the beam-line and the treatment room components, as well as inside the patient. Those secondary neutrons lead to unwanted dose deposition to the healthy tissues located at distance from the target, which may increase the secondary cancer risks to the patients, especially the pediatric ones. The aim of this work was to calculate the neutron secondary doses received by patients of different ages treated at the Institut Curie-centre de Protonthérapie d’Orsay (ICPO) for intracranial tumors, using a 178 MeV proton beam. The treatments are undertaken at the new ICPO room equipped with an IBA gantry. The treatment room and the beam-line components, as well as the proton source were modeled using the Monte Carlo code MCNPX. The obtained model was then validated by a series of comparisons between model calculations and experimental measurements. The comparisons concerned: a) depth and lateral proton dose distributions in a water phantom, b) neutron spectrometry at one position in the treatment room, c) ambient dose equivalents at different positions in the treatment room and d) secondary absorbed doses inside a physical anthropomorphic phantom. A general good agreement was found between calculations and measurements, thus our model was considered as validated. The University of Florida hybrid voxelized phantoms of different ages were introduced into the MCNPX validated model, and secondary neutron doses were calculated to many of these phantoms’ organs. The calculated doses were found to decrease as the organ’s distance to the treatment field increases and as the patient’s age increases. The secondary doses received by a one year-old patient may be two times higher than the doses received by an adult. A maximum dose of 16.5 mGy for a whole treatment delivering 54 Gy to the tumor was calculated to the salivary glands of a one year-old phantom. The calculated doses for a lateral proton beam incidence (left or right) may be, for some organs, two times higher than doses for an upper incidence (left or right) and four times higher than doses for an antero-superior incidence. Neutron equivalent doses were also calculated for some organs. The neutron weighting factors wR were found to vary between 4 and 10 and the equivalent doses for the considered organs reached at maximum 155 mSv during a whole treatment.

Geometric errors may compromise the quality of radiation therapy treatments. Optimization methods that account for errors can reduce their effects. The first paper of this thesis introduces minimax optimization to account for systematic range and setup errors in intensity-modulated proton therapy. The minimax method optimizes the worst case outcome of the errors within a given set. It is applied to three patient cases and shown to yield improved target coverage robustness and healthy structure sparing compared to conventional methods using margins, uniform beam doses, and density override. Information about the uncertainties enables the optimization to counterbalance the effects of errors. In the second paper, random setup errors of uncertain distribution---in addition to the systematic range and setup errors---are considered in a framework that enables scaling between expected value and minimax optimization. Experiments on a phantom show that the best and mean case tradeoffs between target coverage and critical structure sparing are similar between the methods of the framework, but that the worst case tradeoff improves with conservativeness. Minimax optimization only considers the worst case errors. When the planning criteria cannot be fulfilled for all errors, this may have an adverse effect on the plan quality. The third paper introduces a method for such cases that modifies the set of considered errors to maximize the probability of satisfying the planning criteria. For two cases treated with intensity-modulated photon and proton therapy, the method increased the number of satisfied criteria substantially. Grasping for a little less sometimes yields better plans. In the fourth paper, the theory for multicriteria optimization is extended to incorporate minimax optimization. Minimax optimization is shown to better exploit spatial information than objective-wise worst case optimization, which has previously been used for robust multicriteria optimization. The fifth and sixth papers introduce methods for improving treatment plans: one for deliverable Pareto surface navigation, which improves upon the Pareto set representations of previous methods; and one that minimizes healthy structure doses while constraining the doses of all structures not to deteriorate compared to a reference plan, thereby improving upon plans that have been reached with too weak planning goals. / <p>QC 20130516</p>

Recent advances in radiation therapy have provided the possibility of combining different modalities, energies and particles in different parts of the treatment. However, there are very limited data on the clinical effectiveness of these modalities. The purpose of this study was the determination of the parameters D50 and γ for the prostate adenocarcinoma, the rectum and the penile bulb using different radiobiological models, when proton and photon beams are combined. / Πρόσφατες εξελίξεις στην ακτινοθεραπεία παρέχουν την δυνατότητα συνδυασμού διαφόρων μονάδων, ενεργειών και σωματιδίων σε διαφορετικά τμήματα της θεραπείας. Ωστόσο, υπάρχουν πολύ περιορισμένα δεδομένα που αφορούν στην κλινική αποτελεσματικότητα αυτών των συνδυασμών. Ο σκοπός αυτής της εργασίας ήταν ο προσδιορισμός των παραμέτρων D50 και γ για το αδενοκαρκίνωμα του προστάτη το ορθό καθώς και τον βολβό του πέους με τη χρήση διαφόρων ραδιοβιολογικών μοντέλων, στην περίπτωση της συνδυασμένης χρήσης δέσμεων φωτονίων και πρωτονίων.

Over the last few decades, radiotherapy using high-energy proton beams over the range from 50 MeV to 250 MeV has been increasingly used and developed. Indeed, it offers the possibility to focus the dose in a very narrow area around the tumor cells. The tumor control is improved compared to radiotherapy using photon beams and the healthy cells around the tumor are not irradiated since the range of charged particles is limited. However, due to nuclear reactions of the incident charged particles in the tissue, secondary high-energy radiations, essentially photons and neutrons, are produced and irradiate the treatment room.<p>As a consequence, thick concrete shielding walls are placed around the treatment room to ensure that other people and workers received a dose as small as possible. The dose measurement is performed with specific dosemeters such as the WENDI-II, which gives a conservative estimation of the ambient dose equivalent up to 5 GeV. The dose in working areas may also be estimated by means of numerical calculations by using simulation codes of particle transport such as the GEANT4, MCNPX, FLUKA and PHITS Monte Carlo codes.<p>Secondary particle yields calculated with Monte Carlo codes show discrepancies when different physical models are used but are globally in good agreement with experimental data from the literature. Neutron and photon doses decrease exponentially through concrete shielding wall but the neutron dose is definitely the main component behind a wall with sufficient thickness. Shielding parameters, e.g. attenuation coefficients, vary as functions of emission angle (regarding the incident beam direction), incident proton energy, and target material and composition.<p>The WENDI-II response functions computed by using different hadronic models show also some discrepancies. Thermal treatment of hydrogen in the polyethylene composing the detector is also of great importance to calculate the correct response function and the detector sensitivity.<p>Secondary particle sources in a proton therapy facility are essentially due to losses in cyclotron and beam interactions inside the energy selection system, with the treatment nozzle components and the target - patient or phantom. Numerical and experimental results of the dose in mazes show a good agreement for the most of detection points while they show large discrepancies in control rooms. Indeed, statistical consistency is reached with difficulty for both experimental and calculated results in control rooms since concrete walls are very thick in this case.<p>/<p>La radiothérapie utilisant des faisceaux de protons d’énergie entre 50 MeV et 250 MeV s’est largement développée ces dernières années. Elle a l’immense avantage de pouvoir concentrer la dose due au faisceau incident de manière très efficace et très précise sur la tumeur, en épargnant les éventuels organes sains et sensibles aux radiations situés aux alentours. Cependant, des rayonnements « secondaires » très énergétiques sont créés par les réactions nucléaires subies par les protons lors de leur parcours dans les tissus, et peuvent sortir du patient. Des blindages entourant la salle de traitement et suffisamment épais doivent être présents afin que la dose reçue par les personnes se trouvant aux alentours soit la plus faible possible. La mesure de la dose se fait avec des dosimètres spécifiques et sensibles aux rayonnements de haute énergie, tels que le WENDI-II pour les neutrons. L’estimation de cette dose, et donc la modélisation des blindages, se fait également avec des codes de simulation numérique de transport de particules par les méthodes de Monte Carlo, tels que GEANT4, MCNPX, FLUKA et PHITS.<p>La production de rayonnements secondaires calculée à l’aide de codes Monte Carlo montre des écarts significatifs lorsque différents modèles d’interactions physiques sont utilisés, mais est en bon accord avec des données expérimentales de référence. L’atténuation de la dose due aux neutrons et aux photons secondaires à travers un blindage composé de béton est exponentielle. De plus, la dose due aux neutrons est clairement la composante dominante au-delà d’une certaine épaisseur. Les paramètres d’atténuation, comme par exemple le coefficient d’atténuation, dépendent de l’angle d’émission (par rapport à la direction du faisceau incident), de l’énergie des protons incidents et de la nature et la composition de la cible.<p>La fonction de réponse du dosimètre WENDI-II montre également des variations lorsque différents modèles physiques sont considérés dans les codes Monte Carlo. La prise en compte d’effets fins comme les états de vibration et de rotation des atomes d’hydrogène au sein du polyéthylène composant le détecteur se révèle essentielle afin de caractériser correctement la réponse du détecteur ainsi que sa sensibilité.<p>L’émission secondaire dans un centre de protonthérapie est essentiellement due aux pertes dans le cyclotron et aux interactions du faisceau avec les systèmes de sélection de l’énergie, les composants de la tête de tir et le patient (ou le fantôme). L’évaluation numérique de la dose dans les labyrinthes des différentes salles du centre montre un bon accord avec les données expérimentales. Tandis que pour les points de mesure dans leur salle de contrôle respective, de larges différences peuvent apparaitre. Ceci est en partie dû à la difficulté d’obtenir des résultats statistiquement recevables du point de vue expérimental, mais aussi numérique, au vu de l’épaisseur des blindages entourant les salles de contrôle. / Doctorat en Sciences de l'ingénieur / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Les doses secondaires neutroniques ne sont actuellement pas estimées lors de la planification de traitement dans les centres de protonthérapie puisque les logiciels de planification de traitement (TPS) ne le proposent pas tandis que les simulations Monte Carlo (MC) et les mesures sont inadaptées pour un environnement clinique. L’objectif de la thèse est de développer un modèle analytique dédié à l’estimation des doses secondaires neutroniques aux organes sains qui reste pratique et simple d’utilisation en routine clinique. Dans un premier temps, la géométrie existante de la gantry installée au Centre de protonthérapie d’Orsay (CPO) de l’institut Curie modélisée avec le code de calcul MCNPX a été étendue à trois configurations de traitement supplémentaires (énergie en entrée de ligne de 162, 192 et 220 MeV). Une approche comparative simulation-mesure a ensuite été entreprise afin de vérifier la capacité de ces modélisations à reproduire les distributions de doses (en profondeur et latérales) des protons primaires ainsi que le champ secondaire neutronique. Des écarts inférieurs à 2 mm ont été observés pour les protons primaires. Pour les neutrons secondaires, les écarts sont plus mitigés avec des rapports simulation sur mesure de ~2 et de ~6, respectivement pour la spectrométrie et les équivalents de dose dans un fantôme physique. L’analyse des résultats a permis d’identifier l’origine de ces écarts et de mettre en perspective la nécessité de conduire de nouvelles études pour améliorer à la fois les mesures expérimentales et les simulations MC. Dans un deuxième temps, une approche purement numérique a été considérée pour calculer les doses neutroniques aux organes sains de fantômes voxélisés représentant des patients d’un an, de dix ans et adulte, traités pour un craniopharyngiome. Une variation de chaque paramètre de traitement a été réalisée afin d’étudier leur influence respective sur les doses neutroniques. Ces paramètres ont pu être ordonnés par ordre décroissant d’influence : incidence de traitement, distance organe-collimateur et organe-champ de traitement, taille/âge des patients, énergie de traitement, largeur de modulation, ouverture du collimateur, etc. Des suggestions ont également été avancées pour réduire les doses neutroniques.Dans un troisième temps, un modèle analytique a été conçu de façon à être utilisable en routine clinique, pour tous les types de tumeur et toutes les installations de protonthérapie. Son entraînement séparé pour trois incidences de traitement a montré des écarts inferieurs à ~30% et ~60 µGy Gy⁻¹ entre les données d’apprentissage (doses neutroniques calculées aux organes sains) et les valeurs prédites par le modèle analytique. La validation a consisté à comparer les doses neutroniques estimées par le modèle analytique à celles calculées avec MCNPX pour des conditions différentes des données d’apprentissage. Globalement, un accord acceptable a été observé avec des écarts moyens de ~30% et ~100 µGy Gy⁻¹. La flexibilité et la fiabilité du modèle analytique ont ainsi été mises en évidence. L’entraînement du modèle analytique à partir d’équivalents de dose neutroniques mesurés dans un fantôme solide au Centre Antoine Lacassagne a confirmé son universalité, bien qu’il requière néanmoins quelques ajustements supplémentaires pour améliorer sa précision. / Stray neutron doses are currently not evaluated during treatment planning within proton therapy centers since treatment planning systems (TPS) do not allow this feature while Monte Carlo (MC) simulations and measurements are unsuitable for routine practice. The PhD aims at developing an analytical model dedicated to the estimation of stray neutron doses to healthy organs which remains easy-to-use in clinical routine. First, the existing MCNPX model of the gantry installed at the Curie institute - proton therapy center of Orsay (CPO) was extended to three additional treatment configurations (energy at the beam line entrance of 162, 192 and 220 MeV). Then, the comparison of simulations and measurements was carried out to verify the ability of the MC model to reproduce primary proton dose distributions (in depth and lateral) as well as the stray neutron field. Errors within 2 mm were observed for primary protons. For stray neutrons, simulations overestimated measurements by up to a factor of ~2 and ~6 for spectrometry and dose equivalent in a solid phantom, respectively. The result analysis enabled to identify the source of these errors and to put into perspective new studies in order to improve both experimental measurements and MC simulations. Secondly, MC simulations were used to calculate neutron doses to healthy organs of a one-year-old, a ten-year-old and an adult voxelized phantoms, treated for a carniopharyngioma. Treatment parameters were individually varied to study their respective influence on neutron doses. Parameters in decreasing order of influence are: beam incidence, organ-to-collimator and organ-to-treatment field distances, patient’ size/age, treatment energy, modulation width, collimator aperture, etc. Based on these calculations, recommendations were given to reduce neutron doses. Thirdly, an analytical model was developed complying with a use in clinical routine, for all tumor localizations and proton therapy facilities. The model was trained to reproduce calculated neutron doses to healthy organs and showed errors within ~30% and ~60 µGy Gy⁻¹ between learning data and predicted values; this was separately done for each beam incidence. Next, the analytical model was validated against neutron dose calculations not considered during the training step. Overall, satisfactory errors were observed within ~30% and ~100 µGy Gy⁻¹. This highlighted the flexibility and reliability of the analytical model. Finally, the training of the analytical model made using neutron dose equivalent measured in a solid phantom at the center Antoine Lacassagne confirmed its universality while also indicating that additional modifications are required to enhance its accuracy.

Intensity modulated proton therapy (IMPT) in head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) offers superior advantages over conventional photon therapy, by generating high conformal doses to the target volume and improved sparing of the organ at risks (OARs). Besides, robust treatment planning approaches, which account for uncertainties directly into the plan optimization process, are able to generate high quality plans robust against uncertainties compared to a PTV margin expansion approach. During radiation treatment, patients are prone to present anatomical variations during the treatment course, which can be random deviations in patient positioning, as well as treatment-induced tumor shrinkage and patient weight variations. For IMPT plans using a PTV margin expansion, these anatomical variations might disturb the calculated nominal plan, with a decrease to the dose delivered to the target volume and/or increased dose to the OARs above its tolerance, and a plan adaptation might be needed. However, the influence of these anatomical variations in robustly optimized plans for HNSCC entities has not been determined. The first part of this thesis compared two proton therapy methods, single-field optimization (SFO) and multi-field optimization (MFO), applied to the treatment of unilateral HNSCC target volumes, consisting of a cohort of 8 patients. For each method, a PTV-based and a robustly optimized plan were generated, resulting in four plans per patient. The four plans showed adequate target coverage on the nominal plan, with larger doses to the ipsilateral parotid gland for both SFO approaches. No plan showed a clear advantage when variations in the anatomy during the treatment course were considered, and the same was observe considering additional setup and range uncertainties. Hence, no plan showed a decisive superiority regarding plan robustness and potential need of replanning. In the second part of this thesis, an anatomical robustly optimized plan approach was proposed (aRO), which considers additional CT datasets in the plan optimization, representing random non-rigid patient positioning variations. The aRO approach was compared to a classical robustly optimized plan (cRO) and a PTV-based approach for a cohort of 20 bilateral HNSCC patients. PTV-based and cRO approaches were not sufficient to account for weekly anatomical variations, showing a degradation in the target coverage in 10 and 5 of 20 cases, respectively. Conversely, the proposed aRO approach was able to preserve the target coverage in 19 of 20 cases, with only one patient requiring plan adaptation. An extended robustness analysis conducted on both cRO and aRO plan approaches considering weekly anatomical variations, setup and range errors, showed that the variations in anatomy were the most critical variable for loss in target coverage, while setup and range uncertainties played a minor role. The price of the increased plan robustness for the aRO approach was a significant larger integral dose to the healthy tissue, compared to the cRO plan. However, the increase in integral dose was not reflected on the planned dose to the OARs, which were comparable between both plans. Therefore, the price for a superior plan robustness can be considered as low. In the current clinical practice, the implementation of the aRO approach would be able to reduce the need of plan adaptation. For its application, the acquisition of additional planning CT datasets, considering a complete patient repositioning between scans is required, in order to simulate random non-rigid position variations as simulated in this study by the use of the first two weekly cCTs in the plan optimization. Further studies using multiple planning CT acquisition, including strategies to reduce the patient CT dose such as dual-energy CT and iterative reconstruction algorithms, are needed to confirm the presented findings. Additionally, the aRO approach applied to other body sites and entities might also be investigated. In near future, further in-room imaging methods such as cone-beam CT and magnetic resonance imaging, optimized for proton therapy, might be used to acquire additional datasets. Moreover, alternative approaches capable of modeling variations in patient positioning as biomechanical models and deep learning methods might be able to generate in silico additional image datasets for use in proton treatment planning. In summary, this thesis proposes an additional contribution for robust treatment planning in IMPT, with the generation of treatment plans robust against anatomy variations, together with setup and range uncertainties, which can benefit the clinical workflow by reducing the need of plan adaptation.:Contents List of Figures List of Tables List of Abbreviations 1 Introduction 2 Proton Therapy 2.1 Rationale for Proton Therapy 2.2 Beam Delivery Techniques 2.2.1 Passive Scattering 2.2.2 Pencil Beam Scanning 2.3 Uncertainties in Proton Therapy 2.3.1 Target Volume Definition 2.3.2 Range Uncertainty 2.3.3 Setup Uncertainty 2.3.4 Biological Uncertainty 2.3.5 Anatomical Variations 3 Robust Treatment Planning and Robustness Evaluation 3.1 Robust Treatment Planning 3.1.1 Including Uncertainties in the Optimization 3.1.2 Differences Between Approaches 3.2 Robustness Evaluation 3.2.1 Error Scenarios 3.2.2 Visual Evaluation of Plan Robustness 3.2.3 Summary 4 Illustration of Robust Treatment Planning in a Simple Geometry 4.1 Plan Design 4.2 Plan Results 4.2.1 Doses on Nominal Plan 4.2.2 Influence of Uncertainties in Plan Robustness 4.3 Discussion and Conclusion 5 Evaluation of Robust Treatment Plans in Unilateral Head and Neck Squamous Cell Carcinoma 5.1 Study Design 5.1.1 Calculation Parameters 5.1.2 Plan Robustness Evaluation 5.2 Results 5.2.1 Evaluation of Nominal Plan Doses 5.2.2 Evaluation of Plan Robustness Against Uncertainties 5.3 Discussion 5.4 Conclusions 6 Assessment of Anatomical Robustly Optimized Plans in Bilateral Head and Neck Squamous Cell Carcinoma 6.1 Anatomical Robust Optimization 6.2 Study Design 6.2.1 Calculation Parameters 6.2.2 Assessment of Plan Robustness 6.3 Results 6.3.1 Evaluation of Nominal Plan Doses 6.3.2 Evaluation of Plan Robustness Against Uncertainties 6.4 Discussion 6.4.1 Robustness Against Anatomical Variations 6.4.2 Robustness Against Additional Setup and Range Uncertainties 6.4.3 Study Limitations 6.5 Conclusions 7 Summary 8 Zusammenfassung Bibliography Appendix

京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(医学) / 甲第22734号 / 医博第4652号 / 新制||医||1046(附属図書館) / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 妹尾 浩, 教授 増永 慎一郎, 教授 川口 義弥 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

Hintergrund: Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs könnten von der Protonentherapie (PT) profitieren, aufgrund ihres Potentials der Schonung von Risikoorganen. Jedoch führen die inter- und intrafraktionelle Beweglichkeit der Bauchspeicheldrüse zu hohen Unsicherheiten bei der Dosisapplikation und erfordern daher große Sicherheitssäume. Aufgrund des hohen Weichgewebskontrastes in der MRT und der Möglichkeit der Echtzeitbildgebung gewinnt die Unterstützung der Strahlentherapie durch die MRT stetig höheres Interesse. In der Translation von konventioneller Röntgen-geführter XT zur MR-geführten PT müssen Methoden zur Kontrolle der inter- und intrafraktionellen Organbeweglichkeit re-evaluiert, adaptiert oder neu entwickelt werden. Fragestellung/Hypothese: Für die interfraktionelle Bewegungskontrolle wurde die Hypothese aufgestellt, dass der neu entwickelte Flüssigmarker BioXmark®, injiziert in Pankreasgewebe, sichtbar in der MR-Bildgebung ist und verglichen zu üblich verwendeten soliden Markern die Bildartefakte reduziert. Für die intrafraktionelle Bewegungskontrolle wurde erwartet, dass ein Patienten-individuelles MR-kompatibles Korsett die atmungs-induzierte Pankreasbeweglichkeit reduziert, von Patienten mit Tumoren im Oberbauch gut vertragen wird und in die PT implementiert werden kann. Ein 4D MR-Linac Bewegungsphantom wurde für die Evaluierung der Geometrietreue und der Genauigkeit der Bewegungswiedergabe des genutzten diagnostischen 3.0 T MR Scanners verwendet. Es wurde erwartet, dass dieses Phantom für die Verwendung am diagnostischen MR Scanner implementiert werden kann und für die Qualitätssicherung von bewegungscharakterisierenden MR Pulssequenzen genutzt werden kann. Material und Methode: Die MR Eigenschaften von BioXmark® wurden in einer Phantomstudie durch MR Relaxometrie quantitativ analysiert und verglichen mit zwei Arten von soliden Marker. Des weiteren wurde die MR-Sichtbarkeit von BioXmark® das erste mal in ex vivo tumorösem Pankreasgewebe getestet für Markern dreier Größenkategorien (20/25 µL, 50/60 µL, 100 µL), injeziert mit jeweils drei verschiedenen Nadelgrößen (18 G, 22 G, 25 G). Ein 4D MR-Linac Bewegungsphantom wurde für den diagnostischen 3.0 T MR Scanner unserer Klinik kommissioniert und Programme für die automatische Evaluierung der 3D Geometrietreue und Genauigkeit der Bewegungscharakterisierung entwickelt. Drei Korsetts aus verschiedenen Materialien (PU, PE, 3DPE) wurden in Bezug auf die Verwendbarkeit in der PT untersucht. Des weiteren wurde der Effekt der Korsetts auf die Reduzierung der Pankreasbeweglichkeit bei einem gesunden Freiwilligen analysiert, mittels zeitaufgelöster 2D-cine MRT und respirationskorrelierter 4D-MRT in einem 1.5 T MR Scanner. Daraufhin wurde eine klinische Studie durchgeführt, die 13 Patienten mit Tumor im Oberbauch einschloss. Im Rahmen der Studie wurde der Effekt des verwendeten 3DPE Korsetts auf die Reduktion der Pankreasbeweglichkeit analysiert, mittels 2D-cine MRT und 4D-MRT in einem 3.0 T MR Scanner. Abschließend wurde die Patienten-Verträglichkeit bei Anwendung des Korsetts analysiert. Ergebnisse: Für BioXmark® wurde keine Korrelation zwischen der Intensität der Sichtbarkeit und Artefakte gefunden (RS = 0.0) und nur eine schwache Korrelation zwischen der Größe der Sichtbarkeit und Artefakte (RS = 0.4). Im Gegensatz dazu wurde für die soliden Marker eine lineare Abhängigkeit der Größe der Sichtbarkeit und Artefakte (RS = 0.99) und eine nicht-lineare Abhängigkeit zwischen der Intensität der Sichtbarkeit und Artefakte gefunden (RS = 0.964). Nach Injektion in drei ex vivo Pankreas-Resektionspräparate war BioXmark® als Hypointensität in sowohl T1- als auch T2- gewichteten MR Bildgebung sichtbar. Marker aller drei getesteten Größenkategorien waren in klinisch verwendeten MR Sequenzen detektierbar. Jedoch führte eine diffuse Gelierung oder Injektion zu nah am Geweberand zur Minderung der Detektierbarkeit. Dies hatte zur Folge hatte, dass 4 von in Summe 17 Markern in der MR-Bildgebung nicht erkennbar waren. Das MR-Linac Bewegungsphantom wurde erfolgreich am diagnostischen 3.0 T MR Scanner kommissioniert. Eine Fixierungs- und Positionierungshilfe wurde entwickelt und konstruiert, die eine sichere und reproduzierbare Positionierung des Aktuators und des Phantoms (< 0.4mm) ermöglichte. Ein Programm zur automatischen Verzerrungsanalyse wurde entwickelt, basierend auf einer Referenz-CT Aufnahme. Die Auswertung einer klinisch verwendeten 3D GRE Sequenz offenbarte eine maximale Verzerrung von 1.3mm in einem elliptischen Zylindervolumen von 15×23×6 cm³. Das Referenz-CT offenbarte zusätzlich einen Abweichung der eingestellten Targetbeweglichkeit in AP/LR Richtung. Kontrastreiche und geometrisch korrekte 2D-cine MR Bilder des sich bewegenden Phantom-Targets konnten aufgenommen werden. Ein Programm für ein automatisiertes Target-Tracking wurde entwickelt, welches eine hohe Genauigkeit der bewegungscharakterisierenden Sequenzen bestätigte (< 0.2mm in 2D-cine MRT, < 0.3mm in 4D-MRT). Eine vergleichbare Reduzierung der respirationsbedingten Pankreas-Bewegung von 46%–56% (7.7mm – 9.4 mm) wurde für die drei getesteten Korsetts gefunden. Die Materialanalyse führte jedoch zum Ausschluss des PU Korsetts für die Verwendung in der PT, aufgrund der gravierenden Heterogenität des Korsettmaterials. Das 3DPE Korsett wurde als für die PT implementierbar bewertet, wobei eine direkte Integration in der PT Planung mit der klinisch verwendeten Hounsfield-SPR Übersetzungstabelle möglich war. Das 3DPE Korsett wurde für 13 Patienten mit Tumor im Oberbauch in den PT Arbeitsablauf integriert, in welchem das Korsett von den Patienten gut toleriert wurde. Die MR-basierte Analyse der respirationsbedingten Pankreasbewegung in 9 Patienten mit und ohne Korsett ergab eine Reduzierung der Beweglichkeit um 37% (~3.3 mm). Schlussfolgerungen: BioXmark® und das entwickelte 3DPE Korsett wurden als verwendbar für die MR geführte PT bewertet. BioXmark® war in der MR-Bildgebung als Hypointensität sichtbar, unabhängig von der verwendeten MR Pulssequenz, solange die Markergröße die Voxelauflösung überschritt. Die MR-Sichtbarkeit von BioXmark® sollte jedoch in vivo getestet werden, da sich dort die Gelierung unterscheiden könnte und dementsprechend die Sichtbarkeit beeinflussen könnte. Das MR-Linac Bewegungsphantom kann in Zukunft für QA von bewegungscharakterisierenden Pulssequenzen des diagnostischen MR Scanners verwendet werden. Dies ist empfohlen, wann immer neue Pulssequenzen implementiert werden. Das entwickelte Korsett reduziert die respirationsbedingte Pankreas-Beweglichkeit in Patienten mit Tumor im Oberbauch um ~37% und kann in Zukunft für die MR geführte PT verwendet werden. Die Studie offenbarte jedoch auch, dass eine erhebliche Anzahl an Patienten nicht von der Verwendung eines Korsetts profitiert, aufgrund ihrer initial geringen Beweglichkeit bei freier Atmung (< 6 mm). Schlussfolgernd ist eine vorherige Einschätzung der Beweglichkeit jedes individuellen Patienten bei freier Atmung zu empfehlen, bevor eine Entscheidung über die Implementierung des Korsetts in der PT getroffen wird.

The prompt gamma-ray timing (PGT) method offers a relatively simple approach for range verification in proton therapy. Starting from the findings of previous experiments, several steps toward a clinical application of PGT have been performed in this work. First of all, several scintillation materials have been investigated in the context of PGT. The time resolution was determined at high photon energies in the MeV-region. In conclusion, the fast and bright scintillator CeBr3 is the material of choice in combination with a timing photomultiplier tube as light detector. A second study was conducted at Universitäts Protonen Therapie Dresden (UPTD) to characterize the proton bunch structure of a clinical beam concerning its time width and relative arrival time. The data is mandatory as input for simulation studies and to correct for phase drifts. The obtained data could furthermore be used for the first 2D imaging of a heterogeneous phantom based on prompt gamma-rays. In a last step, a PGT prototype system was designed using the findings from the first two studies. The prototype system is based on a newly developed digital spectrometer and a CeBr3 detector. The device is characterized at the ELBE bremsstrahlung beam. It was verified that the prototype operates within the specifications concerning time and resolution as well as throughput rate. Finally, for the first time the PGT system was used under clinical conditions in the treatment room of UPTD. Here, PGT data was obtained from the delivery of a three-dimensional treatment plan onto PMMA phantoms. The spot-by-spot analysis helped to investigate the performance of the prototype device under clinical conditions. As a result, range variations of 5 mm could be detected for the first time with an uncollimated system at clinically relevant doses. To summarize, the obtained results help to bring PGT closer to a clinical application.

<p>Proton beam therapy has shown great promise for cancer treatment due to its high precision in irradiating tumor volumes. However, due to the massive size and expense of the cyclotrons/synchrotrons needed to accelerate the protons, the widespread use of proton therapy is limited. Laser plasma accelerated (LPA) proton beams may be a potential alternative to conventional proton beams: by shooting an ultraintense, ultrashort pulsed laser at a thin target, a plasma sheath electric field may be formed with the capability of accelerating protons to potentially therapeutic energies in very short distances. In addition to accessibility, there is significant uncertainty in proton range in heterogeneous tissues. Thermoacoustic computed tomographic (TACT) imaging has the potential to provide <em>in vivo</em> dose imaging and range verification to address these uncertainties. TACT measures thermoacoustic waves generated from the absorbed dose and implements a 3D filtered backprojection to reconstruct volumetric images of the dose. The purpose of this thesis is to determine the feasibility of integrating LPA proton beams with thermoacoustic imaging into a novel image-guided small animal therapy platform as an early step towards clinical  translation to address the issues of accessibility and dosimetric spatial uncertainty. A Monte Carlo (MC) method is used to simulate an LPA proton beam with characteristics based on literature, thermoacoustic waves are simulated on a voxel-wise basis of the MC dose, and 3D filtered backprojection is used to reconstruct a volumetric image of the dose. In Specific Aim 1, the dependence of image accuracy on transducer array angular coverage is investigated; in Specific Aim 2, an iterative reconstruction algorithm is implemented to improve image accuracy through increased sampling of projection space when transducer array angular coverage is insufficient; and in Specific Aim 3, the detector sensitivity to dose is determined for several therapeutic endpoints. The work presented in this thesis not only demonstrates the feasibility of integrating LPA and thermoacoustic technologies but necessary design changes to realize a functional small animal platform.</p>