Introdução: a quimioterapia adjuvante no câncer de mama aumenta a sobrevida global das pacientes, porém é associada à toxicidade e não é isenta de riscos. Estudos prévios, conduzidos em populações não latino-americanas, mostraram que muitas mulheres após serem submetidas à quimioterapia adjuvante para câncer de mama consideram que benefícios mínimos seriam suficientes para fazer o tratamento ser considerado como proveitoso. Objetivos: estimar qual é o mínimo benefício em ganho de sobrevida global capaz de fazer as pacientes considerarem o tratamento quimioterápico adjuvante ou neoadjuvante para o câncer de mama como proveitoso. Métodos: pacientes que receberam quimioterapia adjuvante ou neoadjuvante para câncer de mama no Hospital São Lucas da PUCRS foram entrevistadas após seu consentimento 3 a 60 meses depois do fim do tratamento quimioterápico adjuvante ou neoadjuvante. Todas as pacientes também responderam a versão validada para o português do questionário WHOQOL-BREF. O desfecho primário foi o mínimo benefício, medido como aumento de sobrevida global, capaz de fazer a paciente considerar a quimioterapia como proveitosa. Para fins de análise, esse desfecho foi considerado como uma variável dicotômica: "um dia" versus "pelo menos 1 mês". Os dados foram obtidos instruindo-se as pacientes a escolherem uma opção dentro de uma escala que variava de 1 dia até 10 anos de aumento de sobrevida global. As pacientes também tinham a opção de afirmarem que nenhum benefício as faria considerar a quimioterapia proveitosa. Objetivando verificar a consistência das respostas, 15 pacientes randomicamente selecionadas responderam o questionário uma segunda vez 3-7 meses depois de responderem o mesmo questionário pela primeira vez. Em uma análise exploratória, foi desenvolvido um modelo de regressão logística a fim de identificar fatores associados com a opção por benefício "mínimo" (os autores definiram “benefício mínimo” como aceitar a quimioterapia pelo ganho de um dia a mais de vida). Nesse modelo, foram consideradas variáveis sócio-demográficas, clínico-patológicas e relacionadas a particularidades do tratamento, bem como os domínios físico, social, ambiental e psicológico do WHOQOL-BREF. Resultados: 101 pacientes foram entrevistadas entre abril/2010 e janeiro/2011. A idade média foi 55,42 anos (DP = 11,75). Benefício equivalente ao incremento de um dia a mais de vida foi suficiente para que 82 (81,2%) pacientes considerassem a quimioterapia proveitosa. A consistência desse achado foi confirmada com a repetição da entrevista em 15 pacientes (kappa = 0,67). No modelo multivariável de regressão logística, as pacientes situadas nos dois quartis superiores do domínio social do WHOQOL-BREF (p = 0,03) e aquelas que descreviam a sua experiência com a quimioterapia como "excelente" (p = 0,03) foram mais propensas a fazer a opção por “benefício mínimo”. Pacientes com nível superior de instrução (p = 0,08) e aquelas não submetidas à terapia hormonal adjuvante (p = 0,08) apresentaram tendência a refutar a opção por benefício mínimo, porém essa diferença não foi estatisticamente significativa. Conclusões: esse estudo identifica um grande clamor pelo tratamento do câncer de mama em uma amostra da população brasileira tratada pelo SUS em um centro terciário de oncologia em Porto Alegre. A consistência desses achados foi confirmada pela repetição das entrevistas. Esses achados não devem de forma alguma influenciar o pensamento crítico do médico no momento da indicação do tratamento, mas devem auxiliá-lo na discussão dessa complexa questão com as pacientes, uma vez que, ao conhecer e valorizar as preferências das suas pacientes, o médico será mais capaz de acolhê-las em seus anseios. / Purpose: Adjuvant chemotherapy for breast cancer improves survival, but is associated with toxicity and can be inconvenient for patients. Previous studies conducted in non- Latin American populations have shown that many women with breast cancer who had already experienced adjuvant chemotherapy consider negligible benefits sufficient to make it worthwhile. Objective: to estimate which is the minimum benefit in terms of overall survival that makes patients consider the adjuvant treatment worthwhile Patients and Methods: interviews were carried out with consecutive consenting patients who had completed adjuvant or neoadjuvant chemotherapy for breast cancer 3 to 60 months before. All patients answered the validated Portuguese version of WHOQOL-BREF. The primary end point of the study was the minimum survival benefit that would make patients to consider the adjuvant chemotherapy worthwhile. This end point was considered as a dichotomous variable (one day vs. more than one day). Data was obtained by instructing patients to choose an option in a scale varying from one day to ten years of survival benefit. To check for consistency, 15 randomly selected patients answered the same questionnaire a second time 3-7 months after the first interview. A Logistic Regression model was used to check which factors were associated with the option for a “negligible” benefit (one day). Results: 101 patients were interviewed from April/2010 to January/2011. The mean age was 55.42 years (SD 11.75). Adjuvant chemotherapy was considered worthwhile for a gain of just one more day of life by 82 (81.2%) patients. The kappa coefficient among the 15 repeated interviews was 0.67 for the primary endpoint. Those in the two superior quartiles of the social domain of WHOQOL-BREF (p = 0.03) and not grading chemotherapy as a very unpleasant experience (p = 0.03) were more likely to accept a gain of just one more day of life to justify the adjuvant chemotherapy. Patients with higher levels of instruction and those not submitted to adjuvant hormonal therapy tended to be less inclined to choose the “negligible” benefit, but this difference was not statistically significant (p = 0,08). Conclusion: It is impressive the eagerness for treatment seen in a sample of Brazilian patients treated in a public reference cancer center: more than 81% of them considered adjuvant chemotherapy worthwhile even for a gain of just one more day in their lives. It is important to consider these results in clinical practice to give heed to patients’ demands when discussing treatment options with bordering benefits and when indicating the non-treatment option.

Submitted by Daniella Sodre (daniella.sodre@ufpe.br) on 2015-03-13T16:11:30Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) DISSERTAÇÃO Thiago André Ramos dos Santos.pdf: 3383100 bytes, checksum: c5db49084fe837347f0d477e7118fda9 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-13T16:11:30Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) DISSERTAÇÃO Thiago André Ramos dos Santos.pdf: 3383100 bytes, checksum: c5db49084fe837347f0d477e7118fda9 (MD5) Previous issue date: 2014-02-19 / CAPES / O câncer continua sendo uma das principais causas de morte em todo o mundo, tendo causado 8,2 milhões de mortes em 2012. A química medicinal contribuiu na descoberta dos primeiros medicamentos desenvolvidos para o câncer, e continua uma abordagem atual no desenvolvimento de novas alternativas e potenciais candidatos a fármacos antitumorais. O desenvolvimento de pequenas moléculas com atividade biológica é importante, pois proporciona novas alternativas ao tratamento do câncer. Neste trabalho, foram avaliadas quatro séries de compostos quanto a sua ação citotóxica, anticâncer e imunomodulatória. Esses compostos, contendo os grupamentos ftalimida, hidrazona e tiazol em sua estrutura foram codificados como AT, EP, PM e PA/PT. Uma triagem inicial foi feita com esplenócitos murinos, avaliando o efeito dos compostos sobre a proliferação celular, utilizando timidina tritiada. Também foi avaliado o efeito citotóxico sobre a linhagem de macrófago J774A.1 e a atividade anticâncer sobre as linhagens HT-29, B16F10, Jurkat e K562, pela técnica do MTT. Avaliou-se, com as linhagens HT-29 e Jurkat, a indução de apoptose/necrose por citometria de fluxo, após incubação com os compostos testados. O efeito da incubação com os compostos na produção das citocinas TNF, IL-10 e IL-12 foi investigado por ELISA, utilizando sobrenadantes de cultura de macrófagos da linhagem J774A.1. Os resultados obtidos demonstraram que as moléculas testadas apresentaram comportamento variado, de acordo com a classe e substituintes. Em relação à atividade sobre esplenócitos, os compostos demonstraram, de maneira geral, baixa influência sobre a proliferação dessas células. Também foram observadas variações nos valores de CC50 sobre a linhagem de macrófagos J774 A.1. Sobre a linhagem tumoral HT-29, os compostos PM, EP2, PT01.14 e AT9 apresentaram maior efeito citotóxico, com menores valores de CC50, sendo o composto PM o mais efetivo. Já sobre a linhagem B16F10 os compostos mais efetivos, com menores valores de CC50, foram: EP3, PA04, AT2 e PM08. Com relação à linhagem tumoral Jurkat, os compostos PT01.6, PM08, EP1 e AT1 apresentaram os menores valores de CC50, sendo o composto PT01.6 o mais efetivo. Já os ensaios com a linhagem K562 revelaram os compostos PM06, EP3, PT01.9 e AT6 com os menores valores de CC50 para cada série, sendo o composto PM06 o que apresentou a menor CC50 entre todos os compostos. Muitas das moléculas avaliadas induziram necrose e/ou apoptose nas linhagens tumorais utilizadas, tendo a série AT induzido apoptose e necrose e a série PM induzido apoptose (PM05) ou necrose (PM01) na linhagem HT-29. Já sobre a linhagem Jurkat a série AT e os compostos PA04 e EP2 induziram fortemente a necrose. Com relação à produção de citocinas alguns compostos induziram diminuição da produção de IL-10, aumento na produção de IL-12 e interferiram de diversas maneiras na produção de TNF. A atividade citotóxica sobre linhagens tumorais, com a indução de morte celular por necrose/apoptose, a influência sobre a produção de citocinas importantes no câncer por macrófagos, associados a uma baixa toxicidade para células saudáveis, tornam alguns dos compostos avaliados bons protótipos para testes in vivo, onde suas atividades poderão ser corroboradas.

Made available in DSpace on 2014-06-12T15:52:14Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo2837_1.pdf: 1405772 bytes, checksum: 8a21e64147b68c42d5165aa316ae16c1 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2010 / Faculdade de Amparo à Ciência e Tecnologia do Estado de Pernambuco / A esquistossomose mansoni, considerada um grave problema de saúde pública, é causada por vermes tremátodas da espécie Schistosoma mansoni. A forma de tratamento dessa parasitose baseia-se principalmente na quimioterapia, onde o fármaco de escolha utilizado atualmente é o praziquantel que se destaca dentre os outros agentes esquistossomicidas por ser eficaz contra todas as espécies de Schistosoma. No entanto, a utilização exclusiva do praziquantel no tratamento da esquistossomose mansoni tem ocasionado a base do desenvolvimento de uma possível resistência dos vermes do S. mansoni a esse fármaco, surgindo à necessidade da busca de novos fármacos esquistossomicidas que sirvam como alternativa para o tratamento da parasitose. Neste contexto, estudos vêm destacando os derivados tiazolidínicos como potenciais esquistossomicidas através da citotoxicidade e da avaliação da susceptibilidade de vermes adultos do S. mansoni mantidos in vitro e in vivo. Neste trabalho, testamos a atividade esquistossomicida dos derivados tiazolidínicos LPSF/SF-03, LPSF/SF-05, LPSF/SF-20 e LPSF/SF-22 e LPSF/SF-25 em diferentes concentrações (100μg/mL, 80μg/mL, 60μg/mL e 40μg/mL). O praziquantel foi utilizado como o fármaco controle. Observamos que os compostos LPSF/SF-22 e o LPSF/SF-25 apresentaram melhor atividade in vitro frente aos vermes adultos do Schistosoma mansoni na dose de 80μg/mL com uma taxa de mortalidade de 70% e 86%, respectivamente. Nos ensaios de citotoxicidade, o derivado tiazolidínico LPSF/SF-25 apresentou uma melhor concentração atóxica quando comparados aos outros derivados tiazolidínicos testados. Visto aos resultados obtidos in vitro com o composto LPSF/SF-25, este derivado foi testado in vivo, apresentando uma redução de 28% do número de vermes adultos do S. mansoni e alterações nos estádios evolutivos dos ovos dos parasitos. Dessa forma, sugere-se que o derivado tiazolidínico LPSF/SF-25 pode ser considerado um potencial candidato a fármaco esquistossomicida

Submitted by Pedro Barros (pedro.silvabarros@ufpe.br) on 2018-06-20T20:55:11Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) TESE Braz José do Nascimento Júnior.pdf: 7054927 bytes, checksum: e3ff65d42ee6363058e084e0a868805c (MD5) / Made available in DSpace on 2018-06-20T20:55:11Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) TESE Braz José do Nascimento Júnior.pdf: 7054927 bytes, checksum: e3ff65d42ee6363058e084e0a868805c (MD5) Previous issue date: 2017-04-06 / FACEPE / A mucosite oral é a mais comum e angustiante patologia que se desenvolve como efeito adverso agudo da quimioterapia e radioterapia da cabeça e pescoço e está entre as principais causas de interrupções ou diminuições de dose na terapia do câncer, com isso, expondo o paciente a progressão da doença. O objetivo dessa pesquisa foi investigar a ação do borneol em mucosites orais induzidas por 5- Fluorouracil (5- FU) em modelo experimental de Ratos Wistar e preparar géis bucais a base desse monoterpeno. Os géis foram preparados com base Aristoflex®, incorporando-se o borneol nas concentrações de 1,2% e 2,4% (m/m). Os produtos foram submetidos a testes de estabilidade preliminar por centrifugação, ciclos de congelamento-descongelamento por 12 dias e análise dos parâmetros organolépticos e físico-químicos. No estudo experimental foram utilizados 48 ratos Wistar machos (Rattus norvegicus). A indução de mucosite oral foi realizada através da administração de 30 mg/Kg de 5-Fluorouracil por via intraperitoneal, nos dias 0, 2 e 4. No segundo dia, as mucosas jugais direitas dos animais foram injuriadas quimicamente com ácido acético a 50%, embebido em papel de filtro por 60 segundos. Os animais foram numerados de 1 a 48 e distribuídos aleatoriamente em quatro subgrupos de 12 animais (Grupo I = Borneol 0%; Grupo II = Borneol 1,2%; Grupo III = Borneol 2,4% e Grupo IV = Controle). Seis animais de cada grupo foram submetidos à eutanásia nos dias 7 e 14 após as injurias. As mucosas jugais direitas foram removidas e fixadas em formaldeído a 10% tamponado, processadas com cortes transversais de 5 µm, coradas em HE e Tricrômico de Masson. As lâminas obtidas foram analisadas em microscópio óptico munido de câmera digital. Nas avaliações semiquantitativa e qualitativa foram utilizados escores de cicatrização que variaram de 0 a 3 e tabela guia. A avaliação quantitativa foi conduzida com o auxílio do software ImageJ®. A análise estatística dos dados foi realizada por ANOVA Two-Way, seguida de pós-teste de Tukey em todas as comparações, exceto na avaliação dos escores de cicatrização, na qual foi usado o teste de Mann Whitney. Considerou-se o nível de significância p<0,05 em todas as análises. Os resultados de estabilidade dos géis comprovaram que os produtos apresentaram mínima variação na estrutura, sendo considerados estáveis. Além do mais, os produtos mostraram adesividade nas mucosas dos animais e com características tixotrópicas, o que facilitou a permanência do gel por mais tempo nos locais das lesões, com isso, otimizando os efeitos locais do borneol. Ambos os géis contendo Borneol (1,2% e 2,4% m/m) foram eficazes nos parâmetros avaliados: escores de cicatrização, percentual de perda de peso, quantidade de células inflamatórias, número de vasos sanguíneos e percentual de colágeno neoformado. A constatação da ação anti-inflamatória e cicatrizante do borneol em mucosites orais em ratos é um forte indicativo desta atividade para extratos vegetais que sejam ricos nesta molécula. / Oral mucositis is the most common and distressing pathology that develops as an acute adverse effect of chemotherapy and radiation therapy of the head and neck and is among the main causes of interruptions or dose reductions in cancer therapy, thereby exposing the patient to progression of the disease. The objective of this research was to investigate the action of borneol in oral mucosites induced by 5-Fluorouracil (5-FU) in an experimental model of Wistar rats and to prepare bucal gels based on this monoterpene. The gels were prepared with Aristoflex® base, incorporating the borneol at concentrations of 1.2% and 2.4% (m / m). The products were subjected to preliminary stability tests by centrifugation, freeze-thaw cycles for 12 days and analysis of organoleptic and physicochemical parameters. In the experimental study 48 male Wistar rats (Rattus norvegicus) were used. Induction of oral mucositis was performed by administering 30 mg / kg of 5-Fluorouracil intraperitoneally on days 0, 2 and 4. On the second day, the right oral mucosa of the animals were chemically injured with 50% acetic acid, Soaked in filter paper for 60 seconds. The animals were numbered from 1 to 48 and randomly assigned to four subgroups of 12 animals (Group I = Borneol 0%, Group II = Borneol 1.2%, Group III = Borneol 2.4% and Group IV = Control). Six animals from each group were submitted to euthanasia on days 7 and 14 after insults. The right jugal mucosa were removed and fixed in 10% buffered formaldehyde, processed with 5 μm transverse sections, stained in HE and Masson's Trichrome. The slides obtained were analyzed under an optical microscope equipped with a digital camera. In the semiquantitative and qualitative evaluations, healing scores ranging from 0 to 3 and guide table were used. The quantitative evaluation was conducted using ImageJ® software. Statistical analysis of the data was performed by Two-Way ANOVA, followed by Tukey's post-test in all comparisons, except for the evaluation of the healing scores, in which the Mann Whitney test was used. The significance level was set at p <0.05 for all analyzes. The stability results of the gels showed that the products showed minimal variation in the structure and were considered stable. Moreover, the products showed adhesiveness in the mucous membranes of the animals and with thixotropic characteristics, which facilitated longer gel stay at the lesion sites, thereby optimizing the local effects of borneol. Both gels containing Borneol (1.2% and 2.4% m / m) were effective in the evaluated parameters: healing scores, percentage of weight loss, number of inflammatory cells, number of blood vessels and percentage of neoformed collagen. The finding of the anti-inflammatory and healing action of borneol in oral mucosites in rats is a strong indicator of this activity for plant extracts that are rich in this molecule.

Submitted by Pedro Barros (pedro.silvabarros@ufpe.br) on 2018-07-10T20:41:16Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) DISSERTAÇÃO Lidiane Vasconcelos do Nascimento Carvalho.pdf: 2054421 bytes, checksum: b5dd34d7bb0e55942b8e39b404d70b3c (MD5) / Made available in DSpace on 2018-07-10T20:41:16Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) DISSERTAÇÃO Lidiane Vasconcelos do Nascimento Carvalho.pdf: 2054421 bytes, checksum: b5dd34d7bb0e55942b8e39b404d70b3c (MD5) Previous issue date: 2016-08-12 / FACEPE / O câncer é uma doença que representa um grave problema de saúde pública em todas as nações do mundo, sua incidência tem aumentado devido à crescente exposição da população a fatores de risco e ao aumento da expectativa de vida. A quimioterapia é a modalidade de tratamento mais empregada, pois possui a vantagem de atuar de forma sistêmica. No entanto, sabe-se que a grande maioria dos agentes quimioterápicos não age exclusivamente em células tumorais, podendo levar a diferentes graus de toxicidade em células normais. Ademais, células neoplásicas adquirem a capacidade de se tornarem resistentes a vários quimioterápicos diminuindo a eficácia do tratamento, a qualidade de vida e a perspectiva de cura dos pacientes. Nesse sentido, a presente proposta teve como finalidade a elucidação do mecanismo de ação de um novo agente antineoplásico por meio da análise proteômica na linhagem leucêmica resistente, HL60/MX1. As oxazolidinas e seus derivados já possuem diversas atividades descritas na literatura entre elas potencial ação antineoplásica. No estudo foi utilizado o derivado oxazolidinico LPSF-NB-3 que em um estudo anterior do grupo apresentou ação na referida linhagem. Inicialmente buscou-se confirmar a toxicidade do novo derivado em células saudáveis e na linhagem resistente. LPSF-NB-3 não foi tóxico em células mononucleares do sangue periférico (PBMC) na maior dose testada (100 μM) e apresentou valor de IC₅₀ de 56,33 μM na linhagem HL60/MX1. Diante dos resultados, foi realizada cultura celular para elucidação do mecanismo de ação pela análise proteômica. Após 48 horas de tratamento, foi realizada a extração de proteínas com tampão de lise celular e inibidor de proteases e a amostra foi submetida à abordagem proteômica gel free e label free utilizando cromatografia bidimensional acoplada à espectrometria de massas (nanoUPLC). Após o processamento dos dados brutos utilizando o programa Protein Lynks Global Sever, foi possível identificar um total de 2.650 proteínas. Em nossa análise somente foram consideradas as proteínas identificadas em todas as replicatas experimentais, bem como as que apresentaram modulação de mais que duas vezes. Com isso, após utilizarmos este filtro, 634 proteínas, de fato, foram analisadas com a ferramenta Expression ᴱ. Dentro do universo de proteínas consideradas para a análise quantitativa com os critérios estabelecidos, 262 estavam diferencialmente expressas, sendo 146 com expressão aumentada e 116 com expressão diminuída na amostra tratada com o derivado quando comparadas com o controle. As proteínas identificadas foram analisadas no programa MetaCore™ para que as principais funções e vias de sinalização alteradas pudessem ser identificadas. Dentre os principais processos biológicos diferencialmente expressos, destacam-se processos envolvendo regulação do citoesqueleto, dano ao DNA, transdução de sinais celulares e processos envolvendo crescimento celular e sua manutenção. Duas vias moduladas receberam destaque em nossa análise, são elas: a via de sinalização AKT e vias do sistema imune. Essa última pôde ser validada pela técnica de ELISA que evidenciou a capacidade do derivado em diminuir a expressão de IFN- γ de forma significativa (p <0.01) nas doses de 50 e 100 μM e de outras citocinas inflamatórias importantes no contexto tumoral, indicando assim seu provável mecanismo de ação. / Cancer represents a serious public health problem in every nation of the world. Its incidence has increased due growing population exposure to risk factors and life expectancy. Chemotherapy is more used as treatment because it acts systemically. However, it is known that most chemotherapeutic agents don‘t kill only tumor cells, leading to different degrees of normal cells toxicity. In addition, neoplastic cells can become resistant to chemotherapy reducing treatment success, quality of life and chance of cure. Therefore, this proposal aimed to elucidate the mechanism of action of a new antineoplastic agent in resistant leukemic strain (HL60 / MX1) by proteomic analysis. Oxazolidines and their derivatives have several activities described on literature including antineoplastic potential. LPSF-NB-3 is an oxazolidine derivative that presented antineoplastic activity on HL-60 / MX1 cells in an earlier study. Initially we aimed to confirm toxicity in healthy cells and in this resistant strain. LPSF-NB-3 was non-toxic in peripheral blood mononuclear cells (PBMC) at the highest tested dose (100 μM) and presented IC50 value of 56.33 μM in HL60 / MX1 strain. Cell culture was performed to elucidate the mechanism of action by proteomic analysis. After 48 hours of treatment, a protein extraction with cellular lysis buffer and protease inhibitor was performed and sample was applied to proteomic approach gel free and label free using two-dimensional chromatography coupled to mass spectrometry (nanoUPLC). Protein Lynks Global Sever program processed data and identified 2,650 proteins. In this analysis were only considered proteins identified in all experimental replicates, such as those modulated more than two times. After using this filter, 634 proteins were analyzed by Expression E tool. Within the universe of proteins considered by quantitative analysis with the established criteria, 262 were differentially expressed, being 146 increased and 116 decreased in the sample treated with the derivative when compared to control. The identified proteins were analyzed by MetaCore™ to identify changes in main functions and signaling pathways. Among the biological processes differentially expressed are those involving cytoskeletal regulation, DNA damage, cell signal transduction and cell growth and its maintenance. Two modulated pathways were highlighted in our analysis: an AKT signaling pathway and immune system pathways. The last one was validated by ELISA showing derivative capacity to reduce important inflammatory cytokines in tumor context IFN-g decreasing was statistically significant (P <0.01) at 50 and 100 μM doses] indicating its probable mechanism of action.

Submitted by Fernanda Rodrigues de Lima (fernanda.rlima@ufpe.br) on 2018-07-13T19:42:17Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) DISSERTAÇÃO Karla Mirella Roque Marques.pdf: 1930620 bytes, checksum: 68db38f01378c0217e921e42bca39fb6 (MD5) / Approved for entry into archive by Alice Araujo (alice.caraujo@ufpe.br) on 2018-07-19T17:27:45Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) DISSERTAÇÃO Karla Mirella Roque Marques.pdf: 1930620 bytes, checksum: 68db38f01378c0217e921e42bca39fb6 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-07-19T17:27:45Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) DISSERTAÇÃO Karla Mirella Roque Marques.pdf: 1930620 bytes, checksum: 68db38f01378c0217e921e42bca39fb6 (MD5) Previous issue date: 2017-02-23 / CAPES / Nitro-heterocíclicos e tiossemicarbazonas são compostos que despertam o interesse da comunidade científica por apresentarem importantes propriedades citotóxicas e antineoplásicas, entre outras. Neste sentido, com o presente estudo se propôs a avaliar o potencial antitumoral de nove novos derivados 5-nitrotiofeno-tiossemicarbazônicos em diferentes linhagens de células tumorais humanas, assim como seus possíveis mecanismos de ação associados. Os ensaios de citotoxicidade com o método do MTT [brometo de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazólio) frente a sete linhagens de células neoplásicas (HEp-2, HL-60, HT-29, K-562, MCF-7, MOLT-4 e NCIH-292) e células mononucleares do sangue periférico humano utilizando o reagente alamar blue. A análise morfológica foi realizada através de microscopia óptica, por coloração com hematoxilina/eosina. Os estudos de mecanismos de ação foram feitos através dos testes de inibição da topoisomerase II, despolarização de membrana mitocondrial e análise do ciclo celular. O estudo de docking foi realizado usando o sitio ativo da enzima Ribonucleotídeo Redutase, PDB id: 4X3V com auxílio do programa Autodock. Os resultados dos testes de citotoxicidade, revelaram que oito compostos foram capazes de promover a inibição do crescimento celular com percentual superior a 80% em pelo menos uma das linhagens avaliadas, com destaque para o composto LNN-05 que exibiu citotoxicidade frente ao maior número de linhagens com valores de CI50 entre 0,5 e 1,9 μg/mL. No teste do Alamar Blue, os derivados avaliados apresentaram CI50 > 4,0 μg/mL em células saudáveis, mostrando-se menos tóxicos que a doxorrubicina. Os testes de atividade hemolítica em eritrócitos humanos também indicaram ausência de hemólise em 100% para os compostos testados até a concentrações máxima avaliada (250 μg/mL). A avaliação morfológica por microscopia óptica, demonstrou que as células de K-562 apresentaram características de morte celular por apoptose, quando tratadas com o derivado LNN-05 nas concentrações de 0,7, 1,4 e 2,8 μg/mL. Contudo, os estudos de mecanismo de ação conduzidos com o derivado LNN-05 indicaram que sua atividade não se dá por inibição da enzima topoisomerase II. No entanto, a avaliação do potencial transmembrânico e a análise do ciclo celular evidenciaram que o LNN-05, na concentração de 2,8 μg/mL, causa despolarização mitocondrial em 64,2 ± 2,5%; e indução de parada do ciclo celular na fase G1 em células K-562, na dose de 1,4 μg/mL com acúmulo de 86,1% de células nesta fase. Estudo de docagem molecular indicou que os compostos se ligam à enzima ribonucleotídeo redutase, através dos resíduos Glicina50, Valina51, Treonina52, Metionina14 e principalmente, a Arginina21 e que o melhor ligante potencial é o composto LNN-03 com Evalue = -7,84 Kcal/mol, sendo LNN-05 um dos derivados com menor afinidade de ligação com Evalue = -6,39 Kcal/mol. Com base nesses resultados foi possível identificar que derivados 5-nitrotiofeno-tiossemicarbazônicos possuem promissor potencial citotóxico em células neoplásicas humanas, porém estudos adicionais para elucidação dos possíveis mecanismos de ação ainda necessitam ser conduzidos para completo entendimento de seus modos de ação. / Nitro-heterocyclic and thiosemicarbazone are compounds that have aroused the scientific community interest due to, but not limited to its cytotoxic and antineoplastic activities. In this regard, we propose in this project to evaluate the antitumor potential of nine new 5-nitrothiophene-thiosemicarbazone derivatives against several human cancer cell lines, as well as its possible mechanisms of action. The cytotoxicity tests to evaluate the derivatives activity were the MTT [3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide] test for the seven cancer cell lines (HEp-2, HL-60, HT-29, K-562, MCF-7, MOLT-4 and NCIH-292), and peripheral blood mononuclear human cells utilizing the alamar blue test. To analyse the cells morphology, cells were stained with hematoxylin/eosin dyes and visualized through optical microscopy. The mechanism of action studies was accessed via topoisomerase II inhibition, mitochondrial depolarization and cell cycle analysis. Docking analysis using the active site of the ribonucleotide reductase enzyme, PBD id:4X3V was performed utilizing the Autodock software. The results obtained from the MTT test demonstrated that eight compounds were capable of inhibit cell growth more than 80% in at least one of the cell lines, with a highlight for the LNN-05 compound which exhibited cytotoxic activity against most of the cell lines with the lowest IC50 value (0.5 and 1.9 μg/mL). In the alamar blue test, the derivatives showed IC50 value > 9.0 μg/mL against non-cancer cells (peripheral blood mononuclear cells), which means that the compounds are less toxic than doxorubicin. The haemolytic activity test using human erythrocyte also indicated absence of haemolysis for all tested compounds with a maximum dose of 250 μg/mL. The morphological evaluation showed that K-562 cells presented characteristics of cellular death by apoptosis, when treated with the derivative LNN-05 at 0,7, 1,4 e 2,8 μg/mL concentrations. The mechanism of action studies was carried out using the LNN-05 derivative and the analysis suggests that its activity is not by the inhibition of the topoisomerase II enzyme. However, the evaluation of the transmembrane potential and the cell cycle analysis revealed that LNN-05 causes mitochondrial depolarization of 64.2 ± 2.5% at the concentration of 2.8 μg/mL and cell cycle arrest in G1 phase, totalizing 86.1 ± 0.3% at 1.4 μg/mL against K-562 cells. The docking analysis indicated that the compounds bind to the enzyme through the residues of glicine50, valine51, threonine52, methionine14, and mainly arginine21. In addition, the best ligand was LNN-03 with Evalue = -7.84 Kcal/mol, and LNN-05 one of the weakest ligand with Evalue = -6.39 Kcal/mol. Concerning this study, we could identify that the 5-nitrothiophene-thiosemicarbazone derivatives have promising cytotoxic potential against human neoplastic cells; however, further studies are needed to fully elucidate the mechanisms of action of the tested derivatives.

Made available in DSpace on 2018-08-01T21:35:20Z (GMT). No. of bitstreams: 1 tese_11373_Tese_Nayara Gusmão Tessarollo.pdf: 2230740 bytes, checksum: 9ce20c30d9eff4b27ec5d25382ea2559 (MD5) Previous issue date: 2017-07-20 / O câncer de ovário (CAOV) configura a principal causa de morte entre os tumores ginecológicos. Apesar dos avanços significativos nas pesquisas a respeito deste tumor, o tratamento do CAOV ainda enfrenta importantes desafios, dentre eles a quimiorresistência. Dentre os potenciais alvos no tratamento do CAOV, destaca-se a fosfodiesterase 7-A (PDE7-A). Esta enzima tem como função a degradação de monofosfato de adenosina cíclico para monofosfato de adenosina. Neste contexto, este trabalho apresenta como objetivo geral investigar o papel e os possíveis mecanismos de ação da PDE7 no carcinoma ovariano. Dados prévios de RNA-seq mostraram maior expressão da enzima PDE7-A em carcinoma ovariano seroso comparado à tuba de falópio. À luz do exposto, ensaios de viabilidade celular metabólica (VCM) foram conduzidos em duas linhagens de CAOV, A2780 e OVCAR3, utilizando o inibidor seletivo da isoforma da PDE7, denominado BRL50481, em monoterapia e em associação aos quimioterápicos cisplatina (CISP) e paclitaxel (PTX). Nossos resultados mostraram que o uso do inibidor BRL50481, em monoterapia, reduziu a VCM das células A2780 em torno de 60% de modo dosedependente no tempo de tratamento de 48h. Embora o tratamento com BRL50481 em monoterapia na linhagem OVCAR3 não tenha alterado a VCM, sua associação à CISP promoveu redução da VCM na referida linhagem em 48h de tratamento. Já a associação de BRL50481 e PTX promoveu inibição da VCM em ambas as linhagens analisadas. Observou-se ainda um aumento na potência de PTX na politerapia, aspecto verificado com a diminuição da IC50 do mesmo em relação à monoterapia. Verificou-se ainda a cronologia do tratamento na sobrevivência celular. Assim, o prétratamento da linhagem A2780 com 200 &#956;M de BRL50481, seguido do tratamento associado de BRL50481 e PTX proporcionou redução na VCM em torno de 70% comparado ao tratamento com PTX em monoterapia. Para OVCAR3, o prétratamento com 400 &#956;M de BRL50481 proporcionou uma redução da VCM em torno de 20%. Dessa forma, nossos dados mostraram o efeito benéfico da associação entre o inibidor de PDE7 e PTX, o que possibilitou uma redução da concentração de PTX utilizada nas linhagens A2780 e OVCAR3 em cerca de 82,7x108 e 80,4x103 vezes, respectivamente. Ademais, investigou-se os possíveis mecanismos de ação envolvidos na inibição da PDE7. Foi observado que a inibição de PDE7 não afeta a progressão do ciclo celular. Ainda, a combinação de BRL50481 e PTX promoveu o aumento da necrose celular em OVCAR3. Além disso, o pré-tratamento da OVCAR3 com BRL50481 modulou a expressão gênica das citocinas IL-6, IL-1&#945; e IL-1&#946;, bem como aumentou a secreção de IL-6. A combinação de BRL50481 e PTX ainda modulou negativamente a via de sinalização celular PI3K/AKT/mTOR em ambas as linhagens estudadas. Adicionalmente, o pré-tratamento da A2780 aumentou a expressão da proteína pró-apoptótica Bax. Verificou-se ainda que a morte celular pode estar relacionada à indução de autofagia nos dois modelos de estudo. Também foi observado que a expressão de CLDN-16 é modulada pelas vias de PKC, PI3K/AKT e PKA e, inibindo PDE7, observou-se uma maior expressão de CLDN-16. Análises de imunohistoquímica revelaram que 80% dos casos analisados superexpressam esta proteína. Interessantemente, trata-se de uma expressão anômala posto que, todos os casos que apresentam expressão da CLDN-16, a mesma encontra-se restrita ao citoplasma das células. Estes estudos contribuíram para o melhor entendimento dos mecanismos envolvidos na proliferação celular do CAOV, possibilitando a exploração de novas estratégias terapêuticas.

Orientadores: Gustavo Antonio de Souza, Sophie F.M. Derchain / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-07-23T10:13:28Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Martins_MauriciodeSena_M.pdf: 8998632 bytes, checksum: 7ca488042b26aacd20a284d3386c2772 (MD5) Previous issue date: 1998 / Resumo: o objetivo deste trabalho foi comparar os tamanhos dos tumores mamários localmente avançados através dos métodos clínicos, mamográficos e ultra-sonográficos e descrever os parâmetros do doppler associado à ultra sonografia, avaliados antes e depois da quimioterapia primária. Os sujeitos deste estudo foram 18 mulheres com o diagnóstico de carcinoma da mama acompanhadas no Hospital e Maternidade Leonor Mendes de Barros, com tumor primário clínico maior ou igual a 50mm. As mulheres foram submetidas à palpação, mamografia, ultra-sonografia e doppler associado à ultra-sonografia no momento do diagnóstico. A seguir, foram submetidas a três ciclos de quimioterapia com 5-fluoracil, adriamicina e ciclofosfamida e realizaram novamente os exames citados. O exame clínico foi o que mostrou-se como o melhor método para avaliar o tamanho dos tumores. A mamografia permitiu avaliar menos da metade dos casos e a ultra-sonografia não acrescentou maiores informações do que a palpação. Após a identificação de casos com resposta (redução do tamanho clínico ~50% e tamanho ultra-sonográfico :2:25%) e sem resposta (redução do tamanho ~línico <50% e ou <25% do tamanho . ultra-sonográfico), observou-se que o índice de resistência, pulsatilidade, coeficiente AIS apresentaram uma variação significativamente diferente na pré e pós-quimioterapia no grupo sem resposta e, ainda, quando comparadas as suas diferenças, observou-se que a velocidade média apresentou-se significativamente diferente, nestes grupos. Observou-se um padrão diferente das médias na pré-quimioterapia, principalmente das velocidades máxima e média que talvez possam predizer a resposta à quimioterapia. Utilizando os valores das médias do grupo com resposta como corte para estes dois parâmetros, pôde-se estabelecer uma sensibilidade de 67% e uma especificidade de 89% para predição da resposta. A finalidade deste estudo foi contribuir para obter-se um método seguro para a avaliação da resposta na pré e pós-quimioterapia e tentar mostrar novos caminhos capazes de predizerem a resposta / Abstract: The objective of this study was to compare the sizes of locally advanced breast tumors through clinical, mammographic and ultrasonographic methods and describe the parameters of color doppler ultrasound evaluated before and afier of the primary chemotherapy. A total of 18 women with the diagnosis of breast carcinoma were carried out at the Hospital e Maternidade Leonor Mendes de Barros, with clinical primary tumors equal or bigger than 50mm. These women were submitted to palpation, mammography, ultrasound and color doppler ultrasound at the moment of diagnosis. Following up, they were submitted to three cycles of chemotherapy with F AC and afier completing the primary antiblastic therapy, a second round of the same exams was performed. The clinical exam turned up to be the most efficient method to evaluate the size of tumors. The mammography helped to evaluate less than half the number of cases and the ultrasonography was of no use in increasing the accuracy already obtained with palpation. Afier the identification of cases with response (reduction of clinical size ~50% and ultrasonographical size ;;:Q5%) , and with no response (reductio~ of clinical size <50% and either <25% . of ultrasonographical), it was observed that the resistance index, pulsatibility and AIS coefficient presented a significant variation that differed from pre and pos-chemotherapy in the group with no response. When the pos and pre differences were compared, it was observed that the average speed presented itself different in the groups. A different pattern of the pre-chemotherapy average was observed, specially in the maximum and average speeds that may predict the response to the chemotherapy. Using the values of the average from the group with response for both parameters, one can establish a sensitivity of 67% and a specificity of 89% to predict the response. The aim of this study was to contribute in obtaining a safe method to evaluate pre and pos chemotherapy response and try to show new ways to predict it using color doppler ultrasound / Mestrado / Tocoginecologia / Mestre em Medicina

Orientadores: Luiz Carlos Teixeira, Maria Salete Costa Gurgel / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-07-23T15:03:04Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Shinzato_JuliaYoriko_D.pdf: 136706 bytes, checksum: 5da566e1cd4a365ef198105f810c0aa1 (MD5) Previous issue date: 1998 / Doutorado

Orientador: Lair Zambon / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-07-28T10:42:50Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Barbeiro_AristotelesdeSouza_M.pdf: 20577123 bytes, checksum: 6a27df9e5eb5d5c88c3726fd6ce2c6c8 (MD5) Previous issue date: 2001 / Resumo: o câncer de pulmão têm grande importância em saúde pública devido à sua :freqüência e letalidade em todo o mundo. Os pacientes nos estádios iniciais que têm a possibilidade de serem submetidos à cirurgia representam o melhor prognóstico desta patologia. O objetivo deste estudo foi avaliar e conhecer dados epidemiológicos de uma população específica, sobrevida, avaliação dos fatores prognósticos, padrões de recidiva e da resposta terapêutica empregada. Foram analisados 87 pacientes com câncer de pulmão não pequenas células nos estádios I e II cuja terapêutica inicial foi a cirurgia radical e que acompanhamos no Ambulatório de Oncopneumologia de 1990 a 2000. O estadiamento pós-operatório foi o seguinte: estádio IA com 17 casos (19,5%), IB com 24 casos (27,6%), IIA com 6 casos (6,9%) e IIB com 40 casos (46%). O tipo bistológico mais :freqüente foi o carcinoma epiderm6ide seguido do adenocarcinoma. Em relação aos sintomas, 25(28,7%) pacientes eram assintomáticos e a tosse com 50 casos(80,6%) foi o sintoma mais :freqüente.O hábito tabágico esteve presente em 89,7% dos casos e esteve mais associado com carcinoma epidermoide. A quimioterapia foi realizada em 34 pacientes no estadio II, sendo que 30 casos estavam no estadio IB, com sobrevida mediana de 38 meses e o tempo livre de doença mediano foi de 31 meses. No grupo de 12 pacientes que estavam no estadio II e que não fizeram quimioterapia, a sobrevida mediana foi de 38, meses e tempo livre mediano livre de doença foi de 30 meses. Na análise de sobrevivência não houve diferença significativaentre os 2 grupos, com ou sem quimioterapia. A análise de sobrevivência de todos os 85 pacientes foi de 67,2%. A comparação da sobrevida entre os estádios I e II comprovou a diferença significativacom a maior sobrevivênciaa dos pacientes com estádio I (86,9% versus 54,2%). Em relação ao dois tipos histológicos e à sobrevivência destes pacientes, esta ocorreu em grau mais elevado no grupo de pacientes com carcinoma epidermóide (77,2% no final do seguimento) do que no de adenocarcinomas (37,3%). Quanto às recidivas, eJas ocorreram em 28 pacientes (32,9%) com 4 locais e 24 a distância. O cérebro e os ossos com 8 casos foram os locais mais fteqüentemente acometidos. Na análise de Cox e considerando as variáveis idade (maior ou menor que sessenta anos), ausência ou presença de sintomas, histologia (adenocarcinoma e carcinoma epidermóide), estadio I e TI, e se foi re~dizada quimioterapia ou não, mostrou risco significativo apenas para histologia e estadio. A análise mostra que a chance para ocorrer óbito pela neopJasia no adenocarcinoma é de 3,622 vezes maior do que os pacientes com carcinoma epidermóide. Para os pacientes com estadio TI, o risco de ocorrer óbito pela neoplasia é de 5,405 vezes maior do que os pacientes no estadio I / Abstract: Lung cancer has great importance in public health due to its frequency and death rate all over the world The patients in the initial stages that have the possibility to be submitted to the surgery, represent the best prognostic ofthis pathology. The objective of this study is to evaluate and to know epidemiological data of a specmc population, life expectation, evaluation of the prognostics, factors patterns recidivism and of the therapeutic answer used. Eigthy seven patients with non-small cells lung cancer in the stages I and II and whose initial therapy was radical surgery, and that we have followed in the Ambulatorio de Oncopneumologia ftom 1990 to 2000 were analyzed. In the staging IA we had 17 cases (19,5%), in the m 24 cases (27,6%), in the IIA 6 cases (6,9%) and the 1m 40 cases (46%). The most ftequent histological types were the squamous carcinoma followed by the adenocarcinoma. In relation to the symptoms, 25 (28,7%) patients were didn't present any symptoms, and the cough, with 50 patients (80,6%), was the most ftequent symptom. Smoking habits were present in 89,7% of the cases and it was more associated with squamous carcmoma. The chemotherapy was performed in 34 patients in the stage II, and 30 cases were in the stage IIB, with life expectation average of 38 months and the average period without the disease was 31 months. In the 12-patient group that was in the stage II and didn't have chemotherapy, the average life expectation was 38 months and the average period without the disease was 30 months. In the life expectation analysis there was no significant difference between the 2 groups, with or without chemotherapy. The value of the life expectation accumulated at the end of the period for all 85 patients was 67,2%. It was found that there is a significant difference in patient's life expectation between stages II, and I and the longest expectation was found in stage I (86,9",10versus 54,2%). In relation to the two histological types, the life expectation of these patients was larger in the patients' group with squamous carcinoma (77,2% at the end of the period) than the adenocarcinoma group (37,3%). In reJation to recidivism, they happened in 28 patients (32,9%) 4 of them were local and 24 were distant. The brain and the bones with 8 cases were the most ftequently attacked pJaces. In the analysis of Cox and considering variables the age (larger or smaller than sixty years), the absence or presence of symptoms, the histology (adenocarcinoma and squamous carcinoma), the stages I and II, and if chemotherapy was used or not, it showed significant risk just for histology and stages. In the multi-varied analysis, it is showed that the chance of death in the adenocarcinoma is 3,622 times larger than the patients with squamous carcinoma. For the stage II patients, the risk of death for the cancer is 5,405 times higher than the stage I patients / Mestrado / Clinica Medica / Mestre em Clinica Medica