La presente memoria se centra en el desarrollo de metodologías sostenibles utilizando disolventes respetuosos con el medio ambiente, tales como las mezclas eutécticas (DESs en inglés), para llevar a cabo reacciones de gran interés en Química Orgánica. En el Primer Capítulo se describen varias metodologías para la formación de enlaces C-C a través de la adición de haluros alílicos a cetonas mediada por indio metálico, reacciones de acoplamiento cruzado, activación de enlaces C-H catalizada por rutenio, adición radicalaria de olefinas y la reacción aldólica enantioselectiva. En el Segundo Capítulo se describe un protocolo para la formación de enlaces C-0, más concretamente, para la cicloisomerización de ácidos alquinoicos y derivados. Para ello, se empleó un catalizador heterogéneo de paladio fácilmente reciclable. Finalmente, el Tercer Capítulo se basa en la formación de enlaces C-S mediante reacciones multicomponente. Este protocolo utiliza metabisulfito sódico y triarilbismuto para la síntesis de sulfonas, disulfuros y sulfuros, en mezclas eutécticas y sin necesidad de catalizador.

Orientador: Marcos Fernando de Souza Teixeira / Coorientador: Patrícia Monteiro Seraphim / Banca: Gilberto Augusto de Oliveira Brito / Banca: Patrícia Alexandra Antunes / Resumo: A presente dissertação apresenta os estudos e os esforços dedicados ao desenvolvimento de uma plataforma sensorial eletroquímica para monitoramento em tempo real de oxigênio dissolvido, baseando-se na alteração de resistência elétrica do material nanocompósito de azopolímero e óxido de grafeno, para aplicações em meio biológico. O filme foi construído através de técnica de eletropolimerização sobre eletrodo de óxido de estanho dopado com flúor (FTO), formando um filme fino nanoestruturado com camadas alternadas de óxido de grafeno reduzido e o azopolímero de Bismark Brown Y (poli(azo-BBY)-rGO). A morfologia do filme nanocompósito foi analisada por microscopia eletrônica de varredura (MEV) e microscopia de força atômica (AFM) revelando uma superfície rugosa e uniforme. A caracterização eletroquímica da plataforma sensorial foi realizada por técnica de espectroscopia de impedância eletroquímica (EIE), onde foram investigados os fenômenos interfaciais. Através de EIE foi verificado uma diminuição do valor de resistência de transferência de carga do sistema (ΔR = 47,05 k) quando na presença de solução saturada de oxigênio dissolvido. O sensor quimioresistor de poli(azo-BBY)-rGO demonstrou estabilidade nas respostas em uma ampla faixa de pH e apresentou resposta linear na faixa de concentração de 1,17 x10-5 a 1,02 x10-3 com limite de detecção de 3,55 x10-7 mol L-1 a pH 7,4. Por fim, a plataforma sensorial foi aplicada no monitoramento do consumo de oxigênio mitocondrial em... / Abstract: The present dissertation presents the studies and the efforts dedicated to the development of an electrochemical sensing platform for real time monitoring of dissolved oxygen, based on the alteration of electrical resistance of the azopolymer nanocomposite material and graphene oxide for biological applications. The film was constructed by electropolymerization technique on fluoride-doped tin oxide (FTO), forming a nanostructured thin film with alternating layers of reduced graphene oxide and Bismark Brown Y (poly(azo-BBY)-rGO). The morphology of the nanocomposite film was analyzed by scanning electron microscopy (SEM) and atomic force microscopy (AFM) revealing a rough and uniform surface. The electrochemical characterization of the sensory platform was performed by electrochemical impedance spectroscopy (EIS), where the interfacial phenomena were investigated. A decrease in the load transfer resistance value of the system (ΔR = 47.05 k) was observed in the presence of saturated solution of dissolved oxygen. The poly(azo-BBY)-rGO chemoresistor sensor demonstrated stability in the responses over a wide pH range and showed a linear response in the concentration range of 1.17 x10-5 to 1.02 x10-3 with detection limit of 3.55 x10-7 mol L-1 at pH 7.4. Finally, the sensorial platform was applied to the monitoring of the mitochondrial oxygen consumption in tissue removed from the skeletal muscle (gastrocnemius) of passive smoking and resistance exercise, allowing to obtain the respiratory capacity of the complexes that constitute the electron transport chain / Mestre

El mecanismo por el cual los sistemas biológicos responden a un estímulo externo es un problema fundamental de la biología moderna. En el caso particular de los factores de transcripción (FT) una señal extracelular conduce a la activación de la expresión de un gen determinado. La motivación de esta tesis surge de la enorme importancia de estas proteínas regulatorias en el funcionamiento celular por lo que es evidente la importancia de comprender las bases moleculares que rigen sus interacciones con el fin último de diseñar estrategias racionales para alterar de forma programable y selectiva la expresión de determinados genes. En este contexto y a través de la combinación de síntesis orgánica, química supramolecular y biosupramolecular en orden creciente de complejidad, es que nos proponemos obtener sistemas miméticos de FT que interaccionen de forma específica con sus ds ADN consenso in vitro. Como objetivo general de esta tesis, estamos interesados en avanzar en el entendimiento del proceso de reconocimiento molecular de sistemas sencillos en medio acuoso, para finalmente trasladar estos conocimientos en el diseño de miméticos de FT. Como objetivos específicos nos propusimos promover la formación de homodímeros no covalentes mediada por un ligando externo y su interacción con secuencias de ds ADN consenso. Pero también estamos interesados en dar los pasos iniciales hacia la heterodimerización de dos fragmentos proteicos a través de la complejación entre ciclodextrinas y azobencenos, así como ciclodextrina y adamantano. En el Capítulo 3, hemos investigado una estrategia de dimerización no covalente de homodímeros de miniproteínas del factor de transcripción GCN4 mediada por el agregado de un receptor alostérico y evaluado la interacción con diferentes ds ADN. Inicialmente, para este fin se sintetizó y caracterizo exhaustivamente un dímero fotomodulable de azo ß-ciclodextrina (4), el mismo se encuentra en dos estados fotoestacionarios, el primero estable termodinámicamente de cuya relación de isómeros E:Z es de 95:5 (azoCyD(E)) y un segundo obtenido luego de irradiar con luz ultravioleta en la una relación E:Z 60:40 (azoCyD(Z)). El dímero 4 fue usado con el fin promover la dimerización de dos monómeros de la región básica del GCN4 provistos de un grupo adamantano en el extremo C-terminal, llamados Ad26 y Ad30 ya que difieren solo en 4 a.a (Capitulo 5). Mientras el péptido Ad26 no presento unión a ninguna secuencia, en ausencia o presencia de 4; el péptido Ad30, es capaz de unir a los ADN consenso luego del agregado de azoCyD(E) a la concentración de 200 nM de monómero. Tanto los experimentos de retardo en gel como los de dicroísmo circulan muestran que el sistema Ad30-azoCyD(E)-Ad30 reconoce específicamente la secuencia consenso 2/2C (CRE, 5’-ATGAcgTCAT-3’), mientras que el sistema Ad30-azoCyD(Z)-Ad30 no es capaz de hacerlo. En el caso de Ad30, es posible establecer un reconocimiento secuencial al ds CRE, donde dímero azoCyD (4) en configuración E mejora la unión promoviendo la dimerización y aumentando así la afinidad del reconociendo. A pesar que estos resultados en cuanto a afinidad son moderados es el primer ejemplo de un mimético del GCN4 que forma un sistema tetra-componente en la interacción con su ds ADN consenso. En cuanto a la estrategia de heterodimerización no covalente, hipotetizamos que el grupo azobenceno podría ser usado como huésped en la complejación de la cavidad de la ciclodextrina y así aprovechar la diferencia de afinidad de ambos isómeros E y Z por la cavidad. Sin embargo como es necesario controlar no solo la organización de los FT en tiempo y espacio y de manera reversible; sino también con una elevada afinidad, es que primero trabajamos con sistemas modelos. Para ello, evaluamos la formación de complejos de α- y β- ciclodextrinas con derivados funcionalizados de forma diferente en las posiciones 4 y 4’ de azobencenos, 14, 15, 16, 17, 18, por RMN. Esta técnica nos permitió determinar no solo las constantes de afinidad sino también la geometría de los complejos por experimentos Off ROESY, como se describe en el Capítulo 4. Así determinamos, que el grupo –NH2COCH3 tiene una afinidad adecuada (Ka de 3000 M-1) por la cavidad de β-ciclodextrina, y una posible fotoisomerización eficiente en agua. Con esta información en el Capítulo 6 hemos sintetizado un nuevo mimético fotomodulable del GCN4 con un grupo azobenceno sustituido con un grupo –NH2COCH3, AZO26. Finalmente, y con motivo de extender la química de miméticos de Ft, hemos sintetizado en fase sólida dos fragmentos de la proteína Id1, que es inhibidor transcripcional del FT MyOD. Luego del corte de la resina y de una laboriosa purificación hemos obtenido dos fragmentos del Id1, H1 (extremo N-terminal) y H2 (extremo C-terminal) puros. Hemos intentado, acoplar a estos fragmentos diferentes moléculas como β-ciclodextrina, azobenceno o adamantano, pero solo hemos sido exitosos en la síntesis y aislamiento del péptido H2Ad, que es una miniproteína mutada de H2 en el extremo N-terminal con el grupo adamantano. Mientras que AZO26 es un candidato mejorado para formar heterodímeros con otro monómero del GCN4 con un grupo β-Ciclodextrina CyD26; todos, los fragmentos de la proteína Id1 podrían ser potenciales inhibidores de la proteína MyoD. Estas moléculas serán probadas en trabajos posteriores. Desde el punto de vista de la ciencia básica esperamos con esta tesis contribuir al avance en el desarrollo de estrategias de diseño, síntesis química y de reconociendo molecular con el objetivo final de obtener miniproteínas controlables a través de estímulos externos. / The mechanism by which biological systems respond to an external stimulus is a fundamental problem of modern biology. In the particular case of transcription factors (FT) an extracellular signal leads to the activation of the expression of a given gene. The motivation of this thesis arises from the enormous importance of these regulatory proteins in the cellular behavior so it is evident the importance of understanding the molecular basis governing their interactions with the ultimate goal of designing rational strategies to programmatically and selectively alter the expression of certain genes. In this context and through the combination of organic synthesis, supramolecular and biosupramolecular chemistry in increasing order of complexity, we propose to obtain mimetic systems of FTs that interact specifically with their ds DNA consensus in vitro. As a general objective of this thesis, we are interested to advance in the understanding of the process of molecular recognition of simple systems in aqueous medium, to finally transfer this knowledge in the design of FTs mimetics. As specific objectives, we aimed to promote the formation of non-covalent homodimers mediated by an external ligand and its interaction with ds DNA consensus sequences. But we are also interested in taking the initial steps towards the heterodimerization of two protein fragments through the complexation between cyclodextrins and azobenzenes, as well as cyclodextrin and adamantane. In Chapter 3, we investigated a non-covalent dimerization strategy of miniprotein homodimers of transcription factor-mediated GCN4 by the addition of an allosteric receptor and evaluated the interaction with different ds DNA. Initially, for this purpose a photomodulable dimer of azo ß-cyclodextrin (4) has been synthesized and characterized. It is found in two photostates, the first thermodynamically stable with an E: Z isomer ratio of 95: 5 (azoCyD (E)) and a second obtained after irradiating with ultraviolet light, E: Z ratio 60:40 (azoCyD (Z)). Dimer 4 was used to promote the dimerization of two monomers of the GCN4 base region bearing an adamantane group at the C-terminus, called Ad26 and Ad30, as they differ only in 4 a.a (Chapter 5). While the Ad26 peptide does not exhibit binding to any sequence, in the absence or presence of 4; the Ad30 peptide, is capable of binding consensus DNAs following the addition of azoCyD (E) to the concentration of 200 nM monomer. Both Emsa experiments and circular dichroism experiments show that the Ad30-azoCyD (E) -Ad30 system specifically recognizes the consensus sequence 2 / 2C (CRE, 5'-ATGAcgTCAT-3 '), while the Ad30- AzoCyD (Z) -Ad30 is not capable of doing so. In the case of Ad30, it is possible to establish a sequential recognition to the ds CRE, where dimer azoCyD (4) in E configuration improves the binding promoting dimerization and thus increasing the recognition affinity. Although the observed affinity is moderate, it is the first example of a GCN4 mimetic which forms a tetra-component system in the interaction with its ds DNA consensus. As for the non-covalent heterodimerization strategy, we hypothesized that the azobenzene group could be used as a host in the complexation of the cyclodextrin cavity and thus take advantage of the difference in affinity of both isomers E and Z through the cavity to promote a differential DNA binding. However, it is not only necessary to control the organization of the FT in time and space and in a reversible way; but the interaction must have a high affinity. For this porpoise, we first worked with model systems. For this, we evaluated the formation of α- and β-cyclodextrin complexes with differently functionalized derivatives at the 4 and / or 4 'positions of azobenzenes, 14,15,16,17,18 by NMR. This technique allowed us to determine not only the affinity constants but also the geometry of the complexes by Off-ROESY experiments, as described in Chapter 4. Thus, we determined that the -NH2COCH3 group has a suitable affinity (Ka of 3000 M -1) by the cavity of β-cyclodextrin, and it has possible efficient photoisomerization in water, too. With this information in Chapter 6, we have synthesized a new photomodulable mimetic of GCN4 with an azobenzene group substituted with an -NH2COCH3 group, AZO26. Finally, and in order to extend the chemistry of Ft mimetics, we have synthesized in solid phase two fragments of the Id1 protein, which is transcriptional inhibitor of FT MyOD. After cutting the resin and following laborious purification we obtained two fragments of the pure Id1, H1 (N-terminal) and H2 (C-terminal) fragments. We have attempted to couple to these fragments different molecules with potential use as β-cyclodextrin, azobenzene or adamantane, but we have only been successful in the synthesis and isolation of peptide H2Ad, which is a mutated miniprotein of H2 at the N-terminal end with the adamantane group. Whereas AZO26 is an improved candidate for forming heterodimers with another GCN4 monomer with a β-Cyclodextrin CyD26 group; all new fragments of the Id1 protein could be potential inhibitors of the MyoD FT. These molecules will be tested in later works. From the point of view of basic science with this thesis we hope to contribute to the advancement in the development of strategies of design, chemical synthesis and molecular recognition with the goal of obtaining miniproteins controllable through external stimuli.

La industria farmacéutica hoy en día tiene que afrontar varios retos ya que el 40\% de los compuestos resultantes de los programas de selección combinatorios son insolubles en agua. Como consecuencia, estas moléculas presentan dificultades a la hora de ser procesadas. Una de las estrategias más implementadas para aumentar la velocidad de disolución de estos nuevos fármacos es su formulación como microparticulas. Las propiedades de los ingredientes activos están directamente relacionadas con las características de las partículas tales como el tamaño, la forma, la estructura cristalina y la morfología. Concretamente, el control del tamaño y la forma de un fármaco son de vital importancia ya que estos dos parámetros influencian gran cantidad de propiedades físicas, sus posibilidades de procesado y calidad. Además, las compañías farmacéuticas tienen la necesidad urgente de desarrollar procesos de bajo impacto medioambiental, en particular, para reducir el empleo de disolventes orgánicos volátiles en los procesos de producción de fármacos así como el nivel de residuos en el producto acabado. Las estrictas limitaciones que sufre hoy en día la industria farmacéutica para obtener productos de alta calidad junto con la creciente preocupación de la sociedad por la seguridad y el medioambiente hacen que la implementación de técnicas más eficientes y más respetuosas con el medioambiente sea en una necesidad urgente. Los fluidos comprimidos (CF) surgieron en los años 80s y presentan unas propiedades únicas para la preparación de principios activos con un control excepcional de las variables de operación que permiten modelar las propiedades finales de los fármacos de una manera sostenible, como se detalla en el Capitulo 1 de esta Tesis. Una de las aplicaciones más exitosa de los fluidos comprimidos es en la producción de fármacos. En las cristalizaciones con disolventes convencionales, los tamaños de partícula deseados se obtienen sometiendo a los fármacos a procesos de molienda. En los procesos a partir de fluidos comprimidos, la formación de partículas se hace de manera controlada para obtener las propiedades finales deseadas en una sola etapa. Esto significa, que una vez que la partícula se forma, no tiene que someterse a tensiones térmicas ni mecánicas. Esta característica hace que las técnicas basadas en el uso de fluidos comprimidos sean adecuadas para producir biomoléculas. Además, los procesos con fluidos comprimidos presentan un gran potencial para su aplicación a gran escala. En base a la necesidad de implementar procesos sostenibles para la producción de principios activos con un tamaño y forma definidos, el objetivo de esta Tesis es expandir la bondad de los procesos de precipitación basados en fluidos comprimidos. Concretamente, el Capitulo 2 está centrado el uso del DELOS, un proceso basado en CFs, para preparar microparticulas cristalinas de activos con poca solubilidad en agua y que presentan problemas a la hora de ser procesados por técnicas convencionales. Otra prometedora estrategia para formular compuestos insolubles en agua es su formulación como suspensiones acuosas donde el fármaco se encuentra suspendido en forma de partícula micrónica en un medio acuoso. En este contexto, el Capitulo 3 explora la aplicación del método de una sola etapa DELOS-susp para la obtención de suspensiones acuosas de fármacos insolubles en agua de tamaño micrónico. Por último, con el objetivo de expandir el uso de los fluidos comprimidos, la parte final de esta Tesis ha estado dedicada a la investigación y caracterización a nivel molecular de sistemas tipo microemulsión sin surfactantes formados en mezclas "agua/disolvente orgánico/CO2" a alta presión. Estos líquidos nanoestructurados se pueden considerar como prometedores disolventes respetuosos con el medioambiente y como plantillas para la preparación de materiales nanoparticulados. / The pharmaceutical industry nowadays is facing several challenges, as more than 40 % of compounds identified through combinatorial screening programs are poorly soluble in water. These molecules are difficult to formulate using conventional approaches and are associated with innumerable formulation-related performance issues. Formulating these compounds as pure drug micro particles is one of the newer drug-delivery strategies applied to this class of molecules. The bioperformance of drugs depends on specific characteristics of particles such as size, surface, crystal structure and morphology. Concretely, the control of particle size and shape is of vital relevance as they influence a large variety of important physical properties, manufacturing processability and quality attributes. Moreover, pharmaceutical companies are more and more urged to develop production processes with very low environmental impact in particular for reducing the use of volatile organic compounds in medicine manufacturing as well as the residues in the finished product. In the case of pharmaceutical industry, requirements for high-quality products and society concerns about health and environments make the implementation of new efficient and environmentally respectful technologies for the preparation of drugs with tailored properties an urgent necessity. Compressed fluids (CF), which emerge in the early 80's, present unique properties for the eco-efficient production of Active Pharmaceutical Ingredients (APIs) with an exceptional control of the operational variables that allows tuning the final properties of the active compounds, as detailed in Chapter 1 of this Thesis. Among the most successful applications of CFs, particle engineering of pharmaceutical actives seems to be at the moment, the area with the highest blooming. In contrast to conventional particle formation methods, where a larger particle is originally formed and then milled to the desired size, CF technology involves growing particles in a tailored manner to reach the desired final physical properties. This means that the solid particle, once formed, does not have to undergo any thermal nor mechanical stresses, as happens in conventional techniques. This feature makes CF technology amenable to produce biomolecules and other sensitive compounds in their native pure state. In addition, CF-based technologies also present an enormous potential for large scale processing. In light of the need of implementing environmentally friendly processes for the production of APIs with controlled size and shape, this Thesis has been devoted to expand the goodness of CF-based methodologies. Concretely, Chapter 2 focuses on the use of DELOS, a CF-based precipitation process, to prepare micronized crystalline particles of poorly soluble actives with low bioavailability and problematic processing by conventional techniques. Another promising approach to increase the bioavailability of poor soluble drugs is their formulation as micro particles suspended in an aqueous media forming aqueous suspensions. In this context, Chapter 3 explores the application of DELOS-susp as a new one-step method for preparing aqueous suspensions of micronized actives. Finally, with the objective of expanding the use of CF-based process, the last part of this Thesis endeavors to investigate and characterize the organization, at the molecular level, of surfactant-free microemulsion-like systems formed in "water/organic solvent/\CO2" pressurized systems. These nanostructured liquids can be regarded as universal green solvents and could be used as nano templates.

En el presente trabajo se analiza, desde el punto de vista teórico a través de cálculos mecanocuánticos, el comportamiento dador del ferroceno, de potencial utilidad en procesos de reconocimiento de cationes metálicos, así como la estabilización de deficiencias electrónicas en  a grupos ferrocenilo. Esto permite el estudio del fenómeno de transferencia electrónica intramolecular en diferentes tríadas ferroceno-puente-aceptor, así como el efecto de la naturaleza y longitud de espaciadores -conjugados, por medio de parámetros geométricos (alternancia de enlace) y electrónicos (grado de transferencia electrónica, gap, momento dipolar,..) de la molécula. Por otra parte, es importante conocer el mecanismo intrínseco por el cual se produce la variación de la capacidad conductora mono o bidireccional de un hilo o conductor molecular, al objeto de poder así optimizar el diseño del cable según el tipo de propiedades (conductor bidireccional, diodo o semiconductor, interruptor, etc.) que se desee obtener. Para tal fin, el estudio teórico se centra tanto en las características geométricas como en la estructura electrónica de diferentes cables moleculares con estructura ferroceno-puente-aceptor, y en cómo la variación de estas características estructurales están relacionadas con el fenómeno de la conducción electrónica a lo largo de dicho cable molecular. El cálculo de las geometrías de los compuestos objeto de estudio se ha llevado a cabo a nivel DFT, utilizando o bien el paquete Gaussian09 o el paquete ORCA v. 2.9. El funcional empleado ha sido el B3LYP y las “basis set” utilizadas para optimizaciones han sido funciones de Pople 6-31G* durante la primera etapa cronológica del presente trabajo, o la def2-TZVP162,163 de Ahlrichs en el resto. En las optimizaciones con ORCA se incluye la corrección semiempírica de Grimme, que tiene en consideración la mayor parte de fuerzas dispersivas que contribuyen a la energía. El estudio computacional deja claro que el ferroceno actúa como especie dadora de electrones frente a una serie de electrófilos externos mediante cesión de un par electrónico no enlazante del átomo de hierro o bien a través de electrones localizados en los ligandos Cp. Por otro lado, el estudio de la distorsión del enlace exocíclico en la unidad ferrocénica, con respecto a su desviación de la coplanaridad con el anillo Cp, muestra, en general, que existe una buena relación entre la estabilización de la carga positiva o deficiencia electrónica del átomo exocíclico directamente unido al ferroceno, con la variación de algunos parámetros geométricos y electrónicos. Y por último, el estudio de un conjunto de compuestos push-pull (Dador-puente-Aceptor) y bismetalocénicos unidos a través de diferentes puentes -conjugados, muestra que es posible la transferencia electrónica intramolecular entre los dos centros electroactivos o interacción entre los centros metálicos. Además, en algunos casos concretos es posible detectar la funcionalidad del puente como interruptor o amplificador cuando son sometidos a un proceso reversible de protonación-desprotonación. Así, los puentes tipo imina (-CH=N-) y 2-aza-1,3-butadieno (AZD) presentan comportamiento direccional por protonación, actuando como interruptor en el caso de las iminas ("12") y los azadienos D-AZD-A ("14"), en tanto que los isómeros D-CH=N-A ("12") y A-AZD-D ("14") muestran comportamiento amplificador. / The aim of the present work is to analyze, from the theoretical point of view through quantum chemical calculations, the potentially useful donor behaviour of ferrocene in recognition processes of metal cations, as well as the stabilization of electronic deficiencies  to ferrocenyl groups. This allows the study of intramolecular electron transfer phenomenon in a variety of ferrocene-bridge-acceptor triads, as well as the effect of the nature and length of -conjugated spacers by means of geometric (bond alternation) and electronic (degree of electronic transfer, gap, dipole moment, ...) parameters of the molecule. On the other hand, it is important to know the inherent mechanism by which the variation of the mono or bi-directional conductive capacity of a molecular cable occurs, in order to optimize its design according to the type of properties (bi-directional driver, or semiconductor diode, switch, etc.) to be obtained. For this purpose, the theoretical study is focused on both the geometrical features and the electronic structure of different molecular cables with ferrocene-bridge-acceptor structure and how the variation of these structural characteristics are related to the phenomenon of electron transfer along the molecular cable. Calculated geometries of the compounds under study were fully optimized at the DFT level with the Gaussian 09 or ORCA v. 2.9 packages, using the B3LYP functional. As "basis sets", Pople 6-31G* functions for the first chronological stage of this work or Ahlrichs def2-TZVP in the rest, were used. In all optimizations with ORCA, Grimme's semi-empirical correction taking into account most dispersive forces that contribute to energy was employed. The computational study shows that ferrocene acts as electron donor species towards a variety of external electrophiles through either a nonbonding electron pair at the iron atom or through electrons located at the Cp ligands. On the other hand, the study of exocyclic bond distortion in the ferrocene unit, in a wide range of monofunctionalized ferrocenes, with respect to their deviation from coplanarity to the Cp moiety, shows that there is a good relationship between the stabilization of positive charges or electron deficiencies at the exocyclic atom directly bound to ferrocene, with some geometric and electronic parameters. Finally, the study of a set of push-pull compounds with donor-bridge-acceptor structure and bismetallocenes linked through different -conjugated bridges shows that intramolecular electron transfer between the two electroactive (or metal) centres is indeed possible. In addition, in some particular cases it is possible to detect a switch or amplifier functionality when a reversible protonation-deprotonation process takes place. Thus, imine (-CH=N-) and 2-aza-1,3-butadiene (AZD) bridges exhibit directional behaviour on protonation, as they act as a switch in case of imines A-CH=N-D (12) and azadienes D-AZD-A (14) systems, whereas their D-CH=N-A (12) and A-AZD-D (14) isomers behave as amplifiers.

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1. OBJETIVOS Esta Tesis se enmarca dentro de una línea de investigación consistente en la síntesis de complejos de Pd(II) con ligandos arilo sustituidos en orto, y la investigación de su reactividad frente a moléculas orgánicas insaturadas. Con frecuencia, se produce la inserción de dichas moléculas en el enlace aril-Pd, acompañada en ocasiones por su interacción con el sustituyente en orto, formando nuevos complejos (frecuentemente ciclopaladiados) o, tras reacciones de despaladación, moléculas orgánicas de interés. Nuestro grupo de investigación está intentando extender esta reactividad a arenos di- o tripaladiados, con sustituyentes en orto a cada átomo de Pd, con el objetivo de obtener novedosos complejos polinucleares o compuestos orgánicos policíclicos. De acuerdo con estos antecedentes, nos propusimos los siguientes objetivos: 1. Investigar la posibilidad de preparar nuevos arenos mono-, di- o tripaladiados con grupos R en orto, con especial énfasis en compuestos con R = CH2OH, que no habían sido investigados con anterioridad, y cuya reactividad se quería comparar con la encontrada para complejos en los que R = OH. 2. Preparar complejos dinucleares de Pd(II) con un ligando 2,5-diestirilbenceno y estudiar su reactividad frente a alquinos, con el objetivo de obtener indacenodiil complejos dinucleares. Investigar también su reactividad frente a otras moléculas insaturadas, como isocianuros. 3. Preparar complejos dipaladiados derivados del tereftaldehído y estudiar su reactividad frente a moléculas insaturadas. 2. METODOLOGÍA Por adición oxidante de mono-, di- o trihaluros de arilo sustituidos sobre [Pd(dba)2] y en presencia de ligandos auxiliares como bpy, tbbpy, tmeda o fosfinas, se prepararon arenos mono-, di- o tripaladiados sustituidos en orto. En el caso de los trihaluros se investigó la influencia de la naturaleza del areno, los ligandos auxiliares y las condiciones de reacción en el número de átomos de Pd que se coordinan al areno. Se investigó la reactividad de los complejos preparados frente a moléculas orgánicas insaturadas, tales como alquinos, isocianuros, monóxido de carbono o carbodiimidas, obteniéndose nuevos complejos, normalmente resultado de la inserción de estas moléculas en los enlaces aril-Pd. En ocasiones se produjeron reacciones de despaladación formándose compuestos orgánicos de interés. Los nuevos productos se caracterizaron mediante espectroscopia de IR y de RMN, así como por análisis elemental o espectroscopia de masas y, en algunos casos, mediante estudios de difracción de rayos X. 3. RESULTADOS 1) Se han preparado nuevos arilcomplejos de Pd(II) mononucleares derivados del alcohol bencílico y se ha investigado su reactividad frente a distintas moléculas orgánicas insaturadas, obteniéndose nuevos complejos derivados de reacciones de inserción en el enlace aril-Pd y O-Pd (esto último en un derivado ciclopaladiado, que a su vez actúa como nucleófilo frente a haluros de arilo). La adición de Ag+ es necesaria en algunas de estas reacciones de inserción, habiéndose obtenido incluso un derivado heterometálico del tipo Pd2Ag. 2) Se han preparado complejos mono- y dinucleares de Pd(II) con el ligando 2,5-diestirilbenceno y se ha investigado su reactividad frente a alquinos e isocianuros, obteniéndose nuevos complejos dinucleares, entre ellos novedosos indacenodiilcomplejos de Pd(II). 3) Se han preparado complejos dinucleares de Pd(II) derivados del tereftaldehído, en los que se han llevado a cabo por primera vez reacciones de inserción de monóxido de carbono y de xiliisocianuro en dos enlaces aril-Pd en el mismo anillo aromático. 4) Se han preparado nuevos arilcomplejos de Pd(II) trinucleares, y se ha conseguido la inserción de xililisocianuro en tres enlaces aril-Pd en el mismo anillo aromático. 5) Se ha realizado una estancia de tres meses en la Universidad de Lisboa, durante la cual se han preparado e investigado nuevos complejos bis(tetrazolato) de Pd(II). / 1. OBJECTIVES This Thesis follows a research line focused on the synthesis of ortho-substituted arylpalladium(II) complexes and the investigation of their reactivity towards unsaturated molecules. These reactions often result in the insertion of these molecules into the aryl-Pd bond, sometimes followed by their interaction with the substituent in ortho position, forming new complexes (often cyclopalladated) or, after depalladation reactions, interesting organic molecules. Our research group is trying to extend this reactivity to di- or tripalladated arenes, with substituents in ortho position to each Pd atom, with the aim of obtaining new polynuclear complexes or polycyclic organic compounds. According to these antecedents, we aimed at the following goals: 1. Investigate the possibility of preparing new mono-, di-, or tripalladated arenes with R substituents in ortho position, with special emphasis on compounds with R = CH2OH, which had not been investigated before. Their reactivity would be compared with that of related complexes with R = OH 2. Prepare dinuclear Pd(II) complexes with a 2,5-distyrylbencene ligand and investigate their reactivity toward alkynes, with the aim of obtaining dinuclear indacenediyl complexes. Investigate also their reactivity towards other unsaturated molecules, such as isocyanides. 3. Prepare dinuclear Pd(II) complexes derived from terephthalaldehyde and investigate their reactivity toward unsaturated molecules. 2. METHODOLOGY ortho-Substituted mono-, di-, or tripalladated arenes were prepared by oxidative addition of aryl mono-, di-, or trihalides to [Pd(dba)2] in the presence of auxiliary ligands, such as bpy, tbbpy, tmeda, or phosphines. In the reactions with trihalides the influence of the arene, the auxiliary ligands, and the reaction conditions on the number of Pd atoms coordinated to the arene was investigated. The reactivity of the new complexes towards unsaturated organic molecules, such as alkynes, isocyanides, carbon monoxide or carbodiimides was investigated, resulting in the formation of new complexes, usually derived from the insertion of these molecules into the aryl-Pd bonds. In a few occasions, depalladation reactions took place, resulting in interesting organic compounds. The new products were characterized by IR and NMR spectroscopy, as well as by elemental analysis or mass spectroscopy. X-ray diffraction studies were conducted on some of them. 3. RESULTS 1) New mononuclear arylpalladium(II) complexes derived from benzyl alcohol have been prepared, and their reactivity towards unsaturated organic molecules has been investigated, resulting in new complexes derived from insertion reactions into the aryl-Pd or O-Pd bond (the latter in a cyclopalladated derivative, which also reacts as a nucleophile towards aryl halides). The presence of Ag+ is a requirement in some of these insertion reactions, and a heterometallic Pd2Ag derivative has been obtained as well. 2) New mono- and dinuclear Pd(II) complexes with a 2,5-distyrylbenzene ligand have been prepared, and their reactivity towards alkynes and isocyanides has been investigated, resulting in new dinuclear complexes, among them some novel indacenediyl Pd(II) complexes. 3) Dinuclear Pd(II) complexes derived from terephthalaldehyde have been prepared, and in their reactions with carbon monoxide and xylylisocyanide, the insertion of these molecules into two aryl-Pd bonds on the same aryl ring has been achieved for the first time. 4) New trinuclear arylpalladium(II) complexes have been prepared, and the insertion of xylylisocyanide into three aryl-Pd bonds on the same aryl ring has been achieved. 5) During a 3-month research stay at the University of Lisbon the synthesis and reactivity of new Pd(II) bis(tetrazolato) complexes was investigated.

Aquesta Tesi descriu la preparació de varis híbrids formats per nanotubs de carboni i material inorgànic per a diferents aplicacions, que van des de l’electrònica fins a la biomedicina. El propòsit d’aquesta recerca ha estat treballar en la funcionalització de nanotubs de carboni mitjançant la decoració externa i l’emplenat amb materials inorgànics per obtenir híbrids amb propietats funcionals. Com a pas previ a la funcionalització, els nanotubs de carboni s’han de purificar per a eliminar les impureses no desitjades. En aquesta Tesi, hem proposat un mètode de purificació per a nanotubs de carboni multicapa consistent en l’ús servir vapor d’aigua, que és un agent oxidant lleu. Hem investigat l’efecte del temps de tractament amb vapor d’aigua en el grau de purificació i escurçament dels nanotubs de carboni. Hem vist que la purificació amb vapor d’aigua genera mostres de nanotubs de carboni d’alta qualitat i amb les puntes obertes. A més, hem apreciat que la seva llargada pot ser modulada fàcilment. Un cop purificats els nanotubs de carboni, hem preparat diferents tipus d’híbrids mitjançant la incorporació del material a les seves parets. Hem procedit a la decoració externa dels nanotubs de carboni amb nanopartícules d’òxid de ferro superparamagnètiques a través d’un mètode dut a terme in situ. S’ha aconseguit obtenir un agent de contrast dual tant per ressonància magnètica com per imatge nuclear a través del etiquetat de les nanopartícules amb 99mTc. A més, s’ha mostrat que l’ús de nanotubs de carboni més curts milloren les propietats magnètiques de l’híbrid, obtenint així valors de relaxivitat més elevats. D’altra banda, hem incorporat de manera covalent clústers de metalacarborans a les parets de nanotubs de carboni monocapa, formant un híbrid amb alt contingut de 10B, que serà apropiat per la teràpia per captura neutrònica de bor. Diferents rutes sintètiques han estat investigades. La dispersabilitat de l’híbrid resultant ha estat més alta que en el cas dels nanotubs de carboni monocapa oxidats i, per tant, l’híbrid és un candidat potencial per a aplicacions biomèdiques. Finalment, hem investigat l’emplenat de nanotubs de carboni multicapa amb un sòlid van der Waals per capil·laritat del material en la seva fase fosa. Hem reportat per primer cop la formació de nanotubs monocapa inorgànics dins dels nanotubs de carboni. Així mateix, hem investigat la transformació dinàmica dels nanomaterials encapsulats sota la irradiació amb un feix d’electrons. També hem demostrat, utilitzant la teoria de la funció de densitat, que els nanotubs monocapa inorgànics són estables. Els resultats presentats en el marc d’aquesta Tesi expandeixen la capacitat dels híbrids formats per nanotubs de carboni i material inorgànic. / Esta Tesis describe la preparación de varios híbridos formados por nanotubos de carbono y material inorgánico para diferentes aplicaciones, que van desde la electrónica hasta la biomedicina. El propósito de esta investigación ha sido trabajar en la funcionalización de nanotubos de carbono mediante la decoración externa y el llenado con nanotubos inorgánicos para obtener híbridos con propiedades funcionales. Como paso previo a la funcionalización, los nanotubos de carbono se tienen que purificar para eliminar las impurezas no deseadas. En esta Tesis, hemos propuesto un método de purificación para nanotubos de carbono multicapa consistente en el uso vapor de agua, que es un oxidante leve. Hemos investigado el efecto del tiempo de tratamiento con vapor de agua en el grado de purificación y acortamiento de los nanotubos de carbono. Hemos visto que la purificación con vapor de agua genera muestras de nanotubos de carbono de alta calidad y con puntas abiertas. Además, hemos apreciado que su longitud puede ser modulada fácilmente. Una vez que se han purificado los nanotubos de carbono, hemos preparado diferentes tipos de híbridos mediante la incorporación del material en sus paredes. Hemos procedido a la decoración externa de los nanotubos de carbono con nanopartículas de óxido de hierro superparamagnéticas a través de un método in situ. Se ha conseguido obtener un agente de contraste dual tanto para resonancia magnética como para imagen nuclear a través del etiquetado de las nanopartículas con 99mTc. Además, se ha mostrado que el uso de nanotubos de carbono más cortos mejoran las propiedades magnéticas del híbrido, obteniendo así valores de relajatividad más elevados. Por otro lado, hemos incorporado de manera covalente clústers de metalacarboranos en las paredes de nanotubos de carbono monocapa, formando un híbrido de alto contenido de 10B, que será apropiado para la terapia por captura neutrónica de boro. Diferentes rutas sintéticas han sido investigadas. La dispersabilidad del híbrido resultante ha sido más alta que en el caso de nanotubos de carbono monocapa oxidados y, por lo tanto, el híbrido es un candidato potencial para aplicaciones biomédicas. Finalmente, hemos investigado el llenado de nanotubos de carbono multicapa con un sólido van der Waals por capilaridad del material en su fase fundida. Hemos reportado por primera vez la formación de nanotubos inorgánicos monocapa dentro de los nanotubos de carbono. Asimismo, hemos investigado la transformación dinámica de los nanomateriales encapsulados bajo la radiación de un haz de electrones. También hemos demostrado, usando la teoría de la función de densidad, que los nanotubos monocapa inorgánicos son estables. Los resultados presentados en el marco de esta Tesis expanden la capacidad de los híbridos formados por nanotubos de carbono y material inorgánico. / This Thesis reports on the preparation of various carbon nanotube‒inorganic hybrids for different applications, ranging from electronics to biomedicine. The purpose of the investigation has been to work on the functionalization of carbon nanotubes by both external decoration and endohedral filling with inorganic materials to obtain hybrids with functional properties. Prior to the functionalization, a purification step must be conducted to remove undesired side products from the synthesis of CNTs. In this Thesis, a purification method using steam, a mild oxidizing agent, is proposed for multi-walled carbon nanotubes. We have investigated the effect of the steam treatment time on the degree of purification and shortening of the carbon nanotubes. Steam purification results in samples open-ended, high-quality nanotubes, which length can be easily modulated. Once carbon nanotubes have been purified, we have prepared different types of hybrids by incorporating the material on the walls of the carbon nanotubes. We have externally decorated carbon nanotubes with superparamagnetic iron oxide nanoparticles by an in situ method. A dual imaging in vivo agent for both magnetic resonance and nuclear imaging has been achieved after labelling the nanoparticles with 99mTc. Moreover, it has been revealed that shorter carbon nanotubes enhance the magnetic properties of the hybrid, obtaining higher relaxivity values. On the other hand, we have covalently attached metallacarborane clusters on the walls of single walled carbon nanotubes to form a hybrid with high 10B content that will be appropriate for boron neutron capture therapy. Different synthetic routes have been studied. The dispersibility of the resulting hybrid was higher than that of oxidized single-walled carbon nanotubes, and therefore the hybrid is a potential candidate for biomedical applications. Finally, we have investigated the filling of multi-walled carbon nanotubes with a van der Waals solid by molten phase capillary wetting. We have reported on the formation of single-layered inorganic nanotubes inside carbon nanotubes for the first time. We have also investigated the dynamic transformation of the encaged nanomaterials under electron beam irradiation. Moreover the intrinsic stability of the single-layered inorganic nanotube has been demonstrated using density function theory. The results presented within this Thesis further expand the capabilities of carbon nanotube‒inorganic hybrids.

The incorporation of unsymmetrical biaryl systems into peptide sequences is a strategy that can improve their biological activity. Due to the difficulty of arylating the 4(5}-position of the imidazole ring, this doctoral thesis was focused on the development of efficient methodologies for the solid-phase synthesis of 5-arylhistidine-containing antimicrobial undecapeptides through a Suzuki-Miyaura reaction under microwave irradiation. The extension of this protocol allowed the preparation of biaryl cyclic peptides of different ring sizes bearing a His-Phe or His-Tyr biaryl linkage. Then, it was developed a procedure for the total solid-phase synthesis of biaryl cyclic lipopeptides derived from arylomycins. These strategies were extended to the preparation of biaryl cyclic analogues of the marine bicyclic pptides aciculitins. In particular, it was achieved the synthesis of analogues of the northern and the southern hemispheres of aciculitins as well as biaryl bicyclic peptides incorporating a Phe-Phe, a Phe-Tyr, a His-Tyr or a Tyr-Tyr biaryl bridge / La incorporació de sistemes biarílics asimiètrics en seqüències peptídiques es considera un enfocament útil per a millorar l'activitat biològica de pèptids. Tenint en compte la dificultat d'arilar la posició 4 (5) de l'anell d'imidazole, aquesta tesi doctoral es centra en el desenvolupament de noves estratègies eficients per a la preparació en fase sòlida d'undecapèptids antimicrobians contenint una 5-arilhistidina a través d'una reacció de Suzuki-Miyaura sota irradiació microones. L'extensió d'aquesta metodologia ha permès la síntesi de pèptids biarílics cíclics de diferents mides que incorporen un enllaç His-Phe 0 His-Tyr. Posteriorment, s'ha desenvolupat un procediment per la síntesi total en fase sòlida de lipopèptids biarílics cíclics derivats de les arilomicines. Les estratègies anteriors s'han estès a la preparació de compostos biarílics anàlegs dels pèptids bicíclics marins aciculitines. Concretament, s'ha preparat anàlegs dels hemisferis nord i sud de las aciculitines així com pèptids biarílics bicíclics que incorporen un pont Phe-Phe, Phe-Tyr, Tyr-His 0 Tyr-Tyr.

Durant el transcurs del primer any de la meva tesi doctoral, vaig estar involucrada en el diseny i síntesi de complexos de Zn (II) –salophen, decorats covalentment amb una unitat de 1,8-naftalimida La fixació de la unitat de 1,8-naftalimida al complex de Zn(II)-salophen va provocar una disminució significativa de la fluorescencia de la primera. Per tal d’explicar aquest fenòmen, hem proposat i demostrat l’existència d’un procès de transferencia d’energia fotoinduida entre la unitat de naftalimida (dador) i la salophen (acceptor). Un altre període de la meva tesi doctoral va ser dedicat al disseny i síntesis de nous resorcin[4]arens, modificats covalentment amb una unitat Zn(II)-salophen en el cèrcol superior. Aquest compost es va testar com a catalitzador en la hidròlisi del para-nitrofenil carbonato de colina (PNPCC). Comparant els resultats obtinguts, vàrem detectar un augment moderat de la constant de velocitat de reacció en presència del resorcin[4]arè prèviament preparat Finalment, vaig participar en el disseny i síntesis de derivats peptídics de complexos de Zn(II)-salophen. Les propietats de gelificació d’aquest derivat van ser investigades mitjançant la prova d’inversió de tub. En resum, durant la meva tesi doctoral he explorat i demostrat les asplicacions dels complexes de Zn(II)-salophen en diferents camps, tal com el reconeixement d’anions, catálisis i la preparació de nous materials. / Durante el primer año de mi tesis doctoral estuve involucrada en el diseño y en la síntesis de complejos Zn (II) -salophen covalentemente decorados con una unidad 1,8-naftalimida. La fijación de la unidad 1,8-naftalimida al complejo de Zn(II)-salophen provocó una disminución significativa de la fluorescencia de la primera. Para explicar este fenómeno, hemos propuesto y demostrado la existencia de un proceso de transferencia de energía fotoinducida entre la unidad de naftalimida (donador) y la salophen (aceptor). Otro período de mi tesis doctoral se dedicó al diseño y síntesis de un nuevo resorcin[4]areno modificado covalentemente con una unidad Zn(II)-salophen en el cerco superior. Este compuesto se ensayó como catalizador en la hidrólisis del para-nitrofenil carbonato de colina (PNPCC). Comparando los resultados obtenidos, detectamos un moderado aumento de la constante de velocidad de reacción en presencia del resorcin[4]areno que preparamos. Por último, participé en el diseño y síntesis de derivados peptídicos de complejos Zn(II)-salophen. Las propiedades de gelificación de este derivado se investigaron a través de la prueba de inversión de tubo. En resumen, durante mi tesis doctoral he explorado y demostrado las aplicaciones de los complejos de Zn(II)-salophen en diferentes campos, como el reconocimiento de aniones, catálisis y la preparación de nuevos materiales. / During the first year I was involved in the design and synthesis of Zn(II)-salophen complexes covalently decorated with a 1,8-naphthalimide unit. The attachment of the 1,8-naphthalimide unit to the Zn(II)-salophen complex provoked a significant emission quenching of the former one. To explain this phenomenon, we proposed and demonstrated the existence of a photoinduced energy transfer process between the naphthalimide unit (donor) and the salophen (acceptor). Another period of my PhD thesis was devoted to the design and synthesis of an unprecedented resorcin[4]arene derivative featuring a Zn(II)-salophen unit covalently attached at the upper rim. This compound was tested as catalyst in the hydrolysis of the para-nitrophenyl choline carbonate (PNPCC). By comparison of the obtained results, a moderate increase in the reaction rate constant was detected in the presence of the resorcin[4]arene we prepared. Finally, I was involved in the design and synthesis of peptide derivatives of Zn(II)-salophen complexes. The gelation properties of this derivative were investigated through the tube inversion test. To sum up, during my PhD thesis I have explored and showed the potentialities of Zn(II)-salophen complexes in different fields, i.e. anion recognition, catalysis and responsive soft materials.