Dissertação (mestrado)-Universidade de Brasília, Instituto de Ciências Biol ógicas, Departamento de Biologia Celular, Programa de Pós-Graduação em Biologia Molecular, 2013. / Submitted by Alaíde Gonçalves dos Santos (alaide@unb.br) on 2013-06-18T14:01:45Z No. of bitstreams: 1 2013_MayaraSimonellyCostadosSantos.pdf: 3064090 bytes, checksum: c655a507811f21bfb36a52b5fd64cc87 (MD5) / Approved for entry into archive by Guimaraes Jacqueline(jacqueline.guimaraes@bce.unb.br) on 2013-06-18T15:24:28Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2013_MayaraSimonellyCostadosSantos.pdf: 3064090 bytes, checksum: c655a507811f21bfb36a52b5fd64cc87 (MD5) / Made available in DSpace on 2013-06-18T15:24:28Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2013_MayaraSimonellyCostadosSantos.pdf: 3064090 bytes, checksum: c655a507811f21bfb36a52b5fd64cc87 (MD5) / As neoplasias de pulmão constituem uma das principais causas de morte por câncer no mundo. São classificadas em dois principais grupos histológicos: carcinoma de pulmão de células pequenas (CPCP) e carcinoma de pulmão de células não-pequenas (CPCNP), sendo o último o principal causador de carcinomas e foco deste trabalho. O tratamento de CPCNP apresenta baixa eficiência e segurança e, deste modo, novos potenciais quimioterápicos estão sendo estudados para melhorar os protocolos terapêuticos. Neste contexto, o selol, um selenitotriacilglicerídeo derivado do óleo da semente de girassol, contendo selênio a nível de oxidção IV, tem mostrado propriedades antioxidantes e anticarcinogênicas, rápida absorção pelo organismo e menor toxicidade cumulativa, quando comparado aos compostos selênicos clássicos. Entretanto, sua alta hidrofobicidade faz necessária a associação dessa droga a um sistema de entrega de drogas. Esse sistema pode ser desenhado para se acumular, passiva ou ativamente no tecido tumoral e interagir fortemente com as células cancerígenas. Isto pode ser alcançado pelo carreamento do selol dentro de nanoestruturas e pelo controle de suas propriedades de superfície, como pela cobertura das nanoestruturas com o copolímero PVM/MA, que possui como principais características a atoxicidade e alta bioadesividade. O presente estudo teve por objetivo o desenvolvimento de nanoemulsões (NEs) de selol, cobertas ou não com o copolímero PVM/MA, a fim de avaliar sua eficácia como sitemas de entrega de drogas e investigar a citotoxicidade dessas nanoemulsões frente células de adenocarcinoma de pulmão humano (linhagem A549) in vitro. As nanoemulsões de selol foram estabilizadas pelo tensoativo Cremophor ELP R e cobertas ou não com diferentes quantidade do copolímero PVM/MA. As NEs resultantes foram caracterizadas para diâmetro hidrodinâmico, potencial zeta e estabilidade por espalhamento de luz dinâmica. A morfologia das gotículas foi determinada por microscopia eletrônica de transmissão e varredura. A viabilidade das células foi analisada por ensaio colorimétrico (MTT). Os parâmetros de morte celular e fragmentação de DNA foram avaliados por citometria de fluxo. As alterações morfológicas foram analisadas em microscopia de contraste de fase. As NEs de selol, cobertas ou não com o copolímero PVM/MA, mostraram-se nanossistemas de entrega de drogas estáveis pelo período de até 150 dias após o desenvolvimento das nanogotículas, armazenadas a 25_C e 4_C. As nanogotículas foram citotóxicas e promoveram morte em células A549, apresentando, contudo, menor toxicidade frente as células normais. Todas essas características evidenciam o potencial das NEs de selol de serem utilizadas como agentes quimioterápicos, sozinhas ou em associação com outras drogas, no tratatmento do adenocarcinoma de pulmão humano. _______________________________________________________________________________________ ABSTRACT / Lung cancers are the leading causes of cancer death worldwide. They are classified into two main histological groups: small cell lung cancer and non-small cell lung cancer (NSCLC). NSCLC is the most prevalent and this study focused on its adenocarcinoma subtype. The treatment of NSCLC presents low efficiency and safety and, thus, new potential chemotherapics are being studied in order to improve therapeutical protocols. In this context, selol, a selenium (IV)-containing compound has shown to be an efficient anticancer drug and to be safer than classical selenium compounds. However, its high hydrophobicity makes it necessary to load this drug in a drug delivery system. This drug delivery system may also be designed to accumulate, passively and/or actively, in the tumor tissue and to strongly interact with cancer cells; this can be achieved by loading selol into nanostructures and by controlling its surface properties. Therefore, the aim of the present study was to develop selol nanoemulsions (NEs) as drug delivery systems and test their anticancer efficiency against human pulmonary adenocarcinoma cells (A549 lineage) in vitro. Selol nanodroplets were stabilized by the surfactant Cremophor ELP R and covered or not with different amounts of the bioadhesive copolymer PVM/MA The resulting NEs were characterized by size, charge, and stability in dynamic light scattering (DLS) and morphology in transmission (TEM) and scanning electron microscopy. The cells viability was measured by the colorimetric assay (MTT). Parameters of cell death and DNA fragmentation were assessed by ow cytometry and the morphological changes were analyzed in phase contrast microscopy. The selol NEs, uncovered or covered with PVM/MA copolymer, were drug delivery nanosystems stable for up to 150 days after the development of droplet, stored at 4 C and 25 C. The nanodroplets were cytotoxic and promoted death in A549 cells, showing, however, lower toxicity against normal cells. All these features demonstrate the potential of the selol NEs be used as chemotherapeutic agents, alone or in combination with other drugs, in the treatment of human pulmonary adenocarcinoma.

Made available in DSpace on 2016-08-29T15:34:31Z (GMT). No. of bitstreams: 1 tese_7228_Dissertação_Paulo Cilas Morais Lyra Junior_2013.pdf: 961437 bytes, checksum: 40fa9952ca0c12c69dcc8ebbbb3172df (MD5) Previous issue date: 2013-11-20 / FAPES / O carcinoma de pulmão (CP) representa um grande desafio à saúde mundial, configurando-se como a principal causa mortis por câncer entre homens e mulheres e de difícil terapia por ser uma doença bastante heterogênea. Por isso a busca por novos agentes quimioterápicos mais eficazes é imperativa na tentativa de reduzir as mortes causadas por essa malignidade que acomete pessoas do mudo todo. Nesse ínterim, as atenções voltam-se para agentes novos de origem natural, pelo motivo de serem facilmente encontrados na natureza e consequentemente ter um preço de produção reduzido. Surge então o interesse pelo grupo das naftoquinonas, que fazem parte das quinonas, por serem de origem natural e podem ser encontrados amplamente na natureza. As naftoquinona apresentam diversos mecanismos de ação que podem causar citotóxicidade às células. Dentre os mecanismos de ação propostos para as naftoquinonas encontra-se o aumento das espécies reativas de oxigênio (EROs) no microambiente. As EROs estão presentes naturalmente em organismos vivos, porém quando tornam-se acentuadamente elevados há ocorrência de um desbalanço-redox na célula e isso é associado à morte celular. No interesse de desenvolver uma terapia alternativa para pacientes acometidos com CP, nosso grupo, em parceria com o Laboratório de Pesquisas em Química Orgânica, analisou dois compostos inéditos naftoquinônicos –PIC20 e PIC21 - em linhagem de CP – H460 com o intuito de verificar a citotoxicidade dos novos compostos, como também avaliar se há ocorrência de alteração do perfil citotóxico dos compostos testados relacionado às EROs presentes nos ensaios in vitro. Observamos que PIC20 e PIC21 têm efeitos citotóxicos na linhagem de CP- H460 e que, possivelmente, a citotoxicidade pode estar relacionada às EROs, uma vez que o tratamento com cada composto associado ao superóxido dismutase alterou a viabilidade celular metabólica das células. Dessa forma, concluimos que os dois compostos têm potencial para se tornarem terapia alternativa para o CP, por terem efeitos citótoxicos em células H460, e o potencial citotóxico dos compostos pode estar associado à presença das EROs. / Lung Cancer (LC) represents a challenge to the world health care, setting as the leading cause of cancer among men and women showing a difficult therapy to be a heterogeneous disease. Knowing that, new searches for chemotherapeutic agents more effective is imperative in order to reduce the deaths from this fellness that effects people into the worldwide. Thus, all attention is turning to new agents from natural origin, by reason of being found in nature easily and therefore and having a low cost price. The interest in the group of naphthoquinones that makes part of the quinines arises because it has a natural origin and can be found widely in nature. Naphthoquinone has associate several action mechanisms that can cause cytotoxicity to the cells. Among the action mechanisms proposed for the naphthoquinones is the increase of reactive oxygen species (ROS) into the microenvironment. The ROS are naturally into living organisms, however when they become markedly elevated there is an occurrence of redox-imbalance in the cell and it becomes associated to the cells death. Having an interest of developing an alternative therapy to patients affected with LC, our group, in partnership with a Research Laboratory of Organic Chemistry, analyzed two unheard naphthoquinones compounds – PIC20 and PIC21 – in line of LC – H460 in order to check the citotoxicity of the new tested compounds, and also evaluate if is happening an citotoxicity profile change of the tested compounds related to ROS present in the tumor microenvironment. We could noticed that PIC20 and PIC21 has citotoxicity effects in line of LC – H460 and the citotoxicity may be related to the presence of ROS (superoxide and hydrogen peroxide), since the treatment with each compound that is associated to superoxide dismutase that changed the profile of the cell viability

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Programa de Pós-Graduação em Engenharia Biomédica, 2012. / Submitted by Tania Milca Carvalho Malheiros (tania@bce.unb.br) on 2013-04-24T11:13:21Z No. of bitstreams: 1 2012_WelderSouzaSilva_Parcial.pdf: 3576359 bytes, checksum: 7ebb8a6b177a8d4ed1c4e178c3fd787d (MD5) / Approved for entry into archive by Jaqueline Ferreira de Souza(jaquefs.braz@gmail.com) on 2013-04-24T13:42:41Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2012_WelderSouzaSilva_Parcial.pdf: 3576359 bytes, checksum: 7ebb8a6b177a8d4ed1c4e178c3fd787d (MD5) / Made available in DSpace on 2013-04-24T13:42:41Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2012_WelderSouzaSilva_Parcial.pdf: 3576359 bytes, checksum: 7ebb8a6b177a8d4ed1c4e178c3fd787d (MD5) / A tecnologia de PET-CT representa um grande avanço para a medicina nuclear, pois permite a detecção de alterações funcionais, metabólicas e bioquímicas em órgãos ou tecidos, mesmo antes que as alterações anatômicas se manifestem no paciente, no entanto a busca por informações a cerca de um possível câncer nos pulmões apresenta desafios significativos para esta tecnologia devido ao tempo necessário para captação das imagens e o movimento dinâmico associado aos processos fisiológicos de auto preservação do indivíduo, como a respiração e os batimentos cardíacos. O presente trabalho tem a finalidade de desenvolver e implementar uma tecnologia complementar no estudo de casos cancerígenos, envolvendo o aparelho respiratório, podendo ser aplicada em clínicas de medicina nuclear nos estudos do metabolismo pulmonar, através de investigação por intermédio da administração de radiofármacos e análise de radiação por PET (PositronEmissionTomography). Para este intento foi associado um sinal de controle, emitido por um transdutor de fluxo que utiliza os princípios de medição da variação térmica da massa de ar a partir da alteração resistiva de sensores térmicos no padrão NTC(NegativeTemperatureCoefficient), ao sincronismo entre o ciclo respiratório, do paciente a ser avaliado, e a captura de imagens geradas por uma Gama Câmara. Neste projeto foram desenvolvidos alguns modelos de condicionamento dos sinais utilizados nos estágios de entrada e saída do circuito eletrônico proposto, sendo estes amplamente testados na plataforma virtual do simulador digital, PROTEUS. O caráter de ineditismo deste projeto tem como base a possibilidade de sincronizar o sinal de respiração a partir do módulo de ECG, o que pode gerar grande economia para as instituições de saúde que não dispõem de recursos financeiros para aquisição do módulo de respiração dedicado fornecido como optativo pela indústria de fabricação dos equipamentos PET-CT. Outro aspecto relevante do protótipo sugerido é a possibilidade de sincronismo em uma ampla faixa de leitura do ciclo respiratório, tornando possível uma visualização seletiva da posição relativa do alvo marcado, podendo assim, melhorar o fator de SUV - Standard UptakeValue. ______________________________________________________________________________ ABSTRACT / The PET-CT technology represents a major breakthrough for nuclear medicine, since it allows the detection of functional abnormalities, metabolic and biochemical changes in organs or tissues, even before anatomical changes become manifest in the patient, however the search for information about a possible lung cancer presents significant challenges for this technology due to the time required to capture the images and the dynamic movement associated with the physiological processes of self-preservation of the individual, such as breathing and heartbeat. The present study aims to develop and implement a complementary technology to study cancer cases involving the respiratory system and can be applied in clinical nuclear medicine in studies of lung metabolism through investigation by means of the administration of radiopharmaceuticals and analysis radiation by PET (Positron Emission Tomography). For this purpose we associate a control signal issued by a flow transducer which utilizes the principles of measuring the thermal variation of the air mass from the resistive change in the pattern of thermal sensors NTC (Negative Temperature Coefficient), the synchronism between cycle respiratory the patient being evaluated, and capturing images generated by a gamma camera. In this design have been developed models of conditioning of signals used in the input and output stages of the proposed electronic circuit, the latter being extensively tested in the virtual platform of the simulator digital PROTEUS. The character of this unprecedented project is based on the possibility of synchronizing the respiration signal from the ECG module, which can generate big savings for healthcare institutions that lack the financial resources to purchase the module supplied as breathing dedicated by optional equipment manufacturing industry PET - CT. Another relevant aspect of the prototype is suggested the possibility of timing over a wide range of reading the respiratory cycle, making it possible to selectively display the relative position of the target marked and can thus improve factor SUV - Standard Uptake Value.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, 2006. / Submitted by Diogo Trindade Fóis (diogo_fois@hotmail.com) on 2009-10-23T13:11:53Z No. of bitstreams: 1 2006_Baldomero Antonio Kato da Silva.pdf: 920008 bytes, checksum: c034b65e76f09dcd009ef75070f6de70 (MD5) / Approved for entry into archive by Gomes Neide(nagomes2005@gmail.com) on 2010-07-07T19:06:58Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2006_Baldomero Antonio Kato da Silva.pdf: 920008 bytes, checksum: c034b65e76f09dcd009ef75070f6de70 (MD5) / Made available in DSpace on 2010-07-07T19:06:58Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2006_Baldomero Antonio Kato da Silva.pdf: 920008 bytes, checksum: c034b65e76f09dcd009ef75070f6de70 (MD5) Previous issue date: 2006 / O objetivo deste estudo foi elaborar um modelo experimental de carcinogênese pulmonar em ratos wistar. Para tanto, foi realizada injeção intra-pulmonar da diluição em álcool 70% de Benzo[a]pireno (B[a]P), um hidrocarboneto aromático policíclico amplamente conhecido por seu poder de indução tumoral. Após realização de estudo para verificação do grau de proliferação celular induzido pelo B[a]P, cuja confirmação pôde ser obtida através da análise histológica dos pontos de regiões organizadoras nucleolares argirofílicas (AgNOR) 03 semanas após a injeção (10mg/kg = 1,84±0,13; 20mg/kg = 2,48±0,28), foram formados três grupos experimentais com 08 animais cada: Grupo Controle (álcool 70%); Grupo B[a]P 10 mg/kg; e Grupo B[a]P 20mg/kg, submetidos a eutanásia 08, 10, 12 e 14 semanas após o procedimento experimental. As secções pulmonares foram coradas por hematoxilina e eosina (HE) e submetidas a análise morfométrica para descrição das alterações teciduais. Em todos os grupos observou-se a presença de alterações inflamatórias difusas, porém na análise do tecido pulmonar dos grupos experimentais, observou-se alterações hiperplásicas (hiperplasia de BALT), e em um dos animais do grupo experimental 20mg/kg (12 semanas) notou-se a presença de pleomorfismo celular epitelial traqueal, sugerindo a formação de adenocarcinoma in situ. Concluiu-se neste estudo que a injeção intra-pulmonar de B[a]P é um método de fácil realização e pode constituir um modelo adequado quando utilizadas doses e períodos maiores de observação. As principais alterações secundárias à injeção intra-pulmonar de B[a]P em ratos Wistar foram: proliferação celular, alterações inflamatórias de diversos graus e hiperplasias nodulares linfóides. _________________________________________________________________________________________ ABSTRACT / The aim of this study was to elaborate an experimental model of pulmonary carcinogenesis in Wistar rats. So it was carried through an intra-pulmonary injection of the Benzo[a]pyrene (B[a]P) dilution in alcohol 70%, a polycyclic aromatic hydrocarbon widely known by its power of tumoral induction. After daily study accomplishment to verify the induced degree of cellular proliferation by the B[a]P, which confirmation was gotten through the histological analysis of the Argyrophilic Nucleolar Organizer Regions (AgNOR) points 03 weeks later the injection (10mg/kg = 1,84±0,13; 20mg/kg = 2,48±0,28), three experimental groups had been formed with 08 animals each: Control Group (Alcohol 70%); B[a]P Group 10 mg/kg; e B[a]P Group 20mg/kg, submitted to euthanasia 08, 10, 12 and 14 weeks after the experimental procedure. The pulmonary sections had been colored by hematoxilin-eosin (HE) and submitted to the morphometrical analysis to describe the tissue alterations. The presence of diffuse inflammatory alterations was observed in all groups, however, at the analysis of the pulmonary tissue of the experimental groups, it had been observed hyperplasic alterations (BALT hyperplasia), and in one of the animals of the experimental group 20mg/kg (12 weeks), it was noticed the presence of cellular epithelial tracheal pleomorphism, suggesting the adenocarcinoma formation in situ. It had been concluded in this study that the intra-pulmonary injection of B[a]P is an easy realization method, and can be an adequate model when major doses and observation periods will used. The main secondary alterations to the intra-pulmonary injection of B[a]P in Wistar rats were: cellular proliferation, inflammatory alterations of several degrees and nodular lymphoid hyperplasias.

Orientador: Daniele Cristina Cataneo / Resumo: Objetivo: Comparar características epidemiológicas dos pacientes com diagnóstico de carcinoma broncogênico submetidos a tratamento cirúrgico com aqueles inoperáveis ao diagnóstico, identificar os fatores que levaram ao diagnóstico tardio e propor um novo protocolo de diagnóstico rastreamento. Métodos: estudo observacional retrospectivo, através de coleta de dados de prontuários de pacientes com diagnóstico de carcinoma broncogênico atendidos entre 2005 e 2018. Foram coletados dados clínicos, de exames laboratoriais, exames de imagem e terapêutica instituída. A amostra foi submetida análise descritiva de frequências. Em seguida foi dividida em dois grupos: operado e não operado, que foram comparados utilizando teste do qui quadrado e teste t, considerando significativo p < 0,05. As variáveis foram comparadas com a sobrevida utilizando os testes citados e o método de Kaplan-Meier para obtenção das curvas de sobrevida. Resultados: foram avaliados 230 pacientes com diagnóstico tomográfico ou anátomo-patológico de carcinoma broncogênico, tendo mais de 50% da amostra estadio avançado. Apenas 42 pacientes apresentavam doença operável ao diagnóstico. Nos dois grupos a massa pulmonar ao diagnóstico foi o achado de imagem mais frequente, visível na radiografia simples. No grupo inoperável, houve maior prevalência de sintomas e alterações laboratoriais associadas. A sobrevida foi impactada de forma negativa por alterações laboratoriais, tamanho do tumor e pior pontuação nos scores de pe... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Objective: to compare patients diagnosed with bronchogenic carcinoma who underwent surgical resection and those with inoperable disease at diagnosis, to identify factors leading to late diagnosis and to suggest a new diagnosis and screening protocol. Method: retrospective observational study, through data available in medical records from patients diagnosed with bronchogenic carcinoma between 2005 and 2018. We collected data regarding clinical features, laboratory exams, imaging exams and treatment. Data was analyzed using descriptive statistics and frequency distributions. Patients were also divided into two groups: operable and inoperable, and comparisons between these groups were made using Chi-square test and Student’s t test. We considered the differences significant when p < 0,05. All variables were compared to survival using the same tests and through the Kaplan-Meier Method. Results: we evaluated 230 patients who had tomographic or pathological diagnosis of bronchogenic carcinoma. More than 50% of the patients were in advanced stages of the disease, and only 42 patients had operable disease when diagnosed. In both groups, pulmonary mass was the most frequent alteration at diagnosis, and all were visible in chest radiograph. Among the patients in the inoperable group, symptoms and altered laboratory exams were more frequent. Presence of laboratory alterations, dyspnea, tumor size and worse punctuation in performance scores resulted in lower survival rates. Conclusion: ... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

Orientador: Karen Cristiane Martinez de Moraes / Banca: Valeria Valente / Banca: Vitor Marcel Faça / Resumo: Os diferentes tipos de cânceres estão entre as principais causas de morbidade e mortalidade em todo mundo, contabilizando 8,2 milhões de óbitos no ano de 2012. Dentre eles, o câncer de pulmão é o mais recorrente, sendo que o subtipo denominado câncer pulmonar de células não-pequenas ( non-small cell lung cancer - NSCLC) é diagnosticado em 85% dos casos. Dada a importância epidemiológica do câncer pulmonar, associado ao platô atingido pelos tratamentos com quimioterapia e radioterapia, novas estratégias terapêuticas têm sido buscadas e neste contexto, o peptídeo vasoativo Angiotensina-(1-7) [Ang-(1-7)] tem se mostrado bastante promissor. Além da participação em uma gama de processo fisiológicos no organismo, a Ang-(1-7) está sendo cada vez mais exploradas nos processos patológicos devidos suas funções vasodilatadora, anti-hipertensiva, anti-proliferativa e antitumoral. Outros estudos apontam ainda que uma melhor compreensão da regulação gênica nos processo tumorais poderia direcionar o desenvolvimento de outros métodos terapêuticos para o câncer de pulmão. Neste sentido, os microRNAs assumem posição ímpar por sua capacidade regulatória pós-transcriocional de vários genes, a citar o miR-21-5p superexpresso em vários tipos tumorais, incluindo o NSCLC. Portanto, o presente trabalho investigou os efeitos bioquímicos, moleculares e fisiológicos decorrentes do tratamento da linhagem celular tumoral A549 com Ang-(1-7), concomitantemente a análises comparativas dos efeitos da superexpressão do miR-21-5p nas células tumorais. Para isso foram utilizados os grupos celulares A549 controle e tratamento [10 -7 M de Ang-(1-7)], e os clones A549- pEP-miR-Controle e A549-pEP-miR-21-5p. Análises bioquímicas mostraram que a presença do heptapeptídeo no grupo tratamento, e as condições de cultura dos clones estudados, causaram um aumento na síntese de lactato pelas células... / Abstract: The different types of cancers are among the leading causes of morbidity and mortality worldwide, accounting for 8.2 million deaths in 2012. Among them, lung cancer is the most frequent, and the subtype called non-small cell lung cancer (NSCLC) is diagnosed in 85% of cases. Given the epidemiological importance of lung cancer, associated with the plateau reached by chemotherapy and radiation therapies, new therapeutic strategies have been pursued and in this context, the vasoactive peptide Angiotensin-(1-7) [Ang- (1-7)] has shown quite promising. Besides participating in a range of physiological process in the body, Ang- (1-7) is being increasingly exploited in pathological processes due to its vasodilator, anti- hypertensive, anti-proliferative and anti-tumor functions. Other studies also indicate that a better understanding of gene regulation in tumor process could direct the development of other therapeutic methods for lung cancer. In this sense, microRNAs assume unique position due to its post-transcriocional regulatory capacity of several genes, for exemple the miR-21-5p upregulated in several tumor types, including NSCLC. Therefore, this study investigated the biochemical, molecular and physiological effects of Ang-(1-7) treatment on tumor cell line A549, concurrently to the comparative analysis of the effects of upregulation of miR-21-5p in tumor cells. In order to do this, the cell groups A549 control and treatment [10 -7 M of Ang-(1-7)], and the A549-pEP-miR-control and A549-pEP-miR-21-5p clones were used. Biochemical analyzes showed that the presence of the heptapeptide in treatment group, and the culture conditions of the studied clones, caused an increase in lactate synthesis on A549 cells. It was also observed that Ang-(1-7) slows cell growth. Gene expression analysis showed no activation of apoptotic process in any of the conditions studied, though the peptide Ang-(1-7) positively... / Mestre

Orientador: Antonio José Maria Cataneo / Banca: Fernando Luiz Westphal / Banca: Regina Paolucci El Dib / Banca: Altair Silva Costa Júnior / Banca: Olavo Ribeiro Rodrigues / Resumo: A ressecção pulmonar é o tratamento de escolha no carcinoma brônquico, sendo a lobectomia o tipo de cirurgia de eleição nesta situação. A sublobectomia é um tipo de ressecção menos invasiva com maior preservação de parênquima pulmonar e pode ser uma alternativa à lobectomia em estágios iniciais da doença. Na literatura existe apenas um estudo clínico randomizado comparando as duas intervenções, e vários estudos de série de casos. Avaliar a eficácia da sublobectomia como tratamento cirúrgico no câncer de pulmão tipo carcinoma de não-pequenas células em estádios iniciais quando comparada com a lobectomia. Revisão e metanálise proporcional de série de casos em artigos que comparam os resultados da sublobectomia com os da lobectomia no tratamento do carcinoma de pulmão de não-pequenas células. Os estudos foram identificados na base de dados MEDLINE via PubMed, Embase e Lilacs. Referências bibliográficas também foram pesquisadas para encontrar estudos não indexados. A análise estatística foi realizada através do programa StatsDirect 2.7.9. Foram selecionados 21 artigos para essa metanálise, incluindo 19678 pacientes, sendo 17397 submetidos à lobectomia e 2281, à sublobectomia. Não houve diferença estatística na sobrevida em cinco anos entre os dois tipos de ressecção. A mortalidade pós-operatória analisada em 15 estudos também não apresentou diferença significante entre os dois tipos de ressecção. A recorrência local e a distância possíveis de serem avaliadas em nove artigos também não mostraram diferença estatisticamente significante, mas uma tendência da recorrência local ser maior na sublobectomia. A sublobectomia apresentou, nesta metanálise resultados que não diferem da lobectomia quanto à sobrevida, recorrência e à mortalidade, portanto apesar do baixo nível de evidência, no momento atual a sublobectomia pode ser considerada uma técnica ... / Abstract: Pulmonary resection is the treatment of choice in bronchogenic carcinoma, lobectomy being the type of surgery of choice in this situation, the sublobectomy is a type of resection less invasive with greater preservation of lung parenchyma and can be an alternative to lobectomy for stage initial disease. In the literature there is only one randomized clinical trial comparing the two interventions, and several case series studies. To evaluate the effectiveness of sublobectomy as surgical treatment in non-small cell lung carcinoma in the early stages when compared with lobectomy. A review and meta-analysis proportional of cases series studies comparing the results with those of sublobectomy and lobectomy in the treatment of non-small cell lung carcinoma. Studies were identified in MEDLINE, Embase and Lilacs. References were also searched to find studies not indexed. Statistical analysis was performed using the program StatsDirect 2.7.9. 21 articles were selected for this meta-analysis, including 19678 patients, 17397 in lobectomy and 2281 in sublobectomy. There was no statistical difference in five-year survival between the two types of resection. The postoperative mortality analyzed in 15 studies also showed no significant difference between the two types of resection. The local and distant recurrence were able to be evaluated in nine studies showed no statistically significant difference, but a tendency of local recurrence was higher in sublobectomy. This meta-analysis sublobectomy presented results do not differ from lobectomy on survival, recurrence and mortality, so despite the low level of evidence, at present the sublobectomy can be considered a valid technique for the treatment of patients with non-small cell lung cancer in early stage / Doutor

Orientador: Lair Zambon / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-12T08:23:12Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Costa_DanielBotelho_D.pdf: 9890444 bytes, checksum: 90e3892529ddea892b184c2ca660ac69 (MD5) Previous issue date: 2008 / Resumo: A maioria dos carcinomas de pulmão não pequenas células (CPNPC) em estádios avançados com mutações ativadoras (deleções do exon 19 ou a mutação L858R do exon 21) do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) respondem inicialmente, aos medicamentos gefitinib e erlotinib, que são inibidores da tirosina quinase (TKIs) do EGFR. Porém em uma média de 6-12, meses esses tumores desenvolvem resistência adquirida aos TKIs do EGFR. Dois mecanismos de resistência ao gefitinib/erlotinib explicam porque os CPNPC com mutações do EGFR se tornam resistentes aos TKIs: mutações de resistência secundária e um sistema de "troca de oncogenes". A mutação T790M-EGFR secundária ocorre em 50% dos pacientes com mutação no EGFR com resistência adquirida aos TKIs do EGFR, e em in vitro esta mutação T790M-EGFR inativa a hipersensitividade das mutações ativadoras do EGFR ao gefitnib ou erlotinib. Outras mutações de resistência secundárias (D761Y, L747S, A854T) são raras. Um outro mecanismo de resistência é a amplificação adquirida do oncogene MET, que ocorre em mais ou menos 20% do pacientes resistentes ao gefitinib/erlotinib e, em metade destes casos, em conjunção com T790M. O MET ativa sinais de sinalização que contornam o EGFR inibido, gerando um sistema de "troca de oncogenes" nesses tumores. Esses dados pré-clinicos relevantes aos CPNPCs com o EGFR mutado e resistência ao gefitinib ou erlotinib levaram ao desenvolvimento de experimentos clínicos com novos inibidores do EGFR que inibem "in vitro" a mutação T790M-EGFR (HKI-272, XL-647, BIBW-2992 e PF00299804), e inibidores de MET mais TKIs do EGFR em combinação. Neste trabalho: 1) Agrupamos e resumimos os dados dos experimentos clínicos prospectivos com o gefinitib em pacientes com o EGFR mutado. Mais de 80% dos pacientes com deleções do exon 19 ou a mutação L858R do EGFR tiveram resposta radiográfica, com sobrevivência livre de progressão de 7,7 a 12,9 meses nos estudos identificados, e sobrevivência geral acima de 15 meses; 2) Usamos células CPNPC com mutações do EGFR para identificarmos a molécula pró-apoptótica BIM como o efetor principal da apoptose induzida pelos TKIs do EGFR; 3) Caracterizamos a mutação resistente ao gefinitib EGFR-L858R-L747S, e determinamos que L858R-L747S apresenta um padrão de resistência menos acentuado ao gefitinib do que o observado com L858R-T790M; e 4) Avaliamos os efeitos do erlotinib em pacientes com CPNPC EGFR mutado e resistência ao gefitinib, caracterizando a correlação da resposta radiográfica e clínica com os mecanismos conhecidos de resistência ao TKIs do EGFR (as mutações de resistência secundárias T790M e L747S, e a amplificação do MET). A maioria (mais de 83%) dos pacientes resistentes ao gefitinib tiveram progressões radiográficas nos primeiros 2 a 4 meses de exposição ao erlotinib 150 mg/dia. Isto é consistente com nossas observações pré-clínicas, indicativas de que a maioria dos tumores resistentes ao gefitinib possui predominantemente T790M e/ou amplificações do MET, que são resistentes tanto ao gefitinib quanto erlotinib. Pesquisas pré-clínicas e experimentos clínicos futuros do CPNPC com EGFR mutado têm o potencial de melhorar os resultados do tratamento clínico de pacientes com essas mutações somáticas. / Abstract: Most advanced non-small cell lung cancers (NSCLCs) with activating epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations (exon 19 deletions or L858R) initially respond to the EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKIs) gefitinib and erlotinib. However, over time (median of 6-12 months) most tumors develop acquired resistance to EGFR TKIs. Intense research in these NSCLCs has identified two major mechanisms of resistance to gefitinib/erlotinib: secondary resistance mutations and "oncogene kinase switch" systems. The secondary T790M mutation occurs in 50% of EGFR mutated patients with TKI resistance, and in vitro this mutation negates the hypersensitivity of activating EGFR mutations. Other secondary resistance mutations (D761Y, L747S, A854T) seem to be rare. The amplification of the MET oncogene is present in 20% of TKI-resistant tumors; however in half of the cases with this "oncogene kinase switch" mechanism the T790M is co-existent. The growing pre-clinical data in EGFR mutated NSCLCs with acquired resistance to gefitinib or erlotinib has spawned the initiation or conception of clinical trials testing novel EGFR inhibitors that in vitro inhibit T790M (HKI-272, XL-647, BIBW-2992 and PF00299804), and MET inhibitors in combination with EGFR TKIs. In this work we: 1) Pooled and summarized data from prospective clinical trials of gefitinib for EGFR mutated patients. More than 80% of patients with exon 19 deletions or the L858R EGFR mutation attained a radiographic response with progression-free survival of 7.7 to 12.9 months in the identified studies, and overall survival exceeding 15 months; 2) Identified the pro-apoptotic molecule BIM as the main effector of EGFR TKI-induced apoptosis using NSCLC cell lines with EGFR mutations; 3) Characterized the L858R-L747S gefitinib-resistant mutation, and demonstrated that L858R-L747S has a partial resistance pattern when compared to L858R-T790M; and 4) Evaluated the effects of erlotinib in EGFR mutated NSCLC with resistance to gefitinib while characterizing the correlation of response and resistance to this approach to the known mechanisms of resistance to EGFR TKIs (the secondary mutations T790M and L747S, and the amplification of MET). Our clinical observation was that the majority (over 83%) of the gefitinib-resistant patients given erlotinib 150 mg/day had radiographic progression within the first 2 to 4 months of exposure. This is consistent with our pre-clinical observations, since we expected gefitinib-resistant tumors to predominantly harbor T790M and/or MET amplification, which are cross-resistant to both gefitinib and erlotinib. Ongoing pre-clinical and clinical research in EGFR mutated NSCLC has the potential to significantly improve the outcomes of patients with these somatic mutations. / Doutorado / Clinica Medica / Doutor em Clínica Médica

Orientador: Ivan Felizardo Contrera Toro / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-04T02:50:08Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Saad_IveteAlonsoBredda_D.pdf: 6564251 bytes, checksum: 464e22fa471d16ea14ae2dad26c9f187 (MD5) Previous issue date: 2005 / Resumo: Pouco se sabe sobre o estado funcional e a qualidade de vida (QV) dos pacientes após a ressecção pulmonar. O potencial beneficio obtido após a cirurgia, a qualidade da sobrevida e/ou alívio dos sintomas dolorosos, pode ter efeito negativo. Questionários que determinem o impacto do procedimento cirúrgico no estado funcional e nas atividades de vida diária, visando uma melhora da QV são fundamentais e devem ser instituídos como rotina para estes pacientes. O objetivo deste estudo foi verificar a associação entre a variável dependente e as independentes e pesquisar preditores de melhora elou piora da qualidade de vida através do questionário genérico em QV SF-36, em pacientes com ressecção por neoplasia. Os pacientes foram avaliados no pré-operatório e aos 30°,90° e 180°dias do pós-operatório. Realizaram fisioterapia respiratória durante a internação hospitalar e posteriormente exercícios de reabilitação pulmonar. Utilizou-se como modelo estatístico as Equações de Estimação Generalizadas (GEE), onde a variável dependente (QV) muda para cada paciente ao longo dos tempos de coleta, considerando as seguintes variáveis independentes: sexo, idade, escolaridade, tipo de cirurgia, radioterapia elou quimioterapia, capacidade vital forçada (CVF), teste de caminhada de seis minutos (TC), escala analógica visual (EAV) e escala hospitalar de ansiedade e depressão (HAD). O nível de significância adotado para os testes estatísticos foi de 5%. Foram obtidos os seguintes resultados: trinta e seis pacientes, de ambos os sexos concluíram o estudo sendo 20 homens e 16 mulheres, com idade mediana de 55.5 :1:13,4anos. Dezessete deles foram submetidos à lobectomia, dez pneumectomia, seis segmentectomia e três bilobectomia. Apresentaram complicações pulmonares pós-operatórias nas primeiras 72 horas do procedimento três pacientes; 15 deles receberam quimioterapia, dois radioterapia e outros dois radio e/ou quimioterapia. Concluiu-se através deste estudo que foram encontrados preditores de melhora da QV naqueles pacientes com melhor desempenho da CVF pesquisada ao longo dos quatro tempos na dimensão capacidade funcional; nos pacientes com melhor desempenho no TC nas dimensões capacidade funcional, aspectos fisicos e estado geral de saúde; nos pacientes com menor ressecção cirúrgica na dimensão aspectos fisicos; após três meses da cirurgia, na dimensão aspecto social do SF-36. Quanto aos preditores de piora naqueles com maior pontuação da sub-escala de ansiedade (HAD) na dimensão aspectos emocionais; nos pacientes com maior intensidade de dor (EAV) nas dimensões capacidade funcional, aspectos físicos, dor e aspectos emocionais; mediante radioterapia e/ou quimioterapia nas dimensões capacidade funcional, aspectos físicos, vitalidade e aspectos sociais; nos primeiros 30 dias do pós-operatório nas dimensões capacidade funcional e aspectos físicos; sexo feminino na dimensão aspectos sociais / Abstract: The pulmonary function and quality of life (QL) of patients with pulmonary resection is unknow. The potential benefits obtained with the surgery, the quality of survival and/or relief ITompainful symptoms may have a negative effect. Questionnaires that determine the impact of the surgical procedure on functional status and daily life activities, aiming at an improved QL are essential in the routine care of these patients. The objective of this study was to verify the association between the dependent and independent variables, investigating predictors for improvement and/or worsening ofQL by means ofthe SF-36 for patients who needed resection due to neoplasma. The patients were evaluated in the preoperative period and at 30, 90 and 180 days after surgery. They had respiratory physical therapy while hospitalized and later on pulmonary rehabilitation exercises. Therefore, Generalized Estimation Equations (GEE) were chosen as statistical model, where the dependent variable (QL) changes for each patient along the collection times, considering the independent variables of interest: sex, age, educational leveI, type of surgery, radiotherapy and/or chemotherapy, forced vital capacity (FVC), walk test (WT), visual analog scale (VAS) and the hospital anxiety and depression scale (HAD). The significance leveI adopted for the statistical tests was 5%. The results was thirty-six patients ofboth sexes, 20 men and 16women, with a mean age of 55.5:f: 13,4 years, completed the study. Seventeen ofthese were submitted to lobectomy, ten to pneumectomy, six to segmentectomy and three to bilobectomy. Three ofthe patients presented postoperative pulmonary complications in the first 72 hours after the procedure, 15 received chemotherapy, two received radiotherapy and two others received combined radio and chemotherapy. It was concluded that there was predictors improvement in QL in the subscales: in patients with better FVC on the subscale SF 36 functional capacity; better WT performance on subscale functional capacity, physical aspects and general health status; in patients with smaller surgical resection on subscale physical aspects; three months after surgery on social aspects. There was predictors worsening of QL in the domains: emotional aspects in those with anxiety symptoms (HAD); in patients with higher sensitivity to pain (VAS) on subscales functional capacity, physical aspects, pain and emotional aspects; radio and/or chemotherapy treatment on functional capacity, physical aspects, vitality, social aspects; there also was worsening of QL during the first 30 postoperative days in the functional capacity and physical aspects subscales; in the female sex social aspects / Doutorado / Pesquisa Experimental / Doutor em Cirurgia

Submitted by JACIARA CRISTINA ALMEIDA DO AMARAL (jaciaramaral@ufpa.br) on 2018-05-23T18:47:30Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) DISSERTAÇÃO LORENA FINAL.pdf: 1421059 bytes, checksum: 1a05f733f0860794f3f2113b146dc128 (MD5) / Approved for entry into archive by JACIARA CRISTINA ALMEIDA DO AMARAL (jaciaramaral@ufpa.br) on 2018-05-23T18:49:38Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) DISSERTAÇÃO LORENA FINAL.pdf: 1421059 bytes, checksum: 1a05f733f0860794f3f2113b146dc128 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-05-23T18:49:38Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) DISSERTAÇÃO LORENA FINAL.pdf: 1421059 bytes, checksum: 1a05f733f0860794f3f2113b146dc128 (MD5) Previous issue date: 2018-03-09 / CNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / O carcinoma broncopulmonar é o mais frequente em todo o mundo, sendo uma das neoplasias mais agressivas, possuindo uma razão mortalidade/incidência em torno de 90%, com sobrevida global em cinco anos baixa, cerca de 10 a 15%, na maioria das populações do mundo. Na Região Norte do Brasil, esta patologia é a terceira mais frequente entre os homens e a quarta entre as mulheres. Do ponto de vista anatomopatológico, o câncer de pulmão é classificado em dois tipos principais: pequenas células e não-pequenas células, sendo este último o mais incidente, respondendo por 75% dos casos. Atualmente, a distinção entre os subtipos se baseia em diferenças histológicas, imunohistoquímicas e moleculares. Nesse contexto, é importante ressaltar que as informações moleculares influenciam não só no diagnóstico, prognóstico, mas também na conduta terapêutica. Diversas alterações genéticas e epigenéticas do genoma nuclear estão relacionadas a patogênese deste tumor. Entretanto, alterações na fosforilação oxidativa resultantes da disfunção mitocondrial tem sido há muito tempo sugeridas como envolvidas no processo de tumorigênese. Dessa forma, o presente estudo analisou dois genes do DNA mitocondrial (ND1 e ND3) integrantes do complexo I da cadeia respiratória mitocondrial em 66 amostras de tecido pulmonar de pacientes com e sem câncer de pulmão não pequenas células na população do estado do Pará. Após a análise pelo sequenciamento, foram identificadas quatro alterações no gene ND1: C3553T, T3552A, C3595ins e G3666A e apenas duas alterações no gene ND3: A10398G e C10400T. Dentre as alterações encontradas no gene ND1, não foram observadas significância estatística em relação ao desenvolvimento do câncer de pulmão. Entretanto, foi descoberto uma alteração estrutural no gene ND1 na presença de C3595ins, ainda não descrita na literatura. Ao passo que, a presença do alelo A, observada em T3552A no gene ND1, foi associada de forma significativa ao um efeito protetor ao desenvolvimento de câncer de pulmão. Já alterações no gene ND3 (G10398A e T10400C) foram significantemente associadas com o câncer de pulmão, sendo estas alterações em ND3 potenciais para utilização como marcadores em pacientes com câncer de pulmão não pequenas células. / Bronchopulmonary carcinoma is the most frequent in the world, being one of the most aggressive neoplasms, with a mortality / incidence ratio of around 90%, with overall survival in five years low, about 10 to 15%, in most populations of the world. In the Northern Region of Brazil, this pathology is the third most frequent among men and the fourth among women. From the anatomopathological point of view, lung cancer is classified into two main types: small cells and non-small cells, the latter being the most incident, accounting for 75% of cases. Currently, the distinction between subtypes is based on histological, immunohistochemical, and molecular differences. In this context, it is important to emphasize that molecular information influences not only diagnosis, prognosis, but also therapeutic behavior. Several genetic and epigenetic alterations of the nuclear genome are related to the pathogenesis of this tumor. However, changes in oxidative phosphorylation resulting from mitochondrial dysfunction have long been suggested as involved in the process of tumorigenesis. Thus, the present study analyzed two mitochondrial DNA (ND1 and ND3) genes belonging to the I complex of the mitochondrial respiratory chain in 66 lung tissue samples from patients with and without non-small cell lung cancer in the population of the state of Pará. the sequencing analysis identified four alterations in the ND1 gene: C3553T, T3552A, C3595ins and G3666A and only two changes in the ND3 gene: A10398G and C10400T. Among the alterations found in the ND1 gene, no statistical significance was observed in relation to the development of lung cancer. However, a structural alteration in the ND1 gene was found in the presence of C3595ins, not yet described in the literature. Whereas, the presence of the A allele, observed in T3552A in the ND1 gene, was significantly associated with a protective effect on the development of lung cancer. Already changes in the ND3 gene (G10398A and T10400C) were significantly associated with lung cancer, these changes in ND3 being potential for use as markers in patients with non-small cell lung cancer