Phyllanthus niruri é largamente utilizada na medicina tradicional, principalmente, para o tratamento de cálculos renais. Estudos farmacológicos comprovam sua eficácia e segurançaa terapêutica, sugerindo os polifenóis, presentes na sua constituição química, como possíveis responsáveis por esta atividade biológica. Estes dados concedem a esta espécie qualidades favoráveis para o planejamento de um medicamento fitoterápico. Nesse sentido, foi inicialmente ideada uma forma farmacêutica sólida. Para tanto foi desenvolvido e validado um método analítico por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) visando ao controle de qualidade da matéria-prima vegetal, produtos derivados e finais.O sistema cromatográfico foi capaz de separar satisfatoriamente três substâncias, uma das quais foi identificada como ácido gálico. Para as demais, os dados espectroscópicos no UV sugerem ser uma flavona e um derivado do ácido gálico. O produto seco por aspersão (PSA) foi obtido em torre de secagem semi-industrial, dotada de aspersor rotatório. Entretanto, o produto apresentou elevada sensibilidade à umidade atmosférica, dificultando a elaboração de comprimidos contendo alto teor desse material. Ambas as técnicas de granulação estudadas, por via seca e por via úmida, originaram granulados com satisfatórias propriedades reológicas e bom rendimento operacional. A granulação por via úmida, devido à alta solubilidade do PSA, só foi possível com emprego de solventes orgânicos. Neste caso, a resina acrílica, Eudragit E, foi utilizada com a finalidade de agente aglutinante e proteção do PSA contra a umidade atmosférica. A avaliação do comportamento dos granulados frente às diferentes umidades ambientais demonstrou que os obtidos por via úmida, contendo Eudragit E na proporção igual ou superior a 5 %, foram menos sensíveis à umidade, principalmente quando comparados com o PSA e granulados obtidos por via seca. No entanto, sua compressão causou retardo na cedência do PSA. O comportamento compressional do PSA e dos granulados, avaliados através do modelo de Heckel, mostrou que ambos apresentaram comportamento essencialmente plástico, com exceção do granulado obtido por via seca que mostrou simultaneamente comportamento plástico e fragmentativo. O estudo de compressão com o PSA, como pó e granulado, foi realizado visando à obtenção de comprimidos com alto teor de PSA e características tecnológicas de alta resistência mecânica, rápido tempo de desintegração e baixa sensibilidade à umidade. A granulação por via seca pareceu reunir maiores vantagens em relação ao processamento tecnológico. Os comprimidos obtidos por essa via, continuararn apresentando elevada sensibilidade à umidade. Assim, a viabilidade de revestimento pelicular dos comprimidos, utilizando Eudragit E como filmógeno, foi analisada. O estudo evidenciou resultados promissores, uma vez que a película de revestimento permitiu uma sorção de umidade mais lenta, conduzindo a um melhor comportamento do produto quando armazenado em ambiente de elevada umidade relativa, sem alteragäo significativa da cedência dos marcadores químicos. / The Phyllanthus niruri is largely used in the folk medicine, mainly to treat kidney stones. Pharmacological studies confirm its therapeutic efficacy and safety, suggesting the phenolic compounds, present in its chemical constitution as probable responsible for this biological activity. These facts ascribe to this plant favorable proprieties to design a phytotherapic drug. Initially was planned a solid dosage form. To quality control purpose of the plant raw material, derivatives and final products was developed and validated an analytical method by High Performance Liquid Chromatography (HLPC). The chromatographic system was capable to separate three substances. One of them was identified as gallic acid, and the others, the UV spectroscopic data suggested a flavone and a gallic acid derivate. The spray dried extract (SDE) was elaborated using a semi-industrial spray dryer equipment with rotatory atomizer. The SDE showed high sensibility to atmospheric humidity, which makes difficult the elaboration of tablets containing high amount of this material. Both granulation techniques studied, by dry or wet ways, generated granulates with adequate rheological properties and valid operational result. The wet granulation, due to the high SDE solubility, only was possible using organic solvents. In this case, the acrylic resin Eudragit E was used as binder agent and protection against the atmospheric moisture. The evaluation of granulate behavior in the ambient with different relative humidity showed that those obtained by wet granulation, containing Eudragit E at equal or superior proportion to 5 % were less sensible to humidity, mainly when compared to SDE and dry granulates. However the compression of wet granulates caused delay in the SDE release. The compressional behavior of SDE and the wet granulates, evaluated by Heckel's plot, indicated a plastic behavior, while dry granulates showed, simultaneously, fragmentative and plastic one. The SDE compression study, as powder and granulate, was done aiming to obtain tablets with high amount of SDE and technological characteristics of high tensile strength, short disintegration time and low sensibility to humidity. The dry granulation seemed to fulfill more advantage to the technological process. However, all tablets demonstrated high sensibility to humidity. Therefore, film coated tablets, using Eudragit E as polymeric film former, evidenced promising results allowing a slower wet sorption and leading to a better product behavior when stored at relative high wet place.

Constituiu objetivo deste trabalho o desenvolvimento tecnológico de formas farmacêuticas obtidas a partir de Phyllanthus niruri L. (Euphorbiaceae), incluso no Projeto de Pesquisa de Plantas Medicinais da Central de Medicamentos. Para tanto, foram desenvolvidas metodologias analíticas capazes de avaliar a qualidade da matéria-prima, das ações de transformação, dos produtos intermediários e do produto final. Estudaram-se técnicas de preparação de soluções extrativas e de produto seco por aspersão. O estudo da metodologia adaptada para quantificação de flavonóides na matéria-prima, demonstrou desvio da linearidade de resposta com o aumento da massa da amostra, limitando o seu emprego as condições fixadas neste trabalho. O teor de flavonóides totais do material vegetal foi de 0,80 g % (m/m). A solução extrativa empregada no desenvolvimento do produto seco foi selecionada através da realização do planejamento fatorial 2 3, onde foram avaliados os fatores: método de extração (decocção e infusão), relação droga solvente (2,5 e 7,5:100) e tempo de extração (5 e 15 min), utilizando como parâmetro de decisão o teor de flavonóides totais. A solução extrativa selecionada foi obtida através de decocção durante 15 minutos das partes aéreas moídas na proporção 7,5:100 (m/V). O emprego da mesma metodologia quantitativa aplicada a matéria-prima e ao produto intermediário mostrou a existência de erro sistemático proporcional com o aumento da concentração das amostras. Entretanto, alcançou-se comportamento linear, com ausência de erros sistemáticos, empregando-se amostras de menor concentração. O produto seco por aspersão foi obtido em torre de secagem, a partir da solução extrativa selecionada, adicionada de dióxido de silício coloidal a 30% do resíduo seco. Tanto a operação de secagem quanto a adição de dióxido de silício coloidal não causaram interferência nas análises qualitativas e quantitativas, obtendo-se uma taxa de recuperação, calculado como flavonóides totais, de 99%. / Phyllanthus niruri L. is a medicinal plant used in Brazil mainly against genitourinary disorders. Despite of its wide use in the folk medicine and in the pharmaceutical industry no attempts were done to provide technological knowledge in order to obtain pharmaceutical dosage forms with adequate and constant quality. The governmental program on medicinal, managed by the Brazilian Drug Agency CEME, developed pharmacological, chemical and botanical studies for this plant in a feasible dosage form, the technological development spray-dried product starting from Phyllanthus niruri was the aim of this work. For such purpose quality control and production methods for the plant raw material, aqueous extracts and spray-dried product were proposed and studied. The total flavonoid assay method for the plant raw material showed a lack of linearity at extremes high and low concentration, but, however, linear at the middle values. The extractive solution was selected through a 2 3 factorial design, considering the extraction method (decoction and infusion), plant to solvent proportion (2.5 and 7.5:100 w/v) and extraction time (5 and 15 minutes). The total flavonoids content was employed as decision parameter. The chose extractive solution was obtained by 15 min decoction of a plant to solvent ratio of 7.5 :100 (w/v). The assay method was not influenced by the amount of the plant used in the extract, but by the aliquot size. The spray dried product was prepared using colloidal silicon dioxide as drying excipient. The spray drying process and the excipient did not interfere on the qualitative and quantitative profile of the product.The total flavonoid recovery was around 99 % (w/w). The final product showed a low residual humidity content, but limited stability when exposed to high moisture atmospheres.

Phyllanthus niruri é largamente utilizada na medicina tradicional, principalmente, para o tratamento de cálculos renais. Estudos farmacológicos comprovam sua eficácia e segurançaa terapêutica, sugerindo os polifenóis, presentes na sua constituição química, como possíveis responsáveis por esta atividade biológica. Estes dados concedem a esta espécie qualidades favoráveis para o planejamento de um medicamento fitoterápico. Nesse sentido, foi inicialmente ideada uma forma farmacêutica sólida. Para tanto foi desenvolvido e validado um método analítico por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) visando ao controle de qualidade da matéria-prima vegetal, produtos derivados e finais.O sistema cromatográfico foi capaz de separar satisfatoriamente três substâncias, uma das quais foi identificada como ácido gálico. Para as demais, os dados espectroscópicos no UV sugerem ser uma flavona e um derivado do ácido gálico. O produto seco por aspersão (PSA) foi obtido em torre de secagem semi-industrial, dotada de aspersor rotatório. Entretanto, o produto apresentou elevada sensibilidade à umidade atmosférica, dificultando a elaboração de comprimidos contendo alto teor desse material. Ambas as técnicas de granulação estudadas, por via seca e por via úmida, originaram granulados com satisfatórias propriedades reológicas e bom rendimento operacional. A granulação por via úmida, devido à alta solubilidade do PSA, só foi possível com emprego de solventes orgânicos. Neste caso, a resina acrílica, Eudragit E, foi utilizada com a finalidade de agente aglutinante e proteção do PSA contra a umidade atmosférica. A avaliação do comportamento dos granulados frente às diferentes umidades ambientais demonstrou que os obtidos por via úmida, contendo Eudragit E na proporção igual ou superior a 5 %, foram menos sensíveis à umidade, principalmente quando comparados com o PSA e granulados obtidos por via seca. No entanto, sua compressão causou retardo na cedência do PSA. O comportamento compressional do PSA e dos granulados, avaliados através do modelo de Heckel, mostrou que ambos apresentaram comportamento essencialmente plástico, com exceção do granulado obtido por via seca que mostrou simultaneamente comportamento plástico e fragmentativo. O estudo de compressão com o PSA, como pó e granulado, foi realizado visando à obtenção de comprimidos com alto teor de PSA e características tecnológicas de alta resistência mecânica, rápido tempo de desintegração e baixa sensibilidade à umidade. A granulação por via seca pareceu reunir maiores vantagens em relação ao processamento tecnológico. Os comprimidos obtidos por essa via, continuararn apresentando elevada sensibilidade à umidade. Assim, a viabilidade de revestimento pelicular dos comprimidos, utilizando Eudragit E como filmógeno, foi analisada. O estudo evidenciou resultados promissores, uma vez que a película de revestimento permitiu uma sorção de umidade mais lenta, conduzindo a um melhor comportamento do produto quando armazenado em ambiente de elevada umidade relativa, sem alteragäo significativa da cedência dos marcadores químicos. / The Phyllanthus niruri is largely used in the folk medicine, mainly to treat kidney stones. Pharmacological studies confirm its therapeutic efficacy and safety, suggesting the phenolic compounds, present in its chemical constitution as probable responsible for this biological activity. These facts ascribe to this plant favorable proprieties to design a phytotherapic drug. Initially was planned a solid dosage form. To quality control purpose of the plant raw material, derivatives and final products was developed and validated an analytical method by High Performance Liquid Chromatography (HLPC). The chromatographic system was capable to separate three substances. One of them was identified as gallic acid, and the others, the UV spectroscopic data suggested a flavone and a gallic acid derivate. The spray dried extract (SDE) was elaborated using a semi-industrial spray dryer equipment with rotatory atomizer. The SDE showed high sensibility to atmospheric humidity, which makes difficult the elaboration of tablets containing high amount of this material. Both granulation techniques studied, by dry or wet ways, generated granulates with adequate rheological properties and valid operational result. The wet granulation, due to the high SDE solubility, only was possible using organic solvents. In this case, the acrylic resin Eudragit E was used as binder agent and protection against the atmospheric moisture. The evaluation of granulate behavior in the ambient with different relative humidity showed that those obtained by wet granulation, containing Eudragit E at equal or superior proportion to 5 % were less sensible to humidity, mainly when compared to SDE and dry granulates. However the compression of wet granulates caused delay in the SDE release. The compressional behavior of SDE and the wet granulates, evaluated by Heckel's plot, indicated a plastic behavior, while dry granulates showed, simultaneously, fragmentative and plastic one. The SDE compression study, as powder and granulate, was done aiming to obtain tablets with high amount of SDE and technological characteristics of high tensile strength, short disintegration time and low sensibility to humidity. The dry granulation seemed to fulfill more advantage to the technological process. However, all tablets demonstrated high sensibility to humidity. Therefore, film coated tablets, using Eudragit E as polymeric film former, evidenced promising results allowing a slower wet sorption and leading to a better product behavior when stored at relative high wet place.

Submitted by Emanuel Varela Cardoso (emanuel.varela@ufcg.edu.br) on 2018-09-26T18:52:42Z No. of bitstreams: 1 ANA PAULA TRINDADE ROCHA – TESE (PPGEP) 2006.pdf: 2605471 bytes, checksum: 29c8f1076e79512504affafce03e4657 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-09-26T18:52:42Z (GMT). No. of bitstreams: 1 ANA PAULA TRINDADE ROCHA – TESE (PPGEP) 2006.pdf: 2605471 bytes, checksum: 29c8f1076e79512504affafce03e4657 (MD5) Previous issue date: 2006-12-22 / CNPq / O presente trabalho teve como objetivo estudar o recobrimento contínuo de grânulos de quebra pedra em leito de jorro. Os grânulos foram obtidos a partir do processo de granulação por via úmida do extrato seco de quebra pedra, utilizando como ligante o PVPK30. Utilizou-se um recobridor em leito de jorro de configuração tronco-cilíndrica, construído em acrílico com base cônica de 60o, diâmetro da coluna de 15 cm, altura de 45 cm e diâmetro de entrada do ar de 3,0 cm. A suspensão polimérica a base de Eudragit foi atomizada sobre o leito de partículas, através do bico atomizador de duplo-fluido, localizado na parte superior da coluna. Trabalhou-se com uma carga de grânulos de 0,4 kg formada por partículas cuja distribuição granulométrica variou de 1,7 a 3,35 mm. Inicialmente, foi realizado o levantamento das curvas características e a partir dos resultados destas, juntamente com os resultados dos testes preliminares de recobrimento elaborou-se um planejamento experimental 23 com 6 pontos axiais e três repetições no ponto central, totalizando 17 experimentos de recobrimento. As variáveis operacionais foram: pressão de atomização, vazão de suspensão de recobrimento e temperatura do ar de secagem. Os resultados experimentais permitiram investigar as variáveis respostas: eficiência de recobrimento, crescimento relativo das partículas, índice de aglomerados e taxa de evaporação. A eficiência do processo variou de 40,78 a 93,19 %, o crescimento relativo de 7,31 a 15,86 %, o índice de aglomerado de 0 a 38,82% e a taxa de evaporação de 3,16 g/min a 10,9 g/min. O planejamento experimental forneceu modelos estatisticamente significativos para o índice de aglomerados e crescimento de partículas. Quanto à taxa de evaporação o modelo obtido além de estatisticamente significativo, foi também preditivo. Foram realizados ensaios de dissolução para avaliar o filme de recobrimento nos experimentos com maior eficiência, com menor eficiência e no ponto central. O principio ativo avaliado nesses testes foi o teor de flavonóides totais. Os resultados reforçam a importância do estudo da dissolução in vitro e que o processo de revestimento em leito de jorro é uma alternativa viável para modificação do perfil de liberação de formas farmacêuticas granulares. / The present work aimed to study the continuous coating process of stone breaker (Phylanthus niruri L.) granules in spouted bed. The granules were obtained from the granulation process, through humid via of stone breaker’s dry extract, in which the PVP-K30 was utilized as a binder. It was used a cone-cylindrical spouted bed coater, built of Plexiglass, whose dimensions were: angular base of 60o, column diameter of 5cm, column height of 45cm and inlet orifice diameter of 3.0 cm. The aqueous polymeric suspension of Eudragit was sprayed on the particles bed through the double-fluid atomizer nozzle located at the top the bed. The experiment carried out granules of 0.4kg formed by particles whose granulometric distribution varied from 1.7 to 3.35 mm. Initially, the characteristic curves had been analyzed and then, after these results were taken into consideration along with the coating preliminary tests, a 23 factorial design - with 3 central points and 6 axial points, 17-run full factorial design - was employed to evaluate the effects of the operational variables on the coating process. The independent variables studied were the air pressure of atomization, flow rate of suspension and the air inlet temperature. The responses analyzed were the process efficiency, the particles growth, the agglomeration index and the evaporation rate. The process efficiency varied from 40.78 to 93.19%, the relative growth from 7.31 to 15.86%, the agglomeration index from 0 to 38.82% and the evaporation rate from 3.16 to 10.9 g/min. The factorial design provided statistically significant models to the agglomeration index and the particles growth. As for the evaporation rate, besides being statistically significant, the model obtained was also predictive. Dissolution tests were carried out to analyze the coating film in the runs with lower and higher efficiency and with central point. The active ingredient evaluated in these tests was the total flavonoids content. The results point out the importance of the in vitro dissolution study and also that the coating process in spouted bed is a viable alternative to the profile modification in the granular pharmaceutic form’s release.

Introdução: O Phyllanthus niruri (P. niruri) ou quebra pedra é uma planta com ação antilitogênica. No entanto, estudos clínicos nesta área ainda são escassos na literatura. O objetivo principal deste estudo foi avaliar prospectivamente os efeitos do P. niruri nos parâmetros metabólicos de pacientes com litíase urinária e, secundariamente, avaliar o impacto da ingestão do chá da planta na eliminação de cálculos urinários. Material e Métodos: Foram estudados 56 pacientes portadores de cálculos renais <10 mm. Avaliação clínica, metabólica e ultrassonográfica do trato urinário foram realizadas antes do uso do P. niruri (infusão de 500 ml/dia com 9 g do extrato seco da planta), após a administração deste por 15 semanas e, finalmente após 12 semanas sem o uso (período de \"Wash out\"). Utilizamos o teste ANOVA e o teste de Tukey para comparação entre os períodos do estudo. O nível de significância considerado foi de 5%. Resultados: Trinta e seis pacientes (64%) eram mulheres. A média de idade dos 56 pacientes foi 44,1±9,16 anos. O IMC médio foi 27,2±4,4 Kg/m2. Não se observou alteração nos parâmetros antropométricos, séricos, no volume urinário ou efeitos adversos significativos durante todo o período de estudo. Houve redução da pressão arterial diastólica de 76±10,5 para 72,5±10,5 mmHg (p=0,02), quando comparado o período de uso do chá e o período de \"Wash out\". Aumento significativo dos valores do potássio urinário de 50,5±20,4 para 56,2±21,8 mEq/vol.24h (p=0,017); da relação magnésio/creatinina de 58±22,5 para 69,1±28,6 mEq/gCr.24h (p=0,013) e da relação potássio/creatinina, de 39,3±15,1 para 51,3±34,7 mEq/gCr.24h (p=0,008) foi observado ao final do período de uso do chá quando comparado com a avaliação inicial. O número de cálculos renais por paciente reduziu de 3,21±2,02 para 2,02±2,07 cálculos (p < 0,001) após o consumo do P. niruri quando comparado com o momento inicial. Na avaliação inicial, 24 pacientes apresentaram hipercalciúria e hipocitratúria (42,8%), seis apresentaram hiperuricosúria (10,7%) e cinco hiperoxalúria (8,9%). Após o uso do P. niruri, nos pacientes portadores de hiperuricosúria houve redução de 0,77±0,22 para 0,54±0,07 mg/vol.24h (p=0,0057) no valor do ácido úrico urinário. Nos portadores de hipocitratúria, o citrato urinário aumentou de 211,8±123,7 para 322,3±145,8 mg/vol.24h (p=0,0282) e nos pacientes com hiperoxalúria houve a redução no oxalato urinário de 59,0±11,7 para 28,8±16,0 mg/vol.24h (p=0,0002). Conclusão: O consumo do P. niruri se mostrou seguro e não provocou efeitos adversos ou alterações séricas relevantes e elevou a excreção urinária de magnésio e potássio. Algumas alterações metabólicas urinárias predisponentes a formação de cálculos normalizaram em subgrupos de pacientes estudados. O consumo do P. niruri contribuiu na eliminação de cálculos urinários / Introduction: Phyllanthus niruri (P. niruri) or breake-stone is a plant commonly used to reduce stone risk, however, clinical studies on this issue are lacking. The aim of this study was to prospectively evaluate the effects of P. niruri in metabolic parameters of patients with kidney stones and secondarily to evaluate the impact of the plant intake in the elimination of urinary calculi. Material and Methods: We studied 56 patients with kidney stones < 10 mm. Clinical, metabolic, and imaging studies were performed prior to P. niruri (tea infusion of 500 ml/day with 9 g of the dried plant extract), after 15 weeks of tea administration and finally after 12 weeks without the intake plant (wash out). ANOVA test for repeated measures and Tukey test and McNemars test for categorial variables. The significance level was set at 5%. Results: Thirty-six patients (64%) were female and mean age was 44.1±9.16 years-old. The mean BMI was 27.2±4.4 Kg/m2. There was no change in anthropometric and serum parameters or urinary volume throughout the study period. There was a reduction in diastolic blood pressure from 76±10.5 during the tea use to 72.5±10.5 mmHg after the wash out (p=0.02). When the tea use period was compared to the baseline assessment, there was a significant increase in urinary potassium from 50.5±20.4 to 56.2±21.8 mg/24-hour (p=0.017), magnesium/creatinine ratio from 58±22.5 to 69.1±28.6 mg/gCr24-hour (p=0.013) and potassium/creatinine ratio from 39.3±15.1 to 51.3±34.7 mg/gCr24-hour (p=0.008). The number of kidney stones per patient decreased from 3.21±2.02 to 2.02±2.07 calculi (p < 0.001) after consumption of tea compared with the initial stage. Initial evaluation showed hypercalciuria and hypocitraturia in 24 patients (42.8%), hyperuricosuria in six (10.7%) and hyperoxaluria in five cases (8.9%). In patients with hyperuricosuria there was a decrease in the amount of urinary uric acid from 0.77±0.22 to 0.54±0.07 mg/24-hour (p=0.0057). After the use of P. niruri, in patients with hypocitraturia, urinary citrate increased from 211.8±123.7 to 322.3±145.8 mg/24-hour (p=0.0282). In patients with hyperoxaluria there was a reduction in urinary oxalate from 59.0±11.7 to 28.8±16.0 mg/24-hour (p=0.0002). Conclusion: P. niruri intake is safe and does not cause significant adverse effects or significative serum metabolic changes. The use of the tea plant increases urinary excretion of magnesium and potassium. Some urinary metabolic changes predisposing to the formation of calculi normalized in subgroups of patients studied. The consumption of P. niruri contributed to the elimination of urinary calculi