Tesis presentada a la Universidad de Chile para optar al Grado de Doctor en Química / Las cumarinas (2H-1-benzopiran-2-ona) son estructuras químicas presentes en especies vegetales ampliamente distribuidas en la naturaleza con una reconocida actividad biológica, entre las que destacan sus propiedades antioxidantes. En el presente trabajo de Tesis se describe la síntesis de derivados polifenólicos. La cumarina dihidroxilada como estructura de partida fue esterificada con distintos ácidos orgánicos polifenólicos. Se estudió su electro-oxidación y se evaluó su actividad antioxidante frente a especies reactivas de oxígeno por medio de diversas metodologías in vitro. Se estudió el comportamiento anódico de los compuestos mediante voltametría cíclica (VC) y voltametría de pulso diferencial (VPD) en medio aprótico, como una aproximación a los procesos redox que ocurren en membranas biológicas. Se determinó la presencia de especies radicalarias en el proceso electro-oxidativo a través de la técnica de resonancia de espín electrónico (REE). Las constantes de acoplamiento hiperfino junto con cálculos teóricos (índice de Fukui) permitieron discriminar distintos sitios reactivos en las nuevas moléculas donde se desarrolla el proceso oxidativo. Además, se evaluó la capacidad antioxidante de los compuestos a través de los ensayos capacidad antioxidante frente a radicales de oxígeno-fluoresceína (ORAC-FL), capacidad antioxidante reductora de hierro (FRAP), apagamiento del radical hidroxilo mediante spin trapping, inactivación de anión superóxido y capacidad antioxidante celular (CAC) en un modelo biológico in vitro simple. Para los ensayos antioxidantes no biológicos, la introducción de las distintas estructuras fenólicas en el anillo cumarínico permite obtener derivados que presentan una capacidad antioxidante mejor que el precursor cumarínico inicial. Se estableció la respectiva correlación entre el potencial de inicio del proceso electroquímico (potencial onset) y los resultados encontrados en el ensayo en medio aprótico frente a anión superóxido. Considerando el ensayo biológico de capacidad antioxidante celular, éste sugiere que la actividad antioxidante de los nuevos derivados está circunscrita a medios de naturaleza lipofílica / Coumarins (2H-1-benzopyran-2-one) are chemical structures from vegetal sources widely distributed in vegetable species with recognized biological activities, among which their antioxidant capacity. In this Thesis work the syntheses of coumarin polyphenolic derivatives is described. Coumarin was the starter scaffold and it was sterified with different organic phenolic acids. The electro-oxidation of polyphenolic derivatives is studied and their antioxidant capacity towards ROS through methodologies in vitro is evaluated. The anodic behavior of the compounds by cyclic voltammetry (CV) and differential pulse voltammetry (VPD) was studied in aprotic medium as an approximation to the redox processes in biological membranes. The presence of radical species is determined in the electro-oxidation process through the technique electron spin resonance (ESR).The hyperfine coupling constants and theoretical calculations (Fukui index values) allow to discriminate between the different reactive sites in the new molecules where the oxidative process is taking place. Moreover, antioxidant capacity of derivatives was evaluated through oxygen radical antioxidant assay-fluorescein (ORAC-FL), ferric reducing ability of plasma (FRAP), spin trapping, superoxide scavenging assays and cellular antioxidant (CAC) in a simple biological model in vitro. In the non-biological antioxidant assays, the addition of various phenolic structures to the coumarin scaffold yielded derivatives with improved antioxidant capacity related to initial coumarin. We studied the correlations between the starting potential of the electrochemical process (onset potential) and the antioxidant results obtained in aprotic media against superoxide anion. In regard to the biological cellular antioxidant capacity assay, it suggests that the antioxidant activity of new derivatives could be limited to lipophilic media / Conicyt; Fondecyt; Mecesup UCh061 / 2021

Tesis presentada a la Universidad de Chile para optar al Grado de Doctor en Química / En este trabajo se desarrolló un método voltamétrico de flujo continuo (FIA) con electrodos serigrafiados de nanofibras de carbono (SPE-CNF) para la determinación de dos nitro-compuestos de la famila de las 1,4-dihidropirinas que son nifedipino (NFD) y nimodipino (NMD). Se utilizó un electrolito soporte de 0,1 M buffer Britton-Robinson/NaCl (BR-NaCl) pH 3, donde se realizó el estudio de los procesos de reducción y oxidación. Estas drogas contienen un grupo nitro en su estructura en donde uno de los procesos redox, es la reducción del grupo nitro a derivado hidroxilamínico con una alta respuesta en corriente debido a una transferencia de 4H+ y 4e-, por lo que la técnica de voltametría de barrido lineal (LSV) es adecuada para seguir analíticamente este proceso, ya que presenta una muy buena correlación entre la concentración y la corriente del proceso. La ventaja de utlizar un sistema de flujo continuo, es que se puede ir variando el volumen de muestra, para que la adsorción del analito en la superficie del electrodo aumente considerablemente. Esto demostró que al ir aumentando el volumen de muestra, aumenta el tiempo de interacción del analito sobre las nanofibras de carbono del electrodo serigrafiado, concentrando una mayor cantidad y aumentando la sensibilidad de la determinación, donde las mismas nanofibras de carbono son las que hacen de un sistema de microextracción en fase sólida. Es así que para 11 mL de muestra se obtiene un límite de detección instrumental de 2,79 μg/L para NFD. Este método voltamétrico se aplicó en diferentes tipos de muestras reales tales como: farmacéuticas, orina y aguas residuales, donde se obtuvieron altos % de recuperación y desviación estándar relativa menor al 5%. A su vez, se compararon los parámetros analíticos de este método electroquímico con los obtenidos a través de un método cromatográfico para esta familia de fármacos. Se utilizó la cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masa (UHPLC-QqLIT), utilizando previamente un método de extracción en fase sólida (EFS) utilizando catridge Oasis-HLB. Al comparar ambas técnicas se observa que los límites de detección son mayores en dos orden de magnitud para el método electroquímico. Sin embargo este método provee límite de detcciónes muchos más bajos que los reportados por otros métodos electroquímicos, siendo a la vez, un método más económico, más rápido, con menos procedimientos en el pretratamiento de las muestras, y además se utiliza menos solvente que los métodos cromatográficos, como lo es UHPLC-QqLIT / In this work, a continuous flow injection analysis (FIA) with screen printed electrodes of carbon nanofibers (SPE-CNF) was developed for the determination of two nitro-compounds of the family of 1,4-dihydropyrins which are nifedipine (NFD) and nimodipine (NMD). A support electrolyte of 0.1 M buffer Britton-Robinson/NaCl (BR-NaCl) pH 3 was used, where the reduction and oxidation processes were studied. These drugs contain a nitro group in their structure where one of the redox processes is the reduction of the nitro group to hydroxylamine derivative with a high current response due to a transfer of 4H+ and 4e-, so the linear sweep voltammetry technique (LSV) is suitable to follow this process analytically, since it presents a very good correlation between the concentration and the current of the process. The advantage of using a continuous flow system is that the sample volume can be varied so that the adsorption of the analyte on the surface of the electrode increases considerably. This demonstrated that as the sample volume increases, the time of interaction of the analyte on the carbon nanofibers of the electrode increases, concentrating a larger quantity and increasing the sensitivity of the determination, where the same nanofibres of carbon are the ones that make of a solid phase microextraction system. Thus, for a sample of 11 mL, a detection of limit of 2.79 μg/L for NFD is obtained. This voltammetric method was applied in different types of real samples such as: pharmaceutical, urine and aqueous matrices, where analytical parameters of low of %matrix effect, high of %recovery and the relative standard deviations of lower than 5% were obtained. In turn, the analytical parameters of this electrochemical method were compared with those obtained through a chromatographic method for this family of drugs. Liquid chromatography coupled to mass spectrometry (UHPLC-QqLIT) was used, previously using a extraction phase solid method with catridge Oasis-HLB. When comparing both techniques it is observed that the detection limits are two degrees of magnitude higher for the electrochemical method. However, to be an electrochemical method in this work, much lower values are reached than previously reported, being a cheaper, faster method, with less procedures in pretreatment of the samples, and also uses less solvent than the chromatographic methods, such as UHPLC-QqLIT / Conicyt; Fondecyt

Memoria para optar al título de Químico Farmacéutico / El presente trabajo de memoria informa sobre la preparación de dos familias de derivados indólicos polifuncionalizados: 3-(3-{4-[(aril-1-piperazinil)acetil]-1-piperazinil}propil)- 1H-indoles (Familia I) y 5-fluoro-3-(3-{4-[(aril-1-piperazinil)acetil]-1-piperazinil}propil)-1Hindoles (Familia II) como multiligandos potencialmente bioactivos en el sistema serotoninérgico (5-HT1A / SERT) y dopaminérgico (D2). En el diseño de estas familias se consideraron los aspectos siguientes:  La presencia de agrupaciones indólicas, que exhiben actividad SERT, conectadas a esqueletos de arilpiperazinas de cadena larga, afines a 5-HT1A y D2.  La longitud de cadena (3 átomos de carbono entre los grupos farmacofóricos).  La presencia de uno o más nitrógenos protonables. La estrategia consideró la aplicación inicial de la síntesis de Fischer en una variedad de fenilhidrazinas C-4 sustituidas (sustratos comerciales), para dar lugar en un solo paso a los intermediarios 3-(3-hidroxipropil)-1H-indol (1a) y 5-fluoro-3-(3-hidroxipropil)-1H-indol (1b), con posterior derivatización en sus tosilatos (2a,b). El tratamiento con N-Boc-piperazina condujo a los derivados (3a,b), que fueron hidrolizados y tratados con cloruros de cloroacetilo para generar (5a,b). Finalmente las familias (I) y (II) tomaron lugar por tratamiento de (5a,b) en reacciones de substitución nucleofílica con una serie de arilpiperazinas. Las síntesis de estas familias fueron llevadas a cabo en una secuencia de 6 pasos, con rendimientos que fluctuaron entre 27-80% para la familia (I) y 28-76% para la familia (II). Por último, algunos derivados indólicos de las familias (I) y (II) se sometieron a un screening exploratorio para determinar su capacidad de inhibir depósitos β-amiloides en una línea celular neuronal (PC-12), una condición inherente a la enfermedad de Alzheimer. Los compuestos 3-(3-{4-[(pirimidil-1-piperazinil)acetil]-1-piperazinil}propil)-1H-indol (7f) y 3-(3-{4- [(4-trifluorometil-fenil-1-piperazinil)acetil]-1-piperazinil-propil)-1H-indol (7e) mostraron un efecto inhibitorio significativo sobre los depósitos β-amiloides. Tales resultados impulsan a llevar a cabo más experimentos para el desarrollo de nuevos ligandos indólicos de múltiples blancos, que actuarían en la depresión y la enfermedad de Alzheimer. / The present thesis report the synthesis of a series of polifunctionalyzed indole derivatives: 3-(3-{4-[(4-aryl-1-piperazinyl)acetyl]-1-piperazinyl} propyl)-1H-indols (Family I) and 5-fluoro-3-(3-{4-[(4-aryl-1-piperazinyl)acetyl]-1-piperazinyl}propyl)-1H-indols (Family II) as potential multiligands biologically actives in the serotoninergic (5-HT1A / SERT) and dopaminergic (D2) systems. These families were designed according the following general precepts:  Functionalized indols displaying SERT activity were connected to long-chain arylpiperazines recognized as bioactive 5-HT1A ligands.  An alkylic-connecting length chain n = 3 linking the pharmacophoric entities.  The existence of at least one protonable nitrogen. The total synthesis took place through a six steps sequence, by reaction of commercial phenylhydrazines in a Fischer condensation, to afford 3-(3-hidroxypropyl)-1H-indol (1a) y 5- fluoro-3-(3-hidroxypropyl)-1H-indol (1b), which were tosylated to give (2a,b) and subsequently reacted with N-Boc-piperazine to provide (3a,b). Hydrolysis and treatment with 2-chloroacetyl chloride conducted to the (5a,b) intermediaries which were finally reacted with a series of commercial available arylpiperazines in nucleophilic displacement reactions to give Families (I) and (II) in yields of 27-80% and 28-76% respectively. Finally some indols derivatives of Families (I) and (II) were subjected to an exploratory screening on their capacity to inhibit β-amyloid deposit in a neuronal cultive (PC-12), a condition inherent to Alzheimer's disease. Compounds 3-(3-{4-[(pirimidyl-piperazin-1-yl)acetyl]- piperazin-1-yl}propyl)-1H-indol (7f) and 3-(3-{4-[(4-trifluoromethyl-phenyl-piperazin-1-yl)acetyl] piperazin-1-yl-propyl)-1H-indol (7e) showed an significant inhibitory effect on β-amyloid deposit, such outstanding results impulse to carry out further experiments for developing novel indolic multitarget ligands acting in both depression and Alzheimer's disease / Diciembre de 2017

En el presente trabajo se evaluó si los Biopolímeros son válidos para obtener micropartículas por el método de la doble emulsión (A1/O/A2)- evaporación del solvente, método específico para la microencapsulación de fármacos hidrosolubles. La capacidad de cada uno de ellos para obtener micropartículas se evalúa a través del aspecto de las micropartículas (MP) y del rendimiento del proceso. Se realizó una optimización del método empleado en la elaboración de las MP, evaluando la posible influencia de factores tecnológicos y de formulación en el aspecto y tamaño de las MP. Con el método optimizado se elaboran micropartículas biodegradables conteniendo un fármaco hidrosoluble, capaces de controlar la liberación de fármaco durante al menos una semana y que se puedan administrar por vía parenteral mediante inyección subcutánea. Las micropartículas obtenidas fueron caracterizadas mediante la determinación del aspecto y tamaño, rendimiento del proceso, cantidad de fármaco encapsulado (carga) y ensayo de cesión in vitro. En general, con todos los Biopolímeros empleados se pueden obtener MP. El aspecto y rendimiento del proceso de encapsulación varía según el material polimérico empleado. La concentración de tensioactivo en la fase externa acuosa y el proceso de extracción-evaporación del solvente influyen de forma significativa en el aspecto de las MP obtenidas. Todas las MP presentaron un tamaño adecuado para su administración parenteral. Con 3 polímeros de los 7 estudiados se logra obtener MP con una carga adecuada para una administración cómoda de una dosis semanal de fármaco hidrosoluble. / The present study evaluated whether Biopolymers are valid for microparticles by double emulsion method (A1/O/A2) - evaporation of the solvent, specific methods for the microencapsulation of water-soluble drugs. The ability of each to obtain microparticles were evaluated through the appearance of microparticles (MP) and efficiency of the process. We performed an optimization of the method used in the development of MP, assessing the possible influence of formulation and technological factors in the appearance and size of the MP. With the optimized method developed biodegradable microparticles containing a water-soluble drug, capable of controlling the release of drug for at least a week and can be administered via parenteral injection. The microparticles obtained were characterized by determining the appearance and size, processor performance, amount of drug encapsulation (load) and transfer in vitro test. In general, all employees can get Biopolymers MP. The appearance and performance of the process of encapsulation varies with the polymer used. The concentration of surfactant in the external aqueous phase and the process of extraction-evaporation of the solvent significantly affect the appearance of MP obtained. All MP presented a size suitable for parenteral administration. With 3 of the polymers were studied 7 MP to obtain a load suitable for a comfortable administration of a weekly dose of water-soluble drug.

Memoria para optar al título de Químico Farmacéutico / En este estudio se determinó la biodisponibilidad relativa para la bioequivalencia del producto similar Zeite® de Laboratorios Recalcine S.A., producto de prueba, con Glivec® fabricado por Laboratorios Novartis AG, producto de referencia; ambas formulaciones orales de Imatinib de 400 mg. Para este estudio doble ciego, cruzado y randomizado se seleccionaron 24 voluntarios sanos; de los cuales, 17 voluntarios finalizaron el estudio. Los niveles plasmáticos de Imatinib, después de la administración de una sola dosis, se determinaron esencialmente por la técnica HPLC descrita por Velpandian y colaboradores, 2004, modificada en el Laboratorio. Para este efecto la técnica fue validada de acuerdo a los parámetros siguientes: especificidad, exactitud, precisión y linealidad. Para evaluar la biodisponibilidad se compararon los siguientes parámetros farmacocinéticos de los productos Zeite® y Glivec®: área bajo la curva ABC (concentración plasmática versus tiempo) y concentración máxima (Cmáx). Los resultados de los parámetros farmacocinéticos fueron: ABC0→∞ 18,5154 ± 6,4942 y 20,8107 ± 6,1045 μg/h/mL; ABC0→24 12,9506 ± 4,4824 μg/h/mL y 14,6367 ± 3,6799 μg/h/mL; Cmáx 1215,12 ± 410,96 ηg/mL y 1189,42 ± 293,70 ηg/mL, para A y B, respectivamente. Todas estas diferencias resultaron ser estadísticamente no significativas, p>0.05. Los intervalos de confianza para el cuociente A/B fueron: ABC0→∞ 91,27 % a 99,40 %; ABC0→24, 89,31 % a 98,73 % y Cmáx 97,64 % a 102,03 %. El rango de confianza recomendado por la FDA es 80% a 125 % con una probabilidad de bioequivalencia del 100%. Todos los parámetros cinéticos para la bioequivalencia (Cmáx, ABC0→24, ABC0→∞) ensayados se encontraron dentro de este rango; por lo tanto, se concluye que Zeite® 400 mg, A (test), es un genérico bioequivalente e intercambiable con Glivec® 400 mg, B (referencia). / This study determined the relative bioavailability to demonstrate the bioequivalence of the similar product Zeite® of Laboratories Recalcine S.A., test product, and Glivec® of Laboratories Novartis AG, reference product. For this double blind, crossed and randomizaded study which include 24 healthy volunteers, which received one dose of 400 mg Imatinib. The Imatinib plasmatic levels, was determinated essentially for the HPLC technique described by Velpandian et al., 2004. This technique was validated respect to its specificity, accuracy, precision and linearity. The pharmacokinetics parameters compared were: area under the curve AUC, (plasmatic concentration vs time) and maximum concentrations (Cmax). The results of the pharmacokinetics parameters of samples A and B were: AUC0→∞ 18,5154 ± 6,4942 y 20,8107 ± 6,1045 μg/h/mL; AUC0→24 12,9506 ± 4,4824 μg/h/mL y 14,6367 ± 3,6799 μg/h/mL; Cmáx 1215,12 ± 410,96 ηg/mL and 1189,42 ± 293,70 ηg/mL, respectively. Significant differences between the kinetic parameters values of both products, p>0.05 were not observed. The confidence intervals for the rate A/B were: AUC0→∞ 91,27 % to 99,40 %; AUC0→24, 89,31 % to 98,73 % and Cmáx 97,64 % to 102,03 %. The range recommended by FDA is 80 % to 125 % with a bioequivalence probability of 100 %. All the kinetic parameters for the bioequivalence (Cmáx, AUC0→24, AUC0→∞) were included in this range; therefore, Zeite® 400 mg, (A test), is a generic product bioequivalent and interchangeable with Glivec®, (B reference)

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Memoria para optar al Título de Químico / El suelo constituye un componente fundamental de los recursos de la tierra, del desarrollo agrícola y la sustentabilidad ecológica. En la industria agrícola, una de las principales problemáticas son las plagas, haciéndose necesario el uso de plaguicidas para combatirlas. Dentro de los plaguicidas más utilizados a nivel internacional, se encuentran los compuestos organofosforados (OPs), entre los cuales destaca el Clorpirifos [O,O-dietil O-(3,5,6-tricloropiridin-2-il) fosforotioato], insecticida de clase II o moderadamente tóxico, cuyo comportamiento a través del perfil de suelo depende del contenido de materia orgánica disuelta (MOD) presente. En este estudio se pretende evaluar la movilidad del compuesto Clorpirifos a través del perfil de suelo, determinando la influencia asociada a la MOD. Para el desarrollo de esta investigación, en una primera etapa, se optimizaron y compararon las técnicas de extracción en fase sólida (SPE) y microextracción líquido-líquido dispersiva (DLLME) para la separación del Clorpirifos desde matriz acuosa, cuantificándolo por medio de un cromatógrafo gaseoso con detector de micro captura electrónica (GC-μECD). Posteriormente, sobre la base de los parámetros analíticos determinados para cada una de las técnicas, se seleccionó la metodología más adecuada para calcular la movilidad del analito en las soluciones eluidas del suelo fortificado y no fortificado del sector de La Farfana, Maipú, Región Metropolitana. Las condiciones cromatográficas establecidas permitieron la separación efectiva entre Clorpirifos (CP) y el metabolito Clorpirifos Oxon (CPO) con un coeficiente de resolución de 2,3. Adicionalmente, para Clorpirifos los límites de detección y cuantificación de la técnica fueron 3,2 y 6,8 μg/L, respectivamente. Estas condiciones permitieron la identificación y cuantificación de Clorpirifos en las muestras de suelos del estudio. Respecto a los rangos analíticos obtenidos con ambas metodologías de extracción para Clorpirifos desde matriz acuosa, con la técnica SPE se logró un 87,7% de recuperación, con un LD de 13,1 μg/L y un LC de 13,4 μg/L; mientras que con la técnica DLLME se recuperó entre un 63 y 150% del insecticida, con un LD y LC de 18,3 y 22,4 μg/L, respectivamente. De acuerdo a la interacción del analito con la MOD a través del perfil de suelo, se consiguió un 0,9% de Clorpirifos movilizado, no siendo posible establecer diferencias significativas al comparar los resultados entre los suelos fortificados y no fortificados. Se pudo evidenciar a través de este estudio que el Clorpirifos presenta una baja movilidad a través del perfil de suelo, y que la aplicación de enmiendas orgánicas como el Humex, no facilita su transporte, a diferencia del metabolito Clorpirifos Oxon que fue movilizado tanto en suelos con y sin adición de enmiendas, aumentando la probabilidad de una posterior contaminación de las aguas subterráneas / The soil is a fundamental component of land resources, agricultural development and ecological sustainability. In the agricultural industry, one of the main problems are the plagues, becoming necessary the use of pesticides to avoid them. Organophosphorus compounds are between the most utilized plaguicides in the world, amongst which the Chlorpyrifos [O,O-dietil O-(3,5,6-tricloropiridin-2-il) fosforotioato] stands out. It is a moderately toxic insecticide (class II), whose behavior through the soil profile depends on the content of dissolved organic matter (MOD). In this study, the mobility through the soil profile of the Chlorpyrifos compound was evaluated, determining the influence of the MOD. For developing this research, in a first stage, two techniques for separating the Chlorpyrifos compound from the aqueous matrix were optimized and compared: solid phase extraction (SPE) and dispersive liquid-liquid micro-extraction (DLLME), which were quantified using gaseous chromatography with micro-electron capture detector (GC-μECD). Later, based on the analytic parameters determined for both techniques, the most appropriate methodology was selected for calculating the mobility of the analyte in the eluted solutions of fortified and non-fortified soils of La Farfana, Maipú, Metropolitan Region. Chromatographic conditions allowed for the effective separation between Chlorpyrifos (CP) and Chlorpyrifos Oxon metabolite (CPO), with a coefficient of resolution of 2.3. Additionally, the limits of detection and quantification of the technique for chlorpyrifos were 3.2 and 6.8 μg/L, respectively. These conditions allowed the identification and quantification of Chlorpyrifos in soil samples of the study. In relation to the analytic ranges obtained with both extraction methodologies of Chlorpyrifos from the aqueous matrix, an 87.7% of recovery was reached with the SPE technique, with a LD of 13.1 μg/L and a LC of 13.4 μg/L; whereas a 63-150% of recovery was obtained with the DLLME technique, with LD and LC of 18.3 μg/L and 22.4 μg/L, respectively. According to the interaction between analyte and MOD through the soil profile, a 0.9% of mobilized Chlorpyrifos was obtained, not being possible to establish significant differences when the results of the fortified and non-fortified soils are compared. Through this study, it was shown that Chlorpyrifos has low mobility through the soil profile, and that the application of organic amendments based on commercial humic acids, not facilitate transport of this compound, unlike Chlorpyrifos Oxon, which was mobilized in soils with and without addition of organic amendments, increasing the probability of further contamination of groundwater

Dissertação apresentada para obtenção do grau de Doutor em Engenharia Química, na Faculdade de Engenharia da Universidade do Porto, sob a orientação do Prof. Doutor José Luís C. C. Figueiredo