Ministerio de Educación y Ciencia, proyecto de investigación "Síntesis selectivas basadas en compuestos organometálicos (CTQ2004-01261).

Este trabajo ha sido posible gracias a la financiación por parte del Ministerio de Ciencia y Tecnología (proyecto BQU2001-0724-02-01), así como por una beca predoctoral concedida por la Oficina de Ciencia i Tecnología de la Generalitat Valenciana.

Ministerio de Ciencia y Tecnología (proyecto BQU2001-0724-C02-01 y CTQ2004-00808/BQU).

En la presente memoria se describe la síntesis de varios organocatalizadores bifuncionales derivados de L-prolina y aminas o 1,2-aminoalcoholes quirales y derivados de bencimidazoles. Además se detalla su aplicación en la catálisis asimétrica de reacciones de adición conjugada y reacciones aldólicas.

En la presente memoria se describe la síntesis y aplicaciones de nuevos organocatalizadores derivados de B1NAM y prolina en reacciones aldólicas. Se ha puesto a punto la síntesis de las diferentes prolinamidas derivadas de BINAM y prolina, discutiendo su estructura, relación entre ellas, así como su recuperación. Se ha estudiado la actividad catalítica de los nuevos catalizadores BINAM-prolinamidas en condensación aldólica directa entre aldehidos y cetonas alifáticas, en diferentes disolventes comparando con L-Pro. Las prolinamidas han sido recuperadas por técnicas de extracción sencillas, pudiendo ser reutilizadas. Además, se describe el estudio del control de la regio-, diastereo-, y enantioselectividad en reacciones aldólicas directas organocatalizadas por L-prolina y BINAM-prolinamidas utilizando la a-hidroxi ó a-alcoxiacetonas como donores lo cual ha permitido sintetizar mayoritariamente los correspondientes dioles anti. Los tiempos de reacción se han reducido cuando se usa como cocatalizador un ácido carboxílico en medios acuosos. Se ha observado que en presencia de ácido benzoico además de que los tiempos de reacción son mucho más cortos, se mantiene e incluso se mejora la regio-, diastereo-, y enantioselectividad en la mayoría de los casos. Se ha llevado a cabo la síntesis enantio- y diastereoselectiva de a,B-epoxicetonas llevando a cabo la reacción aldólica de a-cloroacetona con diferentes aldehidos seguido de ciclación intramolecular de los a-cloroaldoles. Se describe también el estudio de la reacción aldólica directa organocatalizada por (Sa-BINAM-L-prolinamida y ácido benzoico en ausencia de disolventes, bajo estas condiciones se ha podido disminuir la cantidad de cetona utilizada y mejorar los tiempos de reacción, así como la regio-, diastereo-, y enantioselectividad. También se ha estudiado el posible mecanismo de reacción para la reacción aldólica organocatalizada por (Sa)-BINAM-L-prolinamida utilizando la técnica de espectrometría de masas mediante ionización por electrospray. De estos estudios se puede deducir que aunque se forma la doble enamina, solamente una unidad de prolinamida lleva a cabo la reacción aldólica. / In this work, the synthesis and applications of new organocatalysts derived of BINAM and proline are described in aldol reactions. The catalyts synthesis are described, explaining their structure, the relationship between them and as well as, the conditions for its recovery. Applications of the new catalysts BINAM-prolinamides in direct aldol condensations between aldehydes and aliphatic ketones are described in several solvents. In addition, comparison studies with L-Pro and the recovery of the catalyst after the reaction by simple extractive techniques are performed. Reaction conditions are studied in order to control the regio-, diastereo-, and enantioselectivities of aldol direct reactions organocatalyzed by L-proline and BINAM-prolinamides between aldehydes and oc-hydroxy or a-alcoxyacetones to the anti aldols. The rection times were reduced for aldol direct reactions using (Sa-BINAM-L-prolinamide and carboxilic acids as cocatalysts in aqueous media giving similar regio-, diastereo- and enantioselectivities. The enantio- and diastereoselective synthesis of a,B-epoxyketones by the aldol reaction of the a-chloroacetone with several aldehydes followed by intramolecular cyclization of the a-chloroaldols is described. Studies on the aldol direct reaction organocatalyzed by (Sa)-BINAM-L-prolinamide and benzoic acid in absence of solvent are described, as well as, the decreasing in the amount of ketone used, trying to improve the reaction times, the regio-, diastereo- and enantioselectivities. Finally, studies on the mechanism of the aldol direct reaction organocatalyzed by (Sa)-BINAM-L-prolinamide are described, using ionization electrospray mass spectroscopy techniques. From these mechanistic studies it can be deduced that in spite of the formation of double enamine, only one enamine is working in the aldol direct reaction.

En el Capítulo I se describe la obtención de nuevas aminoguanidinas a partir de trans-ciclohexano-1,2-diaminas enantiopuras y su empleo como organocatalizadores quirates en la reacción de adición Michael enantioselectiva de aldehídos a maleimidas, para sintetizar succinimidas enantioméricamente enriquecidas, las cuales son estructuras con propiedades biológicas y precursores de otros compuestos de interés como las y-lactamas. Se confirmó experimentalmente la configuración absoluta de los aductos mediante análisis de rayos X de uno de los productos, tras su oxidación, y se llevaron a cabo cálculos DFT para justificar la enantioselección observada en el proceso. Como muestra de la utilidad sintética de las succinimidas quirales obtenidas, se llevó a cabo un proceso one-pot consistente en la secuencia de adición Michael enantioselectiva de aldehídos a maleimidas, aminación reductora del aducto y lactamización final para obtener y-lactamas. Asimismo, estos organocatalizadores fueron empleados en la reacción de adición Michael enantioselectiva de isobutiraldehído a nitroalquenos para sintetizar -y-nitroaldehídos enantioenriquecidos. Asimismo, se realizaron cálculos teóricos para justificar el mecanismo a través del cual evolucionaba este proceso enantioselectivo. En el capítulo II se muestra el uso de 1,2-diaminas quirales comercialmente asequibles como organocatalizadores en la adición conjugada enantioselectiva de aldehídos a maleimidas para sintetizar derivados de succinimidas quirales. Asimismo, se llevaron a cabo cálculos teóricos para justificar la enantioselectividad observada.

En la presente memoria se describe un estudio de diferentes catalizadores en la reacción de sustitución nucleofílica directa empleando alcoholes alílicos y bencílicos como sustratos electrofílicos con una amplia variedad de nucleófilos tanto nitrogenados como carbonados a través de un mecanismo SN 1. En los tres primeros capítulos, se han diseñado estrategias para llevar a cabo dicha reacción empleando como catalizadores ácidos de Lewis, ellos son los complejos y sales metálicas [(PhO)3P]AuCI/AgOTf, AgOTf y FeCI3·6H20 , llevando a cabo, con este último, la reacción tanto en 1 ,4-dioxano como en H20. Además, se han empleado metodologías libres de metales catalizadas por TfOH y los alcoholes fluorados HFIP y TFE como ácidos de Bronsted . En general, se han obtenido buenos rendimientos con nucleófilos como sulfonamidas, aminas, compuestos aromáticos, compuestos sililados y dicarbonílicos. En el capítulo IV se detalla el estudio sobre la reacción de alquilación enantioselectiva de compuestos metilénicos activados con alcoholes bencílicos como agentes de alquilación. En la primera parte del capítulo la reacción es catalizada por el complejo quiral de cobre(ll), tBuBOX/Cu(OTf)2. Mientras que en la segunda parte se lleva a cabo la alquilación enantioselectiva organocatalizada por un bis(2-aminobencimidazol) quiral con TfOH ó TFA como co-catalizadores.

En la presente Memoria se describe la síntesis de organocatalizadores bifuncionales quirales derivados de la trans-1,2-ciclohexanodiamina, ya que son accesibles sus dos enantiómeros. En el Capítulo I, se han llevado a cabo Reacciones aldólicas enantioselectivas catalizadas por prolinamidas derivadas de trans-1,2- ciclohexanodiaminas y pirimidina, empleando ácido adípico (ácido hexanodioico, HDA) como co-catalizador en ausencia de disolvente. Además de las prolinamidas empleadas y de una prolinotioamida derivada de estas, han sido evaluadas otras aminas primarias caracterizadas por disponer diferentes otras unidades heterocíclicas capaces de participar en el estado de transición. Los mejores resultados se alcanzaron usando las prolinamidas (se trabajó con dos diastereoisómeros) y no las aminas primarias. Se han estudiado tanto, la reacción aldólica inter- como la intramolecular. En primer lugar, se estudió la reacción aldólica intermolecular con la pareja aldehído-cetona, alcanzando excelentes resultados para los mayoritarios anti-aldoles finales. Seguidamente, se consideró la reacción aldólica intermolecular aldehído-aldehído catalizada por las prolinamidas sintetizadas. Además, se estudió la versión intramolecular, obteniendo la propia cetona de Wieland-Miescher y otras cetonas bicíclicas relacionadas. El escalado de ambas reacciones, aportó mejorías en los resultados finales siendo posible además, recuperar el catalizador del propio medio de reacción. Los resultados estereoquímicos experimentales obtenidos en la reacción aldólica intermolecular, han sido justificados con la ayuda de cálculos computacionales, mostrando mediante modelos teóricos el papel bifuncional de las prolinamidas sintetizadas. En el Capítulo II, se han llevado a cabo diferentes Adiciones conjugadas enantioselectivas catalizadas por aminas primarias derivadas de trans-1,2- ciclohexanodiaminas. En primer lugar, se realizó la adición enantioselctiva de diferentes aldehídos a maleimidas N-sustituidas por grupos alquilo y arilo, evaluando las diferentes aminas primarias sintetizadas. Tras la optimización, se concluyó que los mejores resultados tenían lugar cuando se usó la amina primaria derivada de la pirimidina. La reacción se realizó en presencia de nuevo, de ácido adípico (HDA) como co-catalizador en un medio acuoso de N,Ndimetilformamida (DMF) y a una temperatura de 0-5 °C. Las succinimidas se obtuvieron con buenos rendimientos y enantioselectividades. Los resultados experimentales obtenidos han podido ser explicados mediante cálculos computacionales, constatando que en disolventes polares el grupo 2-aminopirimidinil actúa bloqueando una de las caras de la enamina. Además se comprobó, empleando un estudio de efecto no lineal, que era sólo una molécula de catalizador la que se encarga de la catálisis. En este caso también se escaló la reacción, manteniéndose los resultados finales. La recuperación del organocatalizador, no fue posible en este caso. Por otra parte, se intentó la adición de varias cetonas e incluso malonatos a la N-fenilmaleimida (NPM), sin que se observara inducción asimética. Finalmente, se trabajó con otros aceptores Michael como son los nitroalquenos, con diferentes organocatalizadores tipo amina primaria. Empleando la amina primaria derivada del bencimidazol, se realizó la adición conjugada de isobutiraldehído a trans-nitroestireno. El exceso enantiomérico conseguido en el aducto Michael final, tras realizar diferentes modificaciones en las condiciones de reacción, fue aceptable aunque el rendimiento fue bajo. Para terminar se intentó la adición Michael, empleando la amina primaria derivada de pirimidina, sobre compuestos carbonílicos, β-cetoéster y chalcona, alcanzando bajos excesos enantioméricos.

In this manuscript, the application of different nanocatalysts derived from metal oxides impregnated on the surface of the magnetite in different reaction of general interest in Organic Chemistry is described. In the First Chapter, a cobalt derived catalyst was used to study the hydroacylation reaction of azodicarboxylates with aldehydes. In the Second Chapter, a catalyst derived from copper was used to perform different reactions, including homocoupling of terminal alkynes and the subsequent hydration reaction to obtain the corresponding 2,5-disubstituted benzofurans, the reaction of alcohols and amines (or nitroarenes) to obtain the corresponding aromatic imines, the cross-dehydrogenative coupling reaction of N-substituted tetrahydroisoquinolines using deep eutectic solvents and air as final oxidant. Finally, the formation of benzofurans from aldehydes and alkynes through a tandem coupling-allenylation-cyclization process has been performed. In the Third Chapter, a bimetallic catalyst derived from nickel and copper was used to study the multicomponent reaction between benzyl bromides, sodium azide and alkynes to obtain the corresponding triazoles. In the Fourth Chapter, a catalyst derived from palladium was used in the direct arylation of heterocycles using iodonium salts. Also the synthesis of 4-aryl coumarins through the Heck arylation reaction and subsequent cyclization using the same catalyst is described. In the last Chapter, the use of different eutectic mixtures were studied as alternative media to perform in a single vessel the cyclation reaction of N-hydroxy imidoyl chlorides and alkynes, without any type of catalyst under oxidizing conditions.

El objetivo general planteado en el presente trabajo ha sido la creación de pequeñas bibliotecas de compuestos poliméricos funcionalizados con grupos quirales derivados de aminoácidos naturales. El estudio de las posibilidades de estos compuestos para actuar como auxiliares quirales en distintas reacciones orgánicas, como son reducciones enantioselectivas o reacciones de Diels-Alder, representa una segunda etapa del trabajo planteado.Una de las mayores limitaciones que presenta el trabajo con reactivos y catalizadores soportados es la comprensión de su modo de acción y de los efectos que origina el anclaje de un determinado grupo al soporte polimérico. El conocimiento de estos factores es fundamental de cara a realizar un diseño racional de estos materiales.En este sentido se planteó la necesidad de preparar especies soportadas que, conteniendo grupos funcionales similares (todos ellos derivados de aminoácidos naturales), presentaran pequeñas diferencias, las cuales daban lugar a comportamientos químicos distintos. De esta manera el empleo de dichos materiales como auxiliares quirales en una reacción enantioselectiva determinada, se consideró que podría aportar información de interés al respecto. Así, se han estudiado las diferencias, en cuanto a su comportamiento químico, de los distintos aminoalcoholes soportados preparados en ese trabajo, según el grupo a través del cual se une el aminoalcohol al esqueleto polimérico y según el fragmento quiral que presenten. Por último se han sintetizado diversos aminoalcoholes derivados de la L-prolina mediante técnicas de polimerización puestas a punto por nuestro grupo de trabajo, que presentan distintos agentes de entrecruzamiento.