Orientador: Luiz Valdrighi / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia / Made available in DSpace on 2018-07-20T03:32:14Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Barros_AntonioMeira_M.pdf: 1257213 bytes, checksum: b57b30c8e2aa0f9da2012c1ce547803b (MD5) Previous issue date: 1980 / Resumo: Não informado / Abstract: Not informed. / Mestrado / Farmacologia Aplicada a Clinica Odontologica / Mestre em Odontologia

Orientador: Carmino Antonio de Souza / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-07-20T04:53:53Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Cunha_FernandoMedinada_D.pdf: 6283103 bytes, checksum: 6a441c4b9f0a2d1b59708dd7cdd2eaae (MD5) Previous issue date: 1995 / Resumo: O câncer colorretal é uma doença muito freqüente. Estima-se que nos Estados Unidos da América 11.500 novos casos ocorream em 1992 e que 51. 000 pessoas morreram em conseqüencia a esta neoplasia. Muitos progressos tem sido realizado no campo da gênese desta neoplasia. Estudos genéticos tem propostos modelo seqüencial de eventos moleculares genéticos coincidentes com o desenvolvimento e progressão do câncer colorretal. O resultado destes estudos é que num futuro próximo poderemos prever com segurança como vão evoluir os pacientes portadores desta neoplasia. A despeito da evolução no diagnóstico precoce, no entendimento da gênese da neoplasia, no conhecimento dos fatores prognósticos, a taxa de sobrevida obtida com o tratamento cirúrgico não mudou significativamente nos últimos 40 anos. 38% de todos os pacientes com câncer de colon que são operados tem doença metastática em linfonodos regionais; 21 % tem metastáses à distância e não mais que 20 a 30% destes sobrevivem a 5 anos. A recidiva do tumor é a outra causa de óbito, sendo que 2/3 ocorrem nos 2 primeiros anos após a cirurgia e 90% dentro dos primeiros 5 anos. Estes números significam que a aproximadamente 55% dos pacientes com câncer colorretal morrem em conseqüência à neoplasia com doença disseminada. O tratamento sistêmico é baseado em uma única droga, 5-fluorouracil, há mais de 40 anos. Avanços tem sido realizado no tratamento adjuvante do câncer de colon estágio C de Dukes coma combinação de 5-fluorouracil e levamisole. Trabalhos clínicos confirmam um decréscimo no número de recidivas após a cirurgia neste grupo de pacientes, enquanto os pacientes com doença metastática respondem ao 5-fluorouracil clássico em menos de 10% das vezes. A radioterapia tem sua indicação restrita aos pacientes portadores de câncer de reto com alto risco de disseminação locoregional. Sua atuação não tem mudado a sobrevida, mas tem valor na redução das recidivas locais. Justifica-se plenamente a busca de novas opções de tratamento para pacientes avançados portadores de neoplasia coloretal. Os modificadores da resposta biológica são novos agentes com acapacidade de lise tumoral desenvolvidos nos últimos anos. A maneira de atuação destas substâncias ainda não é totalmente conhecida. Além de uma possível citotoxicidade direta, atua estimulando o sistema imunológico e proporciona sinergismo na citotoxicidade de alguns quimioterápicos. O interferon alfa tem sido empregado no tratamento de várias neoplasias hematológicas e em alguns tumores sólidos. Sua combinação com 5-fluorouracil tem mostrado sinergismo tanto "in vitro"quanto em trabalhos clínicos fase I e 11 em câncer coloretal avançado, com índice de resposta que variam de 35 a 70%. A interleucina-2 é uma glicoproteina produzida por linfócitos T tem a capacidade de ativação das células "NK" e, também, das células T citotóxicas. Trabalhos clínicos fase I, para tratar câncer colorretal avançado tem sido realizado porém, com respostas ocasionais sem impacto na sobrevida. Este trabalho tem como objetivo estudar "in vitro" a combinação do quimioterápico antimetabólito 5-fluorouracil com interferon alfa para confirmar seu sinergismo e adicionar interleucina-2 como provável agente sinérgico realizando dupla modulação na tentativa de aumentar a citotoxicidade. Além disto, estudar o possível sinergismo entre 5-fluorouracil e a radioterapia "in vitro". Para o estudo com interferon, interleucina e 5- fluorouracil foram utilizadas sete linhagens celulares de câncer colorretal: SW403, WiDr, HCTII16, HCT8, SW48, LoVo e Colo201. O teste de cititoxicidade empregado foi o MTT. O IC50 do 5-FU encontrado foi, l1Itl média, 2.5 uM. O interferon alfa apresentou citotoxicidade muito variável não sendo possível definir o IC50 a não ser para a linhagem LoVo onde seu valor foi de 20.000 UI/ml. A interleucina';2 não mostrou citoxici~de direta às linhagens celulares estudadas. A interação sinérgica do 5 fluorouracil e interferon foi vista em apenas uma linhagem: WiDr (ICso = 2.11 / LI). A interação sinérgica entre 5-fluorouracil e IL-2 foi vista em três linhagens: HCT8(IC5o = 2.45/1.3), LoVo (IC5o = 2.25/1.2) e Colo201 (IC50 = 10.7/5.2). Não houve interação sinérgica quando foi combinado 5-fluorouracil, interferon alfa e interleucina-2, nas linhagens celulares estudadas. No estudo da radiosensibilidade foram utilizadas os testes de citotoxicidade por Ensaio Clonogênico e o SRB e as seguintes linhagens celulares: LS 174T, WiDr, HT29, SW1398, LoVo, SWl16 e Col0205. O teste de radiosensibilidade pelo SRB mostrou um DO de aproximadamente 5 Gy sendo as linhagens mais radiosensíveis a LoVo (4 Gy) e LSl74T (2 Gy). O ensaio clonogênico foi realizado mostrou que a linhagem LS 174T foi a mais sensível com um DO igual 1.5 Gy. Utilizando-se doses citotóxicas mihimas do 5-FU (O.Olmg/ml a 0.05mg/ml) para testar sua radiosensibilidade nas linhagens celulares, o resultado foi que em ambos os testes não houve mudança significativa na radiosensibilidade. Concluimos que as linhagens celulares de câncer colorretal são muito heterogênias com relação a resposta a imunomodulação e a radiosensibilidade "in vitro". Osinergismo entre 5-fluorouracil é as citoquinas são dose dependentes e existem tanto com alfa interferon quanto com a interleucina-2, porém não existe sinergismo para dupla modulação. O mecanismo de modulação do alfa interferon é diferente do mecanismo da interleucina-2 e provavelmente antagônicos / Abstract: Colorectal cancer is one of the most frequent tumor in adults. Despite alI knowledge on molecular biology, risk factors and prevention of these tumors, survivals with surgery haven't changed during last 40 years. 38% of patients presenting colon cancers have positive lymphonods at time of surgery. About 55% of them will dye of disseminated disease. Systemic treatment is based on 5-Fluouracil monochemotherapy for more than 40 years. Some better results are possible ou stage Dukes C by combining 5-FU with levamisole. Radiotherapy reduces local recurrence but does not change overall survival This study evaluated combinations of 5-FU with Alfa interferon and interleukin-2, biological responses modifiers, and also the impact of adding 5-FU to treatment with irradiation. We used 10 colon celIlines with MIT, SRB and clonogenic assays. We could detect synergism in one celIline (WiDr) with association of 5-FU with Alfa Interferon. and in 3 celIlines (LoVo, Colo 201, HCT8) with 5-FU plus interleukin-2. We couId not detect any synergism by combining the 3 drugs ~ same experiment in any celIIine. AlI celIlines did not present any improved response to radiotherapy by adding 5 FIuorouracil / Doutorado / Doutor em Ciências Médicas

Orientador: Kazue Panetta / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-07-20T06:23:01Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Shinzato_JuliaYoriko_D.pdf: 1761577 bytes, checksum: 1588de9685a0902d3e57a4acaafbf84c (MD5) Previous issue date: 1995 / Resumo: O carcinoma de mama cujo maior diâmetro seja de 21 a 50mm é considerado um tumor potencialmente operável. Pela rotina do atual protocolo de tratamento, estes casos são submetidos inicialmente a uma terapêutica cirúrgica, na maioria das vezes mastectomia radical, seguida de tratamento quimioterápico adjuvante. A partir do final da década de 80, surgiram alguns ,estudos utilizando para estes casos o tratamento quimioterápico primário prévio à cirurgia, com o intuito de iniciar precocemente a terapêutica sistêmica no combate às micrometástases, bem como, em se obtendo a redução local do tumor, de permitir a realização de uma cirurgia menos extensa. Este estudo é clínico, experimental e prospectivo, realizado em 30 pacientes atendidas no Ambulatório de Patologia Mamária da Universidade Estadual de Campinas e que apresentavam carcinoma da mama medindo entre 21 e 50mm ao exame mamográfico. . Teve como objetivo avaliar o efeito da quimioterapia primária no tamanho tumoral ao exame clínico e mamo gráfico, e de acordo com algumas variáveis: estado menstrual, receptor estrogênico, grau histológico, grau nuclear e tamanho inicial do tumor. Os resultados mostraram que a quimioterapia primária promoveu uma redução maior que 25% do volume tumoral em mais de 60% das pacientes e uma redução total em 3,3 %, porém nenhuma das variáveis estudadas influenciou significativamente a redução tumoral. Após o tratamento quimioterápico, a avaliação do tamanho tumoral através da mamografia foi mais concordante com o tamanho patológico do que o exame clínico / Abstract: The carcinoma of the breast whose largest diameter is between 21mm and 50mm is considered a potentially operable tumor. Nowadays , the routine protocol of treatment consists of an initial surgical procedure, generally a radical mastectomy, followed by adjuvant chemotherapy. Since the late eighties some studies have arisen using the primary chemotherapy prior the surgery for i these cases, with the purpose of to early start the systemic therapy against the micrometastasis and to achieve a less extensive surgical procedure through the reduction of the tumor. This is a clinical, experimental and prospective study performed in thirty patients cared at the Breast Disease Outpatient Clinic of University of Campinas, who presented mammary carcinoma measuring from 21mm to 50 mm by mammographyc exam. The objective was to evaluate the effect of the primary chemothert;lpy on the tumor size through both the clinical and mammographyc examinatión, according to some variables: menstrual status, estrogenic receptor, histologyc grade, nuclear grade and initial size of tumor. The results showed that the primary chemotherapy promoted a reduction of tumor volume larger than 25% in more of 60% of these patients and a complete reduction in 3.3%, although none of these variables studied was significantly associated with the tumor reduction. After the primary chemotherapy, the evaluation of tumor size through mammography was more agreeable with real pathological measure than through clinical examination / Doutorado / Tocoginecologia / Mestre em Ciências Médicas

La presentación de una segunda neoplasia es considerada una complicación tardía, cuya incidencia a nivel internacional está dentro del 2-5 % de los casos oncológicos. Actualmente en nuestro medio, no se cuenta con trabajos sobre la incidencia de ellas, así como de la relación que pueda existir ante el uso de determinados tratamientos, en especial el uso de agentes alquilantes previos. Siendo estos, los más utilizados en nuestro medio para diversos esquemas de tratamiento, se realizó el presente estudio, buscando determinar dicha relación para modificar la dosis administradas y disminuir el riesgo, manteniendo iguales niveles de efectividad terapéutica. El estudio se realizó en el periodo de Enero 1998-Diciembre 2000, en el HNGAI evaluándose 7,205 pacientes oncológicos, de los cuales se encontró 117 casos de segunda neoplasia (el cual representa el 1.62 %) y 9 casos con tres neoplasias. La edad de los pacientes varía de 9 a 89 años, con una mediana de 57 años, siendo 78 mujeres y 39 varones. En relación a la primera neoplasia, se presento en estadíos tempranos I-II (73 %), siendo los sitios primarios más frecuentes: mama en 24 casos, ginecológicos 19 casos y cabeza y cuello 18 casos. La anatomía patológica más frecuente fue carcinomas con 68 casos, t el relación al tratamiento,33 pacientes recibieron quimioterapia de los cuales 26 fueron por agentes alquilantes (ciclofosfamida e ifosfamida en frecuencia), cuya dosis total por superficie corporal promedio fue 3243 mg/ m2. Cabe resaltar que dichos pacientes fueron en su mayoría estadío clínico III-IV. En relación a la segunda neoplasia, se presento en estadíos clínicos tardíos III-IV (48%), siendo los sitios más frecuentes: TGI en 22 casos, Pie en 21 casos, y Ginecológicos en 18 casos. La anatomía patológica fue Carcinomas con 53 pacientes. El periodo intergenésico entre ambas neoplasias fue de 53 meses y su periodo libre de enfermedad fue de 74.6 meses. Si relacionamos ambas neoplasias, se aprecia relación por anatomía patológica más no sucede así en los sitios de localización. Se concluye que si existe relación entre la aparición de una segunda neoplasia y el uso de quimioterápicos con agentes alquilantes, pero se necesita que ello sea reportado para su mejor detección y manejo.

Determina la incidencia de reacciones adversas asociadas a la quimioterapia en pacientes con cáncer gastrointestinal hospitalizados en el servicio de oncología del Hospital Nacional Guillermo Almenara Irigoyen entre los meses de octubre 2013 y marzo 2014. Es un estudio de tipo descriptivo, prospectivo y longitudinal. El método usado es la entrevista directa y la recolección de datos se realizó mediante las historia clínicas; registra eventos adversos y determina su causalidad a reacción adversa por el algoritmo de Naranjo. Determina la incidencia de RAMs en relación a los esquemas recibidos - órganos y sistemas (incidencia de reacciones nefrológicas, hepáticas, hematológicas, neurológicas, gastrointestinales, cutáneas, respiratorias y cardiovasculares; y en función a los esquemas FOLFOX, FOLFIRI, DCF, DOF, ECF y EOF); clasifica las reacciones adversas según el tipo de RAMs - Rawlins y Thompson; según su gravedad y según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE por sus siglas en inglés). Del total de pacientes (166), el 53,6% fueron varones. Basados en la clasificación por grupos etáreos del “Modelo de Atención Integral de Salud”, la mayor cantidad de pacientes se encontraron en el grupo de adulto mayor (36,7%). El cáncer intestinal fue más frecuente con un 53,6%; y el 50,0% del total de pacientes se encontraban en estadío III. Todos los pacientes desarrollaron algún tipo de reacción adversa. Los esquemas que tuvieron mayor incidencia según los diversos órganos y sistemas a nivel nefrológico fue ECF con 66,7%; hepático, DOF con 27,3%; hematológico, DCF con 84,0%; neurológico, DOF y ECF con 100%; gastrointestinales al igual que las neurológicas también fueron el DOF y ECF con 100%; cutáneas también presentaron una incidencia de 100% para los esquemas DOF, ECF y EOF; respiratorias, DOF con 72,7% y finalmente las cardiovasculares: FOLFOX, con 69,5%.

Ao longo de minha experiência prática como enfermeira assistencial em um hospital oncológico, pude perceber que a assistência de enfermagem prestada ao paciente submetido a terapêutica quimioterápica oncológica era dirigido basicamente à sua administração e ao fornecimento de informações técnicas. Estas informações eram compostas de tópicos como a periodicidade e efeitos colaterais, o agendamento dos ciclos e a realização dos exames pré-quimioterápicos. Na literatura poucos foram os estudos encontrados que abordassem a assistência de enfermagem direcionada à compreensão da visão do paciente sobre o câncer e seus tratamentos. Desta forma, o objetivo deste estudo foi compreender o significado da terapêutica quimioterápica na visão do paciente. Este trabalho seguiu os pressupostos da antropologia interpretativa e do estudo de caso etnográfico. O caso consistiu de uma paciente de 39 anos, pertencente a classe popular, natural e procedente de Uberaba- MG, separada, mãe de dois filhos, costureira, autônoma, portadora de câncer de mama, já operada e cujo tratamento foi complementado pela terapêutica quimioterápica. A paciente foi submetida a seis ciclos de quimioterapia, durante os quais apresentou períodos de esperança, incertezas, medos, enfrentamento dos efeitos colaterais, bem como do estigma que cerca esta doença. A análise de dados foi realizada em duas etapas: na primeira identificamos as unidades de significado: a descoberta do câncer e a busca pelas alternativas de assistência; os conhecimentos sobre o câncer e seus tratamentos; o estigma do câncer; reações frente ao diagnóstico e a terapêutica quimioterápica; importância das informações e diferentes tipos de comunicação; as representações e simbologias; as redes apoio; o trabalho como critério de normalidade e de estabilidade financeira; a falta de controle da vida e a incerteza quanto ao futuro. Na segunda sintetizamos o significado atribuído pela paciente à experiência da quimioterapia oncológica. O significado foi de que este tratamento leva o indivíduo “a perda do controle da vida". Especificamente neste caso, este significado mostrou-se presente nas alterações da vida diária sofridas pela paciente enquanto realizou o tratamento complementar. Percebeu-se também que a assistência de enfermagem deve ser prestada de forma holística, sendo fundamental o acompanhamento da enfermeira durante todo o processo,buscando conhecer as reais necessidades do paciente e a desmistificação do tratamento onde o principal objetivo, é o melhor controle de vida nesta trajetória permeada por alterações na vida, inseguranças e estigmas. / A lo largo de mi experiencia práctica como enfermera asistencial de un hospital oncológico, pude percibir que la asistencia de enfermería prestada al paciente sometido a terapéutica quimioterápica era dirigido básicamente a su administración y al suministro de informaciones técnicas. Estas informaciones eran compuestas de tópicos como la periodicidad y efectos colaterales, sobre concertar las citas para los ciclos y la realización de los exámenes prequimioterápicos. La revisión de la literatura pocos fueron los estudios encontrados que abordaran la asistencia de enfermería direccionada a la comprensión de la visión del paciente sobre el cáncer y sus tratamientos. De esta forma, el objetivo de este estudio fue comprender el significado de la terapéutica quimioterápica en la visión del paciente. Este trabajo siguió los supuestos de la antropologia interpretativa y del estudio del caso etnográfico. El caso consistió en una paciente de 39 años, perteneciente a la clase popular, natural y procedente de Uberaba –Minas Gerais, separada, madre de dos hijos, modista, autónoma, portadora de cáncer de mama, ya operada y cuyo tratamiento fue complementado por la terapéutica quimioterápica. La paciente fue sometida a seis ciclos de quimioterapia, durante los cuales presentó períodos de esperanza, incertidumbres, miedos, enfrentamiento a los efectos colaterales, bien como al estigma que cerca a esta enfermedad. El análisis de los datos fue realizado en dos etapas: en la primera identificamos las unidades de significado: el descubrimiento del cáncer y la búsqueda por alternativas de asistencia; los conocimientos sobre el cáncer y sus tratamientos; el estigma del cáncer; reacciones frente al diagnóstico y la terapéutica quimioterápica; importancia de las informaciones y los diferentes tipos de comunicación ; las representaciones y las simbologías; las redes de apoyo; el trabajo como criterio de normalidad y de estabilidad financiera; la falta de control de la vida y la incertidumbre en cuanto al futuro. En la segunda sintetizamos el significado atribuido por la paciente, a la experiencia de la quimioterapia oncológica. El significado fue de que este tratamiento lleva al individuo “ a la pérdida del control de la vida". Específicamente en este caso, este significado se mostró presente en las alteraciones de la vida diaria sufridas por la paciente mientras realizaba el tratamiento complementar. Se percibió también que la asistencia de enfermería debe ser prestada de forma holística, siendo fundamental el acompañamiento de la enfermera durante todo el proceso, buscando conocer las reales necesidades del paciente y la desmitificación del tratamiento, donde el principal objetivo, es el mejor control de la vida con una trayectoria acompañada por alteraciones en la vida, inseguridad y estigmas.

La presentación de una segunda neoplasia es considerada una complicación tardía, cuya incidencia a nivel internacional está dentro del 2-5 % de los casos oncológicos. Actualmente en nuestro medio, no se cuenta con trabajos sobre la incidencia de ellas, así como de la relación que pueda existir ante el uso de determinados tratamientos, en especial el uso de agentes alquilantes previos. Siendo estos, los más utilizados en nuestro medio para diversos esquemas de tratamiento, se realizó el presente estudio, buscando determinar dicha relación para modificar la dosis administradas y disminuir el riesgo, manteniendo iguales niveles de efectividad terapéutica. El estudio se realizó en el periodo de Enero 1998-Diciembre 2000, en el HNGAI evaluándose 7,205 pacientes oncológicos, de los cuales se encontró 117 casos de segunda neoplasia (el cual representa el 1.62 %) y 9 casos con tres neoplasias. La edad de los pacientes varía de 9 a 89 años, con una mediana de 57 años, siendo 78 mujeres y 39 varones. En relación a la primera neoplasia, se presento en estadíos tempranos I-II (73 %), siendo los sitios primarios más frecuentes: mama en 24 casos, ginecológicos 19 casos y cabeza y cuello 18 casos. La anatomía patológica más frecuente fue carcinomas con 68 casos, t el relación al tratamiento,33 pacientes recibieron quimioterapia de los cuales 26 fueron por agentes alquilantes (ciclofosfamida e ifosfamida en frecuencia), cuya dosis total por superficie corporal promedio fue 3243 mg/ m2. Cabe resaltar que dichos pacientes fueron en su mayoría estadío clínico III-IV. En relación a la segunda neoplasia, se presento en estadíos clínicos tardíos III-IV (48%), siendo los sitios más frecuentes: TGI en 22 casos, Pie en 21 casos, y Ginecológicos en 18 casos. La anatomía patológica fue Carcinomas con 53 pacientes. El periodo intergenésico entre ambas neoplasias fue de 53 meses y su periodo libre de enfermedad fue de 74.6 meses. Si relacionamos ambas neoplasias, se aprecia relación por anatomía patológica más no sucede así en los sitios de localización. Se concluye que si existe relación entre la aparición de una segunda neoplasia y el uso de quimioterápicos con agentes alquilantes, pero se necesita que ello sea reportado para su mejor detección y manejo.

Made available in DSpace on 2013-08-07T18:41:56Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000422760-Texto+Completo-0.pdf: 1667027 bytes, checksum: 3a4e17bc0587e9fb62a27ed8ef767155 (MD5) Previous issue date: 2010 / Uridine phosphorylase (UP) is a key enzyme in the pyrimidine salvage pathway, catalyzing the reversible phosphorolysis of uridine to uracil and ribose-1- phosphate (R1P). The human UP type 1 (hUP1) is a molecular target for the design of inhibitors intended to boost endogenous uridine levels to rescue normal tissues from the toxicity of fluoropyrimidine nucleoside chemotherapeutic agents, such as capecitabine and 5-fluorouracil. Here, we describe a method to obtain homogeneous recombinant hUP1, and present initial velocity, product inhibition, and equilibrium binding data. These results suggest that hUP1 catalyzes uridine phosphorolysis by a steady-state ordered bi bi kinetic mechanism, in which inorganic phosphate binds first followed by the binding of uridine, and uracil dissociates first, followed by R1P release. Fluorescence titration at equilibrium showed cooperative binding of either Pi or R1P binding to hUP1. Amino acid residues involved in either catalysis or substrate binding were proposed based on pH-rate profiles. / A uridina fosforilase (UP) é uma enzima chave na rota de salvamento das pirimidinas, catalisando a fosforólise reversível de uridina a uracil e ribose-1- fosfato (R1P). A UP humana do tipo 1 (hUP1) é um alvo molecular para o desenho de inibidores com a finalidade de aumentar os níveis endógenos de uridina para “resgatar” os tecidos normais da toxicidade produzida pelo uso de agentes quimioterápicos análogos de pirimidinas, como o 5- fluorouracil e a capecitabina. Neste trabalho, descrevemos o método de obtenção da proteína recombinante homogênea hUP1, dados de velocidade inicial, inibição pelo produto e ensaios de ligação em equilíbrio. Esses resultados sugerem que a hUP1 catalisa a fosforólise de uridina por um mecanismo cinético bi bi ordenado, no qual o fosfato inorgânico se liga primeiro seguido pela ligação da uridina, e o uracil de dissocia primeiro, seguido pela dissociação da R1P. Os ensaios de ligação por fluorescência em equilíbrio mostraram uma ligação cooperativa tanto do PI como da R1P. Os resíduos de aminoácidos envolvidos tanto na catálise como na ligação foram propostos pelo perfil de pH.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-graduação em Biologia Celular e do Desenvolvimento. Florianópolis, 2014. / Made available in DSpace on 2014-08-06T18:08:16Z (GMT). No. of bitstreams: 1 327458.pdf: 1187846 bytes, checksum: bb77d7020fe2410f5c0f4f5d63d46b99 (MD5) Previous issue date: 2014 / O glioblastoma multiforme é o tumor primário do sistema nervoso central mais frequente em adultos. No Brasil, segundo dados do INCA, a incidência de tumores deste tipo foi de 6,96/100 000 habitantes em 2005. A mediana de sobrevida é, geralmente, menor que um ano desde o diagnóstico, e a maioria dos pacientes (90% a 95%) evolui para óbito em dois anos. Com o intuito de procurar novas alternativas para o tratamento dessas neoplasias, diversos compostos têm sido estudados, entre eles, as chalconas. Chalconas são compostos fenólicos que fazem parte da via de biossintese de flavonóides em plantas e apresentam uma estrutura química simples e versátil. O objeto de estudo deste trabalho são três chalconas sintetizadas a partir da estrutura química comum da familia das chalconas, são elas A23, C31 e J11. Usando células de glioblastoma multiforme da linhagem comercial A172 e proveniente de ressecção cirúrgica, GBM1, essas substâncias foram testadas em diferentes ensaios para elucidação do seu mecanismo de funcionamento. Inicialmente foram realizados testes de viabilidade celular por MTT para determinar-se a concentração inibitória de 50% da ação (IC50) de cada uma das chalconas. Em sequência, esta concentração foi utilizada para observar e quantificar o tipo de morte, se apoptótica ou necrótica, causado. Tentando elucidar a maneira com que esses compostos causaram a morte ou a redução de viabilidade observadas, diferentes ensaios foram realizados. Primeiramente para se medir os níveis de espécies reativas de oxigênio e de oxido nitrico, foram utilizadas as sondas fluorescentes DCFDA e DAF-2, respectivamente. Além destes resultados, foi mensurada também a distribuição das células no ciclo celular. Com os dados obtidos foi possivel traçar um perfil aproximado dos mecanismos de ação de cada chalcona. Brevemente, A23 revelou-se um eficiente antioxidante e teve a maior taxa de indução de apoptose e necrose dentre as chalconas estudadas por uma via desconhecida. Contrariamente, C31 apresentou um efeito oxidativo e de aumento dos níveis de ON muito relevante, sendo por estas vias, sua provável ação de indução de apotose e consequente redução de viabilidade. Por último tem-se que J11, promoveu aumento nos níveis de apoptose apenas em GBM1 e teve uma ação antioxidativa em ambas as células testadas. Seu efeito redutor de viabilidade provavelmente se deve a indução da produção de altos níveis de ON e pelo seu efeito citostático, observado na análise do ciclo celular. Com o exposto neste estudo, foi possivel desvendar a ação de duas das três chalconas testadas e direcionar a pesquisa futura para as vias analisadas.

Submitted by Tatiana Silva (tsilva@icict.fiocruz.br) on 2012-11-19T18:30:11Z No. of bitstreams: 1 karen_s_charret_ioc_bp_0055_2011.pdf: 28875915 bytes, checksum: 38bf86603dba71d83a48b9e25560c47f (MD5) / Made available in DSpace on 2012-11-19T18:30:11Z (GMT). No. of bitstreams: 1 karen_s_charret_ioc_bp_0055_2011.pdf: 28875915 bytes, checksum: 38bf86603dba71d83a48b9e25560c47f (MD5) Previous issue date: 2011 / Fundação Oswaldo Cruz.Instituto Oswaldo Cruz. Rio de janeiro, RJ, Brasil / Atualmente, não há vacina eficaz e o controle das leishmanioses depende principalmente da quimioterapia. Recentemente, novos compostos sintéticos os derivados carbohidrazidas pirazolocas apresentaram atividade em Leishmania amazonensis in vitro e quando testadas em modelo experimental murino de infecção de L. amazonensis mostraram eum efeito um efeito terapêutico significativo. Um estudo com compostos intermediários da síntesedas carbohidrazidas poderia ser interessante, pois estes possuem uma potencial atividade leishmanicida e ajudaria a cmpreender os mecanismos de ação dos compostos finais. Por outro lado, é necessário conhcer o comportamento do sistema imune frente a estes compostos na infecção por leishmaniose.Os compostos precursores naão foram ativos em formas promastigotas de L. amazonensis. No entanto, todos os compostos apresentaram atividade sobre formas de amastigotas e sem citotoxicidade em célula de mamíferos. Aqui, foi sugerida a contribuição farmacofórica do anel N-heteroaromático para a atividade leishmanicida e do grupamento hidrazina para o composto intermediário. Além disso, foi mostrado que todos os componentes podem induzir um aumento da produção de óxido nitrico em macrófagos estimulados ou não. Em camundongos CBA infectados com L amazonensis e tratados por via oral com os derivados carbohidrazidas, o estudo histopatológico rervelou que mudanças na derme foram correlacionadas com o tamanho macroscópico da lesão. Camundongos CBA infectados e tratados tinham lesões cutâneas menores, e as estruturas da epiderme e derme tinham níveis mais baixos de infiltrtado inflamatório, comparadas com as de camundongos controles infectados e não tratados. Também foi observado um infiltrado inflamatório misto contendo linfócitos e neutrófilos. Além disso, expressão de IL-4 RNAm foi menor no grupo tratado.. Um aumento dos níveis de anticorpos das subclasses específicas anti-Leishmania IgG2a e IgG3 foi observado nos grupos tratados com as pirozol carbohidrazidas exercem efeitos terapêuticos significativos, podendo agir diretamente sobre o parasito e/ou sobre as células dos sistemas imune do hospedeiro.. / Currently, there is no effective vaccine and control of leishmanioses depends mainly on the chemotherapy. Recently, new synthetic carbohidrazidas derivatives pirazolocas compounds showed activity on Leishmania amazonensis when tested in vitro and in experimental murine model of infection of l. amazonensis showed a significant therapeutic effect effect. A study of intermediate compounds síntesedas carbohidrazidas could be interesting, as these have a potential activity leishmanicida and help cmpreender the mechanisms of action of compounds. On the other hand, it is necessary to know the behavior of the immune system against these compounds in leishmaniasis infection.The precursor compounds are active in ways does promastigotas of l. amazonensis. However, all compounds showed activity on amastigote forms and without cytotoxicity in mammalian cell. Here, it was suggested the contribution farmacofórica of the ring N-heteroaromatic compound for leishmanicida and activity of hydrazine to the intermediate grouping. In addition, it was shown that all components can induce an increase in nitric oxide production in macrophages stimulated or not. In CBA mice infected with l. amazonensis and treated orally with carbohidrazidas derivatives, the histopathologic study rervelou that changes in the DermIS were correlated with the macroscopic size of the lesion. CBA mice infected and treated tin