Les troubles du spectre autistique (TSA) sont une pathologie psychiatrique neurodéveloppementale dont les premiers signes apparaissent dès l’enfance et persistent tout au long de la vie. Leur étiologie complexe reste encore très mal connue et les données actuelles n’ont pas permis à ce jour de développer des traitements curatifs.L’objectif de cette thèse était d’identifier les réseaux neuronaux impliqués dans les symptômes moteurs afin de proposer une nouvelle piste diagnostique et d’ouvrir de nouvelles voies thérapeutiques ciblant ces réseaux. Nous avons donc exploré par une approche neuroanatomique, les régions contribuant au contrôle moteur : le cervelet, la substance noire pars compacta, le striatum et le cortex moteur. Cette étude a été réalisée sur deux modèles murins environnementaux liés à une exposition in utero soit à une molécule pharmacologique utilisée comme traitement antiépileptique : l’acide valproïque, soit à un agent pathogène mimant une infection virale : l’acide polyinosinique:polycytidylique. Nos résultats indiquent des pertes neuronales restrictives dans le cervelet et dans le cortex moteur qui dépendent du sexe des animaux et du modèle. Ils reflètent alors l’hétérogénéité retrouvée chez les patients selon les syndromes ainsi que les différences entre les hommes et les femmes. Nous avons également montré que cette perte neuronale pouvait être liée à la fois aux déficits moteurs et sociaux. Ainsi, ces régions cérébrales pourraient servir de cible thérapeutique pour pallier à ces symptômes des TSA. / Autism spectrum disorders (ASD) are psychiatric and neurodevelopmental disabilities that begins early in childhood and lasts throughout a person's life. The complex etiology is currently unknown and does not allow to develop new therapeutical strategies. The aim of this thesis was to identify the neuronal network involved in motor symptoms and propose new diagnostic tools and new therapeutical approaches focusing this linkage. We anatomically investigated the different regions responsible for motor control: the cerebellum, the substantia nigra pars compacta, the striatum and the motor cortex. This study has been performed using two environmental mouse models, prenatally exposed to either an anticonvulsant drug: the valproic acid, either an immunostimulant mimicking a viral infection: the polyinosinic:polycytidylic acid.Our results have indicated restricted neuronal losses in the cerebellum and in the motor cortex, which were model- and sex-dependent. These data also point out the heterogeneity found according to the different syndromes and the sex ratio in patients. Furthermore, we have also shown that the neuronal loss could be associated to as well the motor and the social deficits. Interestingly, these brain regions could be used as therapeutical target to reverse both ASD symptoms.

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Le cervelet joue un rôle fondamental dans la coordination, l'ajustement, la planification et l'automatisation des mouvements, dans la modulation des réflexes ou encore dans certaines fonctions cognitives. Pour ce faire, il va collecter des informations motrices et sensorielles provenant aussi bien du cortex cérébral que du reste du corps. Ces informations sont relayées vers le cortex et les noyaux cérébelleux via les fibres grimpantes et les fibres moussues. Les fibres grimpantes, projetant depuis l'olive inférieure, convoient des signaux sensori-moteurs impliqués dans certains apprentissages et dans la régulation temporelle des activités cérébelleuses. Ces processus jouent un rôle modulateur de la décharge et des plasticités des cellules de Purkinje. Ces dernières ciblent les noyaux cérébelleux qui représentent l'unique sortie du cervelet. Les efférences de ces noyaux cérébelleux incluent une projection GABAergique dirigée sur l'olive inférieure. Ainsi, les connexions entre l'olive inférieure et le cervelet constituent potentiellement une boucle fermé olivo-cortico-nucléaire. Nos études se basent sur les enregistrements électrophysiologiques in vitro et in vivo de ces trois structures effectués sur un modèle de souris génétiquement modifiées qui permet un contrôle spécifique de la décharge des cellules de Purkinje par l'utilisation de l'optogénétique. La stimulation lumineuse du cortex cérébelleux de ces souris transgéniques active les cellules de Purkinje ainsi que la boucle olivo-cortico-nucléaire sur un délai total d'environ 100 ms. Ces résultats démontrent pour la première fois que les cellules de Purkinje contrôlent de manière phasique leurs afférences olivaires et que ce processus pourrait participer à la régulation des apprentissages moteurs cérébelleux. / The cerebellum plays a fundamental role in coordination, adjustment, planning and automation of movements, in the modulation of reflexes and in some cognitive functions. To do this, it will collect motor and sensory information from both the cerebral cortex and the rest of the body. These information are relayed to the cortex and cerebellar nuclei via climbing fibers and mossy fibers. Climbing fibers, the projections from the inferior olive to the cerebellar cortex, carry sensorimotor error and clock signals that trigger motor learning by controlling cerebellar Purkinje cell synaptic plasticity and discharge. Purkinje cells target the deep cerebellar nuclei, which are the output of the cerebellum and include an inhibitory GABAergic projection to the inferior olive. This pathway identifies a potential closed loop in the olivo-cortico-nuclear network. Therefore, sets of Purkinje cells may phasically control their own climbing fiber afferents. Here, using in vitro and in vivo recordings, we describe a genetically modified mouse model that allows the specific optogenetic control of Purkinje cell discharge. Tetrode recordings in the cerebellar nuclei demonstrate that focal stimulations of Purkinje cells strongly inhibit spatially restricted sets of cerebellar nuclear neurons. Strikingly, such stimulations trigger delayed climbing-fiber input signals in the stimulated Purkinje cells. Therefore, our results demonstrate that Purkinje cells phasically control the discharge of their own olivary afferents and thus might participate in the regulation of cerebellar motor learning.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Lesões sistêmicas peri e pré-natais alteram o desenvolvimento do SNC, levando a problemas cognitivos e motores em crianças que podem perdurar por toda a vida. Um tipo particular de lesão é a hipóxia-isquemia (HI), caracterizada pela interrupção momentânea ou permanente do fluxo sanguíneo. Um dos mecanismos propostos para as lesões decorrentes da HI é a excitotoxicidade glutamatérgica. O uso de inibidores da neurotransmissão glutamatérgica tem sido estudados em diversos modelos de HI. Neste trabalho, avaliamos os efeitos morfofuncionais da administração de um antagonista não-competitivo do receptor de glutamato NMDA sobre o desenvolvimento do cerebelo. Ratas no 18 dia de gestação foram anestesiadas, os cornos uterinos expostos e as 4 artérias uterinas obstruídas por 45 minutos (Grupo H). Animais controle tiveram os úteros expostos, sem a obstrução (Grupo S). Após a cirurgia a gestação prosseguiu. Somente animais nascidos a termo foram utilizados. Um dia após o nascimento, metade de cada ninhada foi designada para receber MK801, 0,3mg/kg/dia, (grupos SM e HM) e a outra metade recebeu solução salina (grupos SS e HS), por 5 dias. Após anestesia e perfusão-fixação com paraformaldeído 4% aos 9, 23, 30 e 60 dias pós-natais, cortes parassagitais do cerebelo foram obtidos em criótomo e submetidos à imunohistoquímica para calbindina, GFAP, GLAST, PDGFRα e MBP. A partir de 45 dias de vida, os animais foram testados em vários de testes comportamentais: labirinto em cruz elevado (LCE), campo vazado (CV), ROTAROD, teste de caminhada sobre barras (ladder test) e teste do comprimento da passada (stride length). Aos 9 dias, a espessura da árvore dendrítica era menor nos animais SM, HS/HM, demonstrando efeitos deletérios tanto do MK801 quanto da HI. Menor número de células PDGFRα+ foi observado nos animais HS/HM, sem efeitos da administração de MK801. Aos 23 dias, maior número de células PDGFRα+ foi observado nos animais HM comparado aos outros 3 grupos, indicando efeito neuroprotetor do MK801. Nessa idade, menor número de fibras mielinizadas (MBP+) foi observada nos animais HS, e a administração de MK801 parece reverter estes efeitos. Aos 9 dias a distribuição de GLAST estava alterada nos animais HS, com os efeitos da HI parcialmente revertidos pelo MK801. Não foram observados efeitos da HI ou do MK801 sobre comportamentos relacionados a ansiedade pelo LCE, assim como na latência de queda no ROTAROD. HI piora a performance motora no ladder test. No teste do CV, não observamos efeitos da HI sobre a busca por novidade assim como sobre a atividade locomotora espontânea. No entanto, MK801 diminui comportamentos de autolimpeza e a atividade locomotora espontânea. Menor variação das passadas foi observada em decorrência da administração de MK801 no stride length, com nenhum efeito da HI. Nossos resultados demonstram que a inibição do receptor NMDA tem um efeito neuroprotetor sobre os progenitores de oligodendrócitos e mielinização, provavelmente pela manutenção da capacidade proliferativa por um período maior. A atividade do receptor NMDA exerce importante papel na diferenciação das células de Purkinje, assim como na distribuição do transportador GLAST, corroborando a importância deste receptor na gênese das lesões causadas pela HI. / Peri and prenatal systemic lesions alter CNS development leading to motor and cognitive problems in children that might persist throughout life. A particular kind of injury, the hypoxic ischemic (HI), is characterized by a permanent or temporary blockage of blood flow. One of the proposed mechanisms downstream from a HI event is called glutamatergic excitotoxicity. The administration of glutamate inhibitors has been studied in HI models for several years. In this work, we evaluated the effects of administration of a non-competitive antagonist of glutamate receptor, NMDA, on cerebellar development and behavioral tests of HI animals. Pregnant rats in the 18th gestational day were anesthetized, the uterine horns were exposed and the four uterine arteries were clamped for 45 minutes (group H). Sham controls had the uterine horns exposed, but no arteries were clamped (group S). Gestation proceeded after surgery. Only full term animals were used. One day after birth half the animals was assigned to receive either SALINE (groups SS and HS) or MK801 (groups SM and HM). Animals were anesthetized and perfused with 4% paraformaldehyde at 9, 23, 30 and 60 days of age. Parasagittal cerebellar sections were submitted to Calbindin, GFAP, GLAST, PDGFRα and MBP immunohistochemistry. Beginning at P45 animals were subjected to a battery of behavioral tests: elevated plus maze (EPM), hole board (HB), ROTAROD, ladder test and stride length. At P9 the dendritic tree of Purkinje cells were thinner in SM, HS/HM animals, indicating that both HI and MK801 are deleterious regarding this Purkinje cell differentiation. A lower number of PDGFRα+ cells was observed in HS/HM animals, with no effects of MK801 administration. At P23 a greater number of PDGFRα+ cells was found in HM animals when compared to the other 3 groups, demonstrating a neuroprotector effect of MK801. A lower number of myelinated fibers (MBP+) was observed in HS animals at P9, and MK801 administration reverse this effect. At P9, GLAST distribution was altered in HS animals, and MK801 partially reverse this altered distribution. No effects of HI and MK801 were observed in the EPM and ROTAROD tests. HI decreased motor performance of hind limbs in the ladder test, though no effect of MK801 was noted. In the HB test, we do not observe HI effects regarding the novelty seeking behavior and locomotor activity, otherwise the administration of MK801 decreased the number of grooming and locomotor activity. In the stride length test, we do not observed effects of HI although MK801 augmented the length variation of the fore limbs. Our results show that inhibition of NMDA receptors exerts a neuroprotector effect on oligodendrocyte progenitor cells and myelination, probably by temporarily inhibiting differentiation of those, providing more time to proliferate. NMDA activity exerts a crucial role in Purkinje cell differentiation as well as in GLAST distribution. Taken together our results lead us to conclude that NMDA receptor activity has an important role in the genesis of lesions caused by HI events.

Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

La cellule de Purkinje constitue la seule sortie du cortex cérébelleux. En étudiant les caractéristiques de sa décharge spontanée sur l’animal éveillé, nous pouvons avoir un aperçu de l’intégration par le cortex cérébelleux de ses deux entrées excitatrices, les fibres moussues et les fibres grimpantes. Les souris transgéniques constituent une opportunité réelle de mieux comprendre le fonctionnement et les dysfonctionnements du cortex cérébelleux. Dans ce travail, nous décrivons la décharge spontanée des cellules de Purkinje chez l’animal normal et dans différents modèles de souris ataxiques. Nous avons ainsi mis en évidence différents patterns d’activité correspondant à différents degrés d’ataxie. Ainsi, sur les souris consommant chroniquement de l’éthanol et sur les souris SCA1, qui présentent un très léger trouble de la coordination motrice, nous avons trouvé une fréquence de décharge diminuée des spikes simples et des spikes complexes, sans augmentation de la rythmicité ni émergence d’oscillation du potentiel de champ de local. Les souris déficientes en calbindine, en calrétinine, en parvalbumine, en Ube 3A maternelle, ou ayant subi in utero un syndrome d’alcoolisme fœtal présentent un trouble de la coordination plus net, mais nécessitant toujours des tests adaptés pour être mis en évidence. Ces souris présentent une oscillation rapide soutenue par la décharge rythmique et synchrone des cellules de Purkinje. Cette oscillation est synchronisée dans l’axe des fibres parallèles, et est inhibée par les inhibiteurs des gap junctions, des récepteurs GABAA et NMDA. Par contre, les souris BK-/- dont l’ataxie est évidente même en conditions standards, présentent une oscillation lente synchronisée dans les axes sagittal et frontal, en phase avec les bursts des cellules de Purkinje et avec la décharge des cellules de Golgi. L’existence de ces différents patterns qui regroupent des conditions physiopathologiques qui n’ont pas d’autre point commun qu’un même niveau de déficit de la coordination motrice suggère que les troubles cérébelleux puissent être classifiés en un nombre limité de catégories permettant ainsi une approche thérapeutique plus ciblée. / Doctorat en sciences biomédicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Les récepteurs métabotropiques au glutamate (mGluRs) jouent un rôle important dans la régulation de la neurotransmission excitatrice. Les mGluRs du groupe III (mGluR4, 7 et 8), sont connus pour agir en tant qu’autorécepteurs, diminuant la libération vésiculaire de glutamate. Ces récepteurs couplés aux protéines G ont une vaste distribution cérébrale, et sont ainsi souvent retrouvés au sein des mêmes structures, au niveau présynaptique, (excepté les mGluR6 uniquement présents au niveau postysnaptique dans la rétine). mGluR4 est très fortement exprimé dans le cortex cérébelleux, et plus précisément au sein des zones actives des terminaisons présynaptiques de l’une des deux afférences excitatrices, les fibres parallèles, où ils représentent les seuls mGluRs du groupe III fonctionnels, ce qui fait de cette structure un modèle idéal pour l’étude de ces récepteurs. Au cours de ce travail de thèse, à l’aide d’enregistrements électrophysiologiques (Patch-Clamp) et de mesures optiques des influx calciques présynaptiques (fluorométrie), nous nous sommes intéressé aux mécanismes d’action des mGluR4 aux synapses fibres parallèles – interneurones de la couche moléculaire, mais aussi fibres parallèles – cellule de Purkinje. Nous montrons que les mGluR4 inhibent les canaux calciques voltage-dépendants par une voie Gq/PLC/PKC-dépendante, et que ces récepteurs mettent également en jeu des mécanismes parallèles moins dépendants du calcium reposant sur des interactions plus directes avec des protéines impliquées dans les processus d’exocytose.En parallèle, nous avons également contribué à la caractérisation de deux nouveaux outils pharmacologiques (agonistes orthostériques) sélectifs pour mGluR4, dont le manque actuel constitue une limite majeure à l’étude de ces récepteurs dans nombre de structures cérébrales où ils sont exprimés. / Glutamate metabotropic receptors (mGluRs) play an important role in the regulation of excitatory neurotransmission. Group III mGluRs, namely mGluR4, 7 and 8, are known to act as autoreceptors, decreasing the vesicular release of glutamate. These G-Protein Coupled Receptors are widely distributed through the brain, and thus are often localised in the same structures, presynaptically, except for mGluR6 only present postsynaptically in the retina. However, mGluR4 are the most highly expressed in the cerebellar cortex, and more precisely in the active zones of the presynaptic terminals of one of the two excitatory afferent inputs, the parallel fibres, where they are the only group III mGluR functional, turning this structure into an ideal model to study these receptors. In this work, led through electrophysiological (Patch-Clamp) recordings and optical dynamic calcium (fluorometry) measurements, we investigated the mechanisms of action of mGluR4 at both parallel fibre – Purkinje cell synapses and parallel fibre – molecular layer interneuron synapses. We show that activation of mGluR4 inhibits voltage-gated calcium channels by way of a Gq/PLC/PKC-dependent pathway, and that activation of these receptors reduces glutamate release through a complementary mechanism, a more direct interaction with exocytosis proteins. In addition, we also contributed to the characterization of two new pharmacological tools (orthosteric agonists) selective for mGluR4, which lack constitutes a major limit to the study of these receptors throughout the brain.

Heterozygous and recently identified homozygous mutations in the SPTBN2 gene, encoding b-III spectrin, are implicated in spinocerebellar ataxia type 5 (SCA5) and spectrin-associated autosomal recessive cerebellar ataxia type 1 (SPARCA1), respectively. Our mouse model, lacking b-III spectrin (KO), mimics the progressive human phenotype displaying motor deficiencies as well as reduced Purkinje cell firing frequency followed by dendritic tree degeneration and cell death. The aims of this study were to evaluate progression of Purkinje cell degeneration following loss of b-III spectrin function and determine whether the reintroduction of C-terminus (C-trm) of b-III spectrin to the cerebellum is enough to halt, alleviate or reverse the disease phenotype. Additionally, this study investigated whether the abnormal electrophysiological and morphological phenotypes of Purkinje cells from KO mice are re-capitulated in a primary cerebellar culture and if so, whether they could be rescued by modulating calcium signaling. Morphological and histological analyses revealed that Purkinje cell degeneration is not uniform throughout the cerebellum of KO mice with Purkinje cells from posterior cerebellar regions possessing significantly smaller dendritic trees when compared to anterior cerebellum (p=0.0003, N=4-6, n=11-29). Similarly, significant reduction in Purkinje cell density was observed in posterior, not anterior regions of KO mice when compared to WT animals (p=0.014, N=3) and reduced tonic firing is most significant in Purkinje cells from the posterior cerebellum compared to WT mice (p=0.0328, N=3-6, n=11-29), with posterior KO PCs appearing to have elevated input resistance. Two-week expression of C-trm b-III spectrin in 3-month old KO animals significantly reduced Purkinje cell input resistance when compared to non-transduced cells (p=0.0139, N=4-5, n=15), but no effect was seen 9 months after viral injection. In contrast, a difference in cell surface area was no longer detected between WT and KO animals at 12 months of age following 9-months of viral expression. Nevertheless, using the elevated beam test motor deterioration was still observed 5 months after surgery (p=0.0023, N=4). In contrast, earlier stereotaxic injections at 6-weeks of age had a positive effect on mice motor performance with no deterioration in performance detected 5 months after the surgery. Latency to stay on the rotarod at 3 rpm was also significantly extended 6 months after stereotaxic injections at 6-weeks of age with slower motor deterioration (p=0.0348, N=6). In primary cerebellar cultures, Purkinje cells from KO animals exhibit an abnormal morphology with significantly more dendritic branches (p < 0.0001, N=4-7, n=35-69) and a larger total dendritic length (p=0.0079). Chronic application of 2 μM mibefradil, a T-type calcium channel blocker, was observed to reduce total dendritic length and branching in KO animal cultures bringing these morphological measurements closer to WT Purkinje cell levels. Finally although after 14 days in vitro 40% of Purkinje cells were found to be spontaneously firing, no significant difference in firing frequency (p=0.9434) or input resistance (p=0.8434, N=4, n=6-10) was detectable between WT and KO cultures. In summary, Purkinje cells in posterior cerebellar regions of KO mice were found to be more susceptible to dendritic degeneration and cellular death than cells in the anterior cerebellum. Expression of C-trm b-III spectrin at 3 months of age had an immediate effect on cell input resistance and a modest effect on Purkinje cell morphology but no effect on motor decline. Viral injections at 6-weeks of age, however, significantly slowed motor decline. Although an abnormal KO cell morphology could be successfully recapitulated in primary cell culture, it was not possible to discern any differences in electrophysiological properties. Nevertheless, the abnormal cell morphology was successfully modified in vitro by manipulating calcium signaling via T-type calcium channels.

Dans cette thèse nous avons utilisé des méthodes de systèmes dynamiques et des simulations numériques pour étudier les mécanismes d'oscillations d'épilepsie associés à des concentrations d’ions dynamiques et au comportement bimodal des cellules Purkinje du cervelet. Le propos général de ce travail est l'interaction entre les propriétés intrinsèques des neurones simple et la structure d'entrée synaptique contrôlant l'excitabilité neuronale. Dans la première partie de la thèse nous avons développé un modèle de transition de crise épileptique dans le lobe temporal du cerveau. Plus précisément nous nous sommes concentrés sur le rôle du cotransporteur KCC2, qui est responsable de la maintenance du potassium extracellulaire et du chlorure intracellulaire dans les neurones. Des données expérimentales récentes ont montré que cette molécule est absente dans un groupe significatif de cellules pyramidales dans le tissue neuronal de patients épileptiques suggérant son rôle épileptogène. Nous avons trouvé que l'addition d’une quantité critique de cellules pyramidale KCC2 déficient au réseau de subiculum, avec une connectivité réaliste, peut provoquer la génération d’oscillations pathologiques, similaire aux oscillations enregistrées dans des tranches de cerveau épileptogène humaines. Dans la seconde partie de la thèse, nous avons étudié le rôle du bruit synaptique dans les cellules de Purkinje. Nous avons étudié l'effet de l'inhibition de la génération du potentiel d’action provoquée par injection de courant de bruit, un phénomène connu comme résonance stochastique inverse (RSI). Cet effet a déjà été trouvé dans des modèles neuronaux, et nous avons fournis sa première validation expérimentale. Nous avons trouvé que les cellules de Purkinje dans des tranches de cerveau peuvent être efficacement inhibées par des injectionsde bruit de courant. Cet effet est bien reproduit par le modèle phénoménologique adapté pour différentes cellules. En utilisant des méthodes de la théorie de l'information, nous avons montré que RSI prend en charge une transmission efficace de l'information des cellules de Purkinje simples suggérant son rôle pour les calculs du cervelet. / In this thesis we used dynamical systems methods and numericalsimulations to study the mechanisms of epileptic oscillations associated with ionconcentration changes and cerebellar Purkinje cell bimodal behavior. The general issue in this work is the interplay between single neuron intrinsicproperties and synaptic input structure controlling the neuronal excitability. In the first part of this thesis we focused on the role of the cellular intrinsicproperties, their control over the cellular excitability and their response to thesynaptic inputs. Specifically we asked the question how the cellular changes ininhibitory synaptic function might lead to the pathological neural activity. We developed a model of seizure initiation in temporal lobe epilepsy. Specifically we focused on the role of KCC2 cotransporter that is responsible for maintaining the baseline extracellular potassium and intracellular chloride levels in neurons. Recent experimental data has shown that this cotransporter is absent in the significant group of pyramidal cells in epileptic patients suggesting its epileptogenic role. We found that addition of the critical amount of KCC2-deficient pyramidal cells to the realistic subiculum network can switch the neural activity from normal to epileptic oscillations qualitatively reproducing the activity recorded in human epileptogenic brain slices. In the second part of this thesis we studied how synaptic noise might control the Purkinje cell excitability. We investigated the effect of spike inhibition caused by noise current injection, so-called inverse stochastic resonance (ISR). This effect has been previously found in single neuron models while we provided its first experimental evidence. We found that Purkinje cells in brain slices could be efficiently inhibited by current noise injections. This effect is well reproduced by the phenomenological model fitted for different cells. Using methods of information theory we showed that ISR supports an efficient information transmission of single Purkinje cells suggesting its role for cerebellar computations.

Le cervelet permet l’apprentissage moteur et la coordination des mouvements fins. Pour ce faire, il intègre les informations sensorielles provenant de l’ensemble du corps ainsi que les commandes motrices émises par d’autres structures du système nerveux central. Les noyaux cérébelleux profonds (DCN) constituent la sortie du cervelet et intègre les informations provenant des cellules de Purkinje (PC), des fibres moussues et des fibres grimpantes. Nous avons étudié les connexions fonctionnelles entres les PC et les DNC in vivo, grâce à une stimulation optogénétique des lobules IV/V du cortex cérébelleux et à l’enregistrement multi unitaire du noyau médian. Nous avons ainsi identifié deux groupes de cellules au sein des DCN, présentant des caractéristiques propres au niveau de leur fréquence de décharge et de la forme des potentiels d’action, en accord avec la dichotomie établie par une précédente étude in vitro permettant de séparer les neurones GABAergiques des autres neurones. Nos résultats suggèrent que les PC contrôlent la sotie du cervelet d’un point de vue temporel. De plus, la ciruiterie interne des DCN conforte ce résultat de part le fait que les cellules GABAergiques ne produisent pas d’effet temporel au travers de l’inhibition locale. / The cerebellum integrates motor commands with somatosensory, vestibular, visual and auditory information for motor learning and coordination functions. The deep cerebellar nuclei (DCN) generates the final output by processing inputs from Purkinje cells (PC), mossy and climbing fibers. We investigated the properties of PC connections to DCN cells using optogenetic stimulation in L7-ChR2 mice with in vivo multi electrode extracellular recordings in lobule IV/V of the cerebellar cortex and in the medial nuclei. DCN cells discharged phase locked to local field potentials in the beta, gamma and high frequency bands. We identified two groups of DCN cells with significant differences in action potential waveforms and firing rates, matching previously discriminated in vitro properties of GABAergic and non-GABAergic cells. PCs inhibited the two group of cells gradually (rate coding), however spike times were controlled for only non-GABAergic cells. Our results suggest that PC inputs temporally control the output of cerebellum and the internal DCN circuitry supports this phenomenon since GABAergic cells do not induce a temporal effect through local inhibition.