Submitted by Nuzia Santos (nuzia@cpqrr.fiocruz.br) on 2015-11-20T16:44:55Z No. of bitstreams: 1 Tunes.pdf: 27891545 bytes, checksum: 4feb76814de1de7da1d4a476de6f2134 (MD5) / Approved for entry into archive by Nuzia Santos (nuzia@cpqrr.fiocruz.br) on 2015-11-20T16:45:17Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Tunes.pdf: 27891545 bytes, checksum: 4feb76814de1de7da1d4a476de6f2134 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-11-20T16:45:17Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Tunes.pdf: 27891545 bytes, checksum: 4feb76814de1de7da1d4a476de6f2134 (MD5) Previous issue date: 2015 / Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisa Rene Rachou. Belo Horizonte, MG, Brasil / No Brasil, a doença de Chagas e as leishmanioses têm importante impacto na saúde pública. Os fármacos usados no tratamento dessas enfermidades apresentam limitações que tornam necessária a busca por novas alternativas terapêuticas. Nesse sentido, no presente estudo foram selecionados sete produtos naturais bioativos (PNB) e um derivado de produto natural (dPNB) e suas atividades tripanocida e leishmanicida foram determinadas e/ou confirmadas. A eleuterine, a tiofenonaftoquinona (TNQ) e a aurentiacina foram descritas como leishmanicidas pela primeira vez, sendo suas atividades antiamastigota de 99, 99 e 98 %, respectivamente. O lapachol, a chalcona 1 e a chalcona 2 tiveram o efeito leishmanicida confirmado com atividade de 85, 99 e 99 %, respectivavente. Nenhuma substância foi considerada ativa no modelo de T. cruzi utilizado. Devido às quantidades de substâncias disponíveis, apenas o lapachol e a TNQ tiveram seus mecanismos de ação leishmanicida estudados. As concentrações inibitórias de 50% (CI50) da TNQ foram inferiores àquelas do lapachol em promastigotas (2 e 25 μM), amastigotas recuperadas de lesão (22 e 224 μM) e amastigotas intracelulares (7,4 e 84 μM). A razão entre a CI50 em amastigotas intracelulares e macrófagos foi utilizada para o cálculo do índice de seletividade, sendo este 3,8 para o lapachol e 7,7 para a TNQ. Os PNB e dPNB leishmanicida foram avaliados quanto à atividade inibitória da enzima tripanotiona redutase (TR), sendo que nenhum foi capaz de inibir a enzima. Os efeitos induzidos por TNQ e lapachol sobre a atividade mitocondrial de promastigotas foram avaliados por citometria de fluxo e respirometria. O tratamento com lapachol induziu perda do potencial de membrana mitocondrial e reduziu o consumo de oxigênio pelos parasitos. Por sua vez, a TNQ não alterou esses parâmetros. Análises de microscopia eletrônica de transmissão mostraram que o tratamento com lapachol ou TNQ induziu danos no complexo de Golgi e na bolsa flagelar, formação de vesículas e perfil de autofagia. O lapachol, mas não a TNQ, também induziu alterações ultraestruturais nas mitocôndrias das promastigotas. Em conjunto, os resultados permitem propor que a mitocôndria seja um importante alvo celular para o lapachol. Uma vez que a TNQ não causou alterações na mitocôndria dos parasitos, mas induziu danos em outras organelas, pode-se propor que seu mecanismo de ação esteja relacionado à indução de estresse oxidativo. Este trabalho reforça a importância dos PNB na descoberta de novas substâncias bioativas, as quais podem ser objeto de estudos de mecanismos de ação, a fim de se expandir o conhecimento disponível para o processo de desenvolvimento de novos fármacos usados para o tratamento de endemias que afligem milhões de pessoas como as leishmanioses e a doença de Chagas. / In Brazil, Chagas disease and leishmaniasis cause great impact on public health. The drugs currently used to treat these diseases have limitations that make necessary the search for new therapeutic alternatives. In this context, seven bioactive natural products (BNP) and one derivative (BNPd) were selected for investigations. Their trypanocidal and leishmanicidal activities were detected or confirmed. Eleutherine, naphthothiophenquinone (TNQ) and aurentiacin had their leishmanicidal activity described for the first time in this study, reducing almost 100% of the parasites growth. Lapachol, chalcone 1 and chalcone 2 had their leishmanicidal activity confirmed. None were active on T. cruzi intracellular amastigote and trypomastigote model. Because of the available amounts of compounds, only lapachol and TNQ had their leishmanicidal mechanism of action studied. The inhibitory concentrations of 50% of the parasite growth (IC50) induced by TNQ were inferior of that of lapachol in promastigotes (2 μM and 25 μM), lesion derived amastigotes (22 μM and 224 μM) and intracellular amastigotes (7.4 μM and 84 μM). The ratio between the IC50 on macrophages and intracellular amastigotes was used to calculate the selectivity index, lapachol’s was 3.8 and TNQ’s was 7.7. The leishmanicidal BNP and BNPd were evaluated as to their ability to inhibit trypanothione reductase (TR) and none of the compounds were able to inhibit the enzyme. The effects induced by the compounds on promastigotes mitochondrial activity were assessed using flow citometry and respirometry. Treatment using lapachol induced loss of mitochondrial membrane potential and reduced oxygen consumption by the parasites. On the other hand, TNQ did not alter those parameters. Transmission electron microscopy showed that lapachol and TNQ induced damage to the Golgi complex, flagellar pocket, formation of vesicles and autophagy profile. Lapachol, but not TNQ, induced ultrastrucutral alterations on promastigotes mitochondria. These results suggest that mitochondria are an important target for lapachol. As TNQ did not alter the parasites mitochondrial function or structure, but induced important ultrastructural alterations in other organelles, we can assume that its mechanism of action could be related to induction of oxidative stress. The present work reinforces the importance of BNP in the discovery of new active compounds that can be used for mechanism of action studies, contributing to the knowledge required for drug development to treat diseases that afflict millions of people worldwide such as leishmaniasis and Chagas diseases

Made available in DSpace on 2016-02-26T13:26:14Z (GMT). No. of bitstreams: 2 4.pdf: 1800812 bytes, checksum: 4490aa91fd34f634dde629bcbebcb456 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2015 / O câncer de mama é a neoplasia que apresenta maior incidência em mulheres no mundo e no Brasil. Apesar de estudos indicarem que tumores em mulheres mais velhas são biologicamente menos agressivos, ao comparar as taxas de mortalidade de mulheres jovens e de idosas, observam-se magnitudes mais elevadas entre as mulheres com 65anos ou mais. Essa maior mortalidade pode estar relacionada a outros fatores, entre eles,o estado de saúde global da paciente, a presença de comorbidade, a prescrição de tratamentos menos agressivos ou a interrupção do tratamento prescrito, devido a intercorrências. Esta tese foi estruturada no formato de três artigos. No primeiro artigo foi descrito o padrão de mortalidade de mulheres com câncer de mama no estado do Rio de Janeiro, considerando os óbitos com causa básica câncer de mama (CID 10C50), ocorridos entre 1996 e 2011. Analisaram-se taxas de mortalidade por quadriênios,entre 1996-2011, e as razões de taxas entre os dois grupos etários em cada área. A tendência das taxas anuais de mortalidade foi analisada com o programa Join Point e modelos de regressão polinomiais. Observaram-se razões de taxas 7 a 8 vezes maiores nas mulheres de 60 anos ou mais. Apesar da tendência de declínio, a magnitude da mortalidade por câncer de mama foi ainda elevada entre mulheres com 60 anos e mais de idade, sendo importante investigar os fatores a ela relacionados neste grupo populacional. Para o desenvolvimento dos artigos 2 e 3 foi realizado um estudo longitudinal com uma coorte retrospectiva de 464 mulheres diagnosticadas com câncer de mama e matriculadas no Instituto Nacional de Câncer (HC III-INCA) para tratamento, entre janeiro e dezembro de 2008, sendo elegíveis para o estudo mulheres com 50 anos ou mais de idade, sem história de câncer de mama prévio, diagnosticadas com estadiamento I-III, submetidas a tratamento cirúrgico curativo. / O objetivo do segundo artigo foi analisar o papel da comorbidade na sobrevida global de cinco anos e na sobrevida livre de doença nesta coorte de mulheres. (...) Diante dos resultados apresentados, cabe ressaltar a importância da avaliação adequada da presença de comorbidade nas mulheres com câncer de mama, uma vez que esta pode influenciar no tratamento e no prognóstico de mulheres com câncer de mama. / Breast cancer is the main incident cancer in women worldwide and in Brazil. Although studies indicate that tumors in older women are biologically less aggressive, when comparing the mortality rates of young and older women we observe higher magnitude among those aged 65 or more. This increased mortality may be related to other factors,including the patient s overall health, the presence of comorbidity, the prescription ofless aggressive treatments or the discontinuation of the prescribed treatment due to complications. This thesis was structured in the format of three articles. The first article described the pattern of mortality of women with breast cancer in the state of Rio de Janeiro, considering the deaths with breast cancer (ICD 10 C50), as the underlying cause, between 1996 and 2011 and mortality rates for four-year periods, were analysed. The trend of annual mortality rates was analyzed with the Join Point program and with polynomial regression models. Were observed rates 7-8 times higher in women 60 yearsor older. Despite the downward trend, the magnitude of mortality from breast cancer was still high among women aged 60 and older, and it is important to investigate factors related to this pattern in this population group. For the development of Articles 2 and 3,it was conducted a longitudinal study with a retrospective cohort of 422 women diagnosed with breast cancer and enrolled in the National Cancer Institute (HC IIIINCA)for treatment between January and December 2008. Women aged 50 or older, with no history of prior breast cancer, diagnosed with stage I-III, undergoing curative surgical treatment were elegible for the study. The purpose of the second study was to analyze the role of comorbidity in the overall survival and disease-free survival in this cohort of women. (...) ^ien / Given the results presented, it is worth noting the importance of a proper evaluation of the presence of comorbidity in women with breast cancer, since this variable can influence their treatment and prognosis. (AU)^ien

Made available in DSpace on 2016-02-26T13:34:38Z (GMT). No. of bitstreams: 2 marianne_silva_ioc_mest_2015.pdf: 2399331 bytes, checksum: 4ca5147a85916a54e8f78b5504ea6ba3 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2016-02-23 / A doença de Chagas (DC), causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi, é uma doença negligenciada endêmica em diferentes regiões empobrecidas da América Latina. O tratamento, baseado em dois nitroderivados, Nifurtimox e Benzonidazol (Bz), é insatisfatório, demandando a busca de novos fármacos com ação tripanocida que sejam mais seletivos e eficazes. Nesse âmbito, o presente trabalho busca a identificação de novos agentes antiparasitários para a DC, explorando a avaliação fenotípica de novas amidinas aromáticas sintéticas in vitro incluindo ensaios de combinação entre estes compostos. Dez novas amidinas foram testadas sobre tripomastigotas sanguíneos e amastigotas de diferentes cepas do T. cruzi (Y e Tulahuen) e também sobre células de mamífero hospedeiras (linhagem L929 e células cardíacas) para determinar seu perfil eficácia e de toxicidade, respectivamente. Dentre as moléculas testadas (apresentando um ou dois grupamentos catiônicos terminais), cinco foram mais ativas sobre tripomastigotas sanguíneos que o fármaco de referência (Bz), sendo uma delas, a DB2267 (molécula dicatiônica) a mais eficaz, exibindo EC50 de 0,23 \03BCM e um índice de seletividade (IS) de 417. Esta diamidina foi 28 vezes mais ativa e cerca de três vezes mais seletiva que Bz Para determinar se a combinação de duas amidinas teria um efeito tripanocida superior ao seu uso em monoterapia, tripomastigotas sanguíneos foram incubados com DB2267 e DB2236 em proporções fixas e os resultados mostraram apenas um efeito aditivo com \01A9FIC<4. Interessantemente, quando formas intracelulares foram expostas à DB2267, sua atividade foi relacionada à cepa do parasito, sendo eficaz (EC50 = 0.87 ± 0.05 \03BCM) contra DTU II (cepa Y), mas não contra um representante da DTU VI (Tulahuen), mesmo quando utilizamos veículo diferente do DMSO (\03B2-ciclodextrina). Esta divergência pode estar relacionada a diferenças inerentes aos alvos e/ou rotas metabólicas das cepas do parasito e que merecem ser mais investigadas visando conhecer melhor a relação entre as características estruturais e ação universal das moléculas sobre DTUs e formas do T. cruzi para o desenho de compostos mais promissores. Devido à fluorescência intrínseca apresentada pelas amidinas, a captação de duas delas foi avaliada. Os dados obtidos com a amidina não ativa (DB2236) e com a outra ativa (DB2267) sobre amastigotas da cepa Y revelaram que ambas foram localizadas intracelularmente, mas em compartimentos distintos: DB2236 no citoplasma, enquanto DB2267 no núcleo. Nossos dados são encorajadores a respeito da atividade antiparasitária das amidinas aromáticas, no tocante a futuras investigações de novos agentes promissores para o tratamento da DC / Chagas disease (CD), caused by the protozoan Trypanosoma cruzi, is a neglected disease endemic in different poor areas of Latin America. The treatment, based on two nitroderivatives, Nifurtimox and Benznidazole (Bz), is unsatisfactory, demanding the screening of new potential trypanocidal drugs more selective and potent. In this scope, the present work deals with the identification of new anti - parasitic agents for CD, exploring the phenotypic screening of novel synthetic aromatic amidines in vitro and also combination assays between these compounds. The novel ten amidines were tested against bloodstream trypomastigotes (BT) and amastigote forms of different T.cruzi strains (Y and Tulahuen) and were also evaluated on mammalian host cells (L929 cells and cardiac cells) to check their toxicity profile. Among these molecules, five were more active against BT than the reference drug (Bz), being one of them, the DB2267 (a dicationic molecule) the most potent, exhibiting an EC 50 value of 0.23 μM and a se lectivity index (SI) of 417. This diamidine was 28 - fold more active and about 3 times more selective than Bz. To ascertain if the combination of two amidines could improve their trypanocidal activity, BT were incubated with DB2267 and DB2236 in fixed - ratio proportions and the data showed only an additive effect with ƩFIC<4. Interest ingly, when intracellular forms were exposed to DB2267, its activity was related to the parasite strain, being effective (EC 50 = 0.87 ± 0.05 μM) against DTU II (Y strain) but not against one representative of DTU VI (Tulahuen) even using different vehicles (β - cyclodextrins and DMSO). This discrepancy might be related to differences concerning the targets and/or metabolic pathways of the parasite that deserve to be more investigated aiming to better understand the relationship between the structural characte ristics and universal action of the molecules against DTUs and forms of the T.cruzi for the design of more promising compounds . Due to the intrinsic fluorescence presented by the amidines, the uptake of two of them was assessed. The data obtained with the non - active amidine (DB2236) and the other active one (DB2267) against amastigotes of the Y strain showed that both were localized intracellular ly , but in distinct compartments : DB2236 in the cytoplasm , while DB2267 in the nucleus . Our results are encouragi ng regarding the antiparasitic activity of the a romatic amidines , referring to future investigations of new promising agents for the treatment of CD / Chagas disease (CD), caused by the protozoan Trypanosoma cruzi, is a neglected disease endemic in different poor areas of Latin America. The treatment, based on two nitroderivatives, Nifurtimox and Benznidazole (Bz), is unsatisfactory, demanding the screening of new potential trypanocidal drugs more selective and potent. In this scope, the present work deals with the identification of new anti - parasitic agents for CD, exploring the phenotypic screening of novel synthetic aromatic amidines in vitro and also combination assays between these compounds. The novel ten amidines were tested against bloodstream trypomastigotes (BT) and amastigote forms of different T.cruzi strains (Y and Tulahuen) and were also evaluated on mammalian host cells (L929 cells and cardiac cells) to check their toxicity profile. Among these molecules, five were more active against BT than the reference drug (Bz), being one of them, the DB2267 (a dicationic molecule) the most potent, exhibiting an EC 50 value of 0.23 μM and a se lectivity index (SI) of 417. This diamidine was 28 - fold more active and about 3 times more selective than Bz. To ascertain if the combination of two amidines could improve their trypanocidal activity, BT were incubated with DB2267 and DB2236 in fixed - ratio proportions and the data showed only an additive effect with ƩFIC<4. Interest ingly, when intracellular forms were exposed to DB2267, its activity was related to the parasite strain, being effective (EC 50 = 0.87 ± 0.05 μM) against DTU II (Y strain) but not against one representative of DTU VI (Tulahuen) even using different vehicles (β - cyclodextrins and DMSO). This discrepancy might be related to differences concerning the targets and/or metabolic pathways of the parasite that deserve to be more investigated aiming to better understand the relationship between the structural characte ristics and universal action of the molecules against DTUs and forms of the T.cruzi for the design of more promising compounds . Due to the intrinsic fluorescence presented by the amidines, the uptake of two of them was assessed. The data obtained with the non - active amidine (DB2236) and the other active one (DB2267) against amastigotes of the Y strain showed that both were localized intracellular ly , but in distinct compartments : DB2236 in the cytoplasm , while DB2267 in the nucleus . Our results are encouragi ng regarding the antiparasitic activity of the a romatic amidines , referring to future investigations of new promising agents for the treatment of CD

Ao longo de minha experiência prática como enfermeira assistencial em um hospital oncológico, pude perceber que a assistência de enfermagem prestada ao paciente submetido a terapêutica quimioterápica oncológica era dirigido basicamente à sua administração e ao fornecimento de informações técnicas. Estas informações eram compostas de tópicos como a periodicidade e efeitos colaterais, o agendamento dos ciclos e a realização dos exames pré-quimioterápicos. Na literatura poucos foram os estudos encontrados que abordassem a assistência de enfermagem direcionada à compreensão da visão do paciente sobre o câncer e seus tratamentos. Desta forma, o objetivo deste estudo foi compreender o significado da terapêutica quimioterápica na visão do paciente. Este trabalho seguiu os pressupostos da antropologia interpretativa e do estudo de caso etnográfico. O caso consistiu de uma paciente de 39 anos, pertencente a classe popular, natural e procedente de Uberaba- MG, separada, mãe de dois filhos, costureira, autônoma, portadora de câncer de mama, já operada e cujo tratamento foi complementado pela terapêutica quimioterápica. A paciente foi submetida a seis ciclos de quimioterapia, durante os quais apresentou períodos de esperança, incertezas, medos, enfrentamento dos efeitos colaterais, bem como do estigma que cerca esta doença. A análise de dados foi realizada em duas etapas: na primeira identificamos as unidades de significado: a descoberta do câncer e a busca pelas alternativas de assistência; os conhecimentos sobre o câncer e seus tratamentos; o estigma do câncer; reações frente ao diagnóstico e a terapêutica quimioterápica; importância das informações e diferentes tipos de comunicação; as representações e simbologias; as redes apoio; o trabalho como critério de normalidade e de estabilidade financeira; a falta de controle da vida e a incerteza quanto ao futuro. Na segunda sintetizamos o significado atribuído pela paciente à experiência da quimioterapia oncológica. O significado foi de que este tratamento leva o indivíduo “a perda do controle da vida”. Especificamente neste caso, este significado mostrou-se presente nas alterações da vida diária sofridas pela paciente enquanto realizou o tratamento complementar. Percebeu-se também que a assistência de enfermagem deve ser prestada de forma holística, sendo fundamental o acompanhamento da enfermeira durante todo o processo,buscando conhecer as reais necessidades do paciente e a desmistificação do tratamento onde o principal objetivo, é o melhor controle de vida nesta trajetória permeada por alterações na vida, inseguranças e estigmas. / A lo largo de mi experiencia práctica como enfermera asistencial de un hospital oncológico, pude percibir que la asistencia de enfermería prestada al paciente sometido a terapéutica quimioterápica era dirigido básicamente a su administración y al suministro de informaciones técnicas. Estas informaciones eran compuestas de tópicos como la periodicidad y efectos colaterales, sobre concertar las citas para los ciclos y la realización de los exámenes prequimioterápicos. La revisión de la literatura pocos fueron los estudios encontrados que abordaran la asistencia de enfermería direccionada a la comprensión de la visión del paciente sobre el cáncer y sus tratamientos. De esta forma, el objetivo de este estudio fue comprender el significado de la terapéutica quimioterápica en la visión del paciente. Este trabajo siguió los supuestos de la antropologia interpretativa y del estudio del caso etnográfico. El caso consistió en una paciente de 39 años, perteneciente a la clase popular, natural y procedente de Uberaba –Minas Gerais, separada, madre de dos hijos, modista, autónoma, portadora de cáncer de mama, ya operada y cuyo tratamiento fue complementado por la terapéutica quimioterápica. La paciente fue sometida a seis ciclos de quimioterapia, durante los cuales presentó períodos de esperanza, incertidumbres, miedos, enfrentamiento a los efectos colaterales, bien como al estigma que cerca a esta enfermedad. El análisis de los datos fue realizado en dos etapas: en la primera identificamos las unidades de significado: el descubrimiento del cáncer y la búsqueda por alternativas de asistencia; los conocimientos sobre el cáncer y sus tratamientos; el estigma del cáncer; reacciones frente al diagnóstico y la terapéutica quimioterápica; importancia de las informaciones y los diferentes tipos de comunicación ; las representaciones y las simbologías; las redes de apoyo; el trabajo como criterio de normalidad y de estabilidad financiera; la falta de control de la vida y la incertidumbre en cuanto al futuro. En la segunda sintetizamos el significado atribuido por la paciente, a la experiencia de la quimioterapia oncológica. El significado fue de que este tratamiento lleva al individuo “ a la pérdida del control de la vida”. Específicamente en este caso, este significado se mostró presente en las alteraciones de la vida diaria sufridas por la paciente mientras realizaba el tratamiento complementar. Se percibió también que la asistencia de enfermería debe ser prestada de forma holística, siendo fundamental el acompañamiento de la enfermera durante todo el proceso, buscando conocer las reales necesidades del paciente y la desmitificación del tratamiento, donde el principal objetivo, es el mejor control de la vida con una trayectoria acompañada por alteraciones en la vida, inseguridad y estigmas.

Doctor en Química / La tripanosomiasis americana o enfermedad de Chagas, provocada por Trypanosoma cruzi, presenta un problema de salud pública en Latino América, abarcando cerca de 21 países. El proceso de globalización ha llevado a que la enfermedad se propague a otras áreas no endémicas, convirtiéndola en un problema de salud global. Para el tratamiento de la enfermedad de Chagas se han utilizado drogas como nifurtimox y benznidazol, estas a pesar de tener cierta eficacia en la etapa aguda son ineficaces en la erradicación del parásito. Es por ello, que se han investigado nuevas alternativas farmacológicas, entre ellas drogas antifúngicas, principalmente derivados azólicos, los cuales han demostrado un potente efecto antiparasitario in vitro e in vivo. En este trabajo se propone una nueva serie de moléculas triazólicas, conocidas como [1,2,3] triazolo piridinas cetónicas. Las características más importantes de este grupo son la estructura triazólica y la presencia de grupos carbonilos los cuales se proponen como responsables del mecanismo antiparasitario, a través de la generación de especies reactivas de oxígeno y/o la inhibición de la biosíntesis de ergosterol. Para evaluar las propiedades fisicoquímicas de esta familia, se determinó el mecanismo de reducción y se caracterizó las especies generadas en esta reducción mediante voltametría cíclica y por espectrometría de resonancia de espín electrónico, en donde se encontró la formación de una especie radicalaria, capaz de deslocalizarse a través de los grupos cetopiridinas y estabilizarse por resonancia. Para relacionar la formación de esta especie radicalaria y la actividad biológica, se estudió y comparó la viabilidad celular en T. cruzi y en células de mamífero, siendo el compuesto 4 como el mejor candidato anti-T. cruzi. Por otro lado, los derivados 7 y 9 fueron los únicos de la serie que mostraron efectos citotóxicos en células de mamífero. También se evaluó la formación de especies radicalarias en el parásito y en células de mamífero y se encontró la generación de radical hidroxilo se generaban en ambos sistemas celulares. Sin embargo, la baja concentración de esta especie es incapaz de producir un efecto tóxico en el parásito, por lo cual hemos descartado el estrés oxidativo como principal mecanismo antichagásico. Como segundo posible mecanismo estudiamos la inhibición de la biosíntesis de esterol, dado que la presencia de un grupo triazólico sería capaz de inhibir la enzima CYP51. Realizamos ensayos por espectroscopia de masas para evaluar los niveles de los esteroles que participan en la biosíntesis de ergosterol. Nuevamente, encontramos que el compuesto 4 es capaz de afectar la biosíntesis de ergosterol en la etapa catabolizada por la enzima CYP51, observándose un aumento en el sustrato de la enzima (lanosterol) y una disminución de su producto (ergosterol), este efecto se observa después de 72 horas de exposición al compuesto. Finalmente, a partir de los resultados obtenidos, se diseñó de manera racional una nueva serie de derivados de triazolo piridinas, cuyas características incluyen la presencia del núcleo [1,2,3] triazolo [1,5-α] piridina y distintas variaciones en las posiciones 3 y 7 de esta estructura, con estas modificaciones en estudios posteriores se pretende mejorar el efecto antichagásico de la serie triazolo piridinas / American trypanosomiasis or Chagas disease, caused by Trypanosoma cruzi, presents a public health issue In Latin America, covering about 21 countries. The globalization process has led to the disease spreading to other non-endemic areas, becoming this disease in a global threat. For the treatment of Chagas disease have been used drugs such as nifurtimox and benznidazole. Although these drugs have some efficacy in the acute stage, are ineffective in eradicating the parasite. For this reason, have been investigated new pharmacological alternatives, including antifungal drugs, mainly azole derivatives, which have demonstrated a potent anti-parasitic effect in vitro and in vivo. This work presents a new series of triazolic molecules, known as [1,2,3] triazolo pyridines ketones. The most important features of this group are the triazolic structure and the presence of ketone groups which are proposed as responsible for the antichagasic mechanism, via the generation of reactive oxygen species and/or inhibiting ergosterol biosynthesis. To evaluate the physicochemical properties of this family, the reduction mechanism, and the reduction species generated, were determined by cyclic voltammetry spectrometry and electron spin resonance. We found the formation of a radical species which was able to delocalize among the keto-pyridines groups and stabilize by resonance. To relate the formation of this radical species with the biological activity, cell viability was studied and compared in T. cruzi and mammalian cells. The compound 4 was identified as the best anti-T. cruzi candidate. On the other hand, derivatives 7 and 9 were the only that showed cytotoxic effects on mammalian cells. Radical species generation in the parasite and in mammalian cells was then evaluated. The generation of toxic species such as the hydroxyl radical was detected in both cell systems. However, the low concentration of this species was unable to produce a toxic effect on the parasite, so we have ruled out the formation of oxidative stress as the main antichagasic mechanism. In addition, we studied the inhibition of the sterol biosynthesis, since the presence of a triazole group that would be capable of inhibiting the enzyme CYP51. We assessed the levels of the sterols involved in ergosterol biosynthesis by mass spectroscopy. The compound 4 was capable of affect the biosynthesis of ergosterol by inhibition of the enzyme CYP51, increasing the enzyme substrate (lanosterol) and decreasing its product (ergosterol). This effect was observed at 72 hours after exposure of the coumpounds. Finally from the results, was rationally designed a new series of triazolo pyridines derivatives, whose features include the presence of the [1,2,3] triazolo [1,5-α] pyridine nucleus and several variations in the positions 3 and 7 of this structure, these modifications are intended to improve the effect of antichagasic series triazolo pyridines / Conicyt

El objetivo del presente estudio fue comparar el régimen de quimioterapia estándar BEP vs el régimen PEI en el tratamiento de pacientes con tumores de células germinales diseminado avanzado de alto riesgo, en cuanto a respuesta completa, respuesta favorable, sobrevida libre de enfermedad, sobrevida global y toxicidad. Pacientes y método: Un total de 35 pacientes con diagnostico de tumor de células germinales diseminado avanzado de mal pronostico (IGCCG)que recibieron quimioterapia con esquema BEP o PEI entre enero 1995 y diciembre 1999 en el Servicio de Oncología Medica del Hospital Rebagliatti fueron evaluados retrospectivamente. Resultados: 14 pacientes con esquema BEP y 21con esquema PEI fueron evaluados. Las tasa de respuesta completa (PEI,26%;BEP,28%), tasas de respuesta favorable (PEI,45%;BEP,42%) y sobrevida global a 3 años (PEI,71%;BEP,65%) no fueron significativamente diferentes entre los 2 tratamientos. La tasa de sobrevida libre de enfermedad a 3 años fue significativamente mayor para el esquema PEI (62 vs 56%). La toxicidad hematológica y genitourinaria fue significativamente mayor en los pacientes que recibieron PEI.

La fatiga relacionada al cáncer es uno de los síntomas de mayor prevalencia en los pacientes oncológicos y su impacto antes, durante y después de la quimioterapia, altera sustancialmente la calidad de vida. Es importante entender los mecanismos fisiopatológicos que subyacen a la fatiga relacionada al cáncer, que junto con los efectos propios del cáncer, comorbilidades y el tratamiento aplicado, hacen de la fatiga relacionada al cáncer un síndrome complejo, además de tener una repercusión multidimensional en el paciente. De esta manera el estudio tiene como objetivo determinar el nivel de fatiga y funcionalidad en pacientes con tumores sólidos en quimioterapia en una institución privada de la región Metropolitana, para ello se realizó el Breve Cuestionario de Fatiga, y la encuesta de funcionalidad de la Eastern Cooperative Oncology Group, a 93 pacientes ambulatorios en tratamiento con quimioterapia, mayores de 18 años. En nuestro estudio 75,27% de los pacientes encuestados presentó fatiga relacionada al cáncer. También la mayor frecuencia de fatiga relacionada al cáncer la presentaron los pacientes de 40 a 60 años. Quienes presentaron mayor fatiga relacionada al cáncer fueron los hombres. Por otro lado se observó que la fatiga “Usual” presentó una interferencia en las actividades en general en un 75,19%, en la capacidad para caminar, la fatiga relacionada al cáncer “Usual” interfirió por si sóla en un nivel severo (29.03%). Podemos concluir que la mayoría de los pacientes en tratamiento de quimioterapia presentaron fatiga relacionada al cáncer y que además tuvo una alta interferencia en las actividades en general. No se observó una tendencia clara entre los niveles de fatiga relacionada al cáncer y el progreso de los ciclos de quimioterapia. Un punto interesante es que la mayoría de los pacientes con normopeso y sobrepeso presentaron grado 1 de funcionalidad. Por último resulta interesante ver lo que sucede con el nivel de fatiga relacionada al cáncer “Usual” y el grado de funcionalidad, se observó que a un nivel de fatiga relacionada al cáncer mayor, el grado de funcionalidad empeora. / Fatigue related cancer is one of the most prevalent symptoms of cancer patients and its impact decreases substantially the quality of life before, during and after chemotherapy. It is crucial to understand the pathophysiological mechanisms witch provoke the production of fatigue related cancer. In combination with other cancer related effects, comorbidities and side effects of treatment fatigue related cancer becomes a complex syndrome with multidimensional impact in the patient. The aim of this research study is to determine the level of fatigue and functional activity of patients with solid tumors during chemotherapy, in a private institution in the Metropolitan region, wherefore the questionnaire Brief Fatigue Inventory, and the Eastern Cooperative Oncology Group survey, were applied to 93 ambulatory patients, aged 18 or older, in their chemotherapy treatment. In our study 75.27% of the surveyed patients had cancer-related fatigue. Also the higher frequency of cancer-related fatigue presented by the patients 40 to 60 years. Those who had higher cancer-related fatigue were men. On the other hand, we observed that fatigue "Usual" presentedan interference with general activities by 75.19% in the ability to walk,cancer-related fatigue "Usual" interfered by itself in a severe level (29.3%). There was no clear trend between the levels of cancer related fatigue and the progress of chemotherapy cycles. An interesting point is that most patients with normal weight and overweight showed grade 1 of functionality. Finally it is interesting what happens with the level of cancer related fatigue "Usual" and the degree of functionality, it was noted that a level of increased cancer related fatigue, worsening the degree of functionality (which translates into greater scale score).

Orientadores: Henrique Benedito Brenelli, Luis Carlos Teixeira / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-11-07T16:06:00Z (GMT). No. of bitstreams: 1 FernandezySagarra_AlbertoJorge_M.pdf: 139926 bytes, checksum: aaa045a663f09eb4c92f06b77fb03642 (MD5) Previous issue date: 1999 / Resumo: Com o objetivo de se avaliar a eficácia clínica e tolerância ao tratamento antiblástico com fluorouracil e baixas doses do ácido folínico em pacientes portadoras de neoplasia de mama localmente avançada ou disseminada, após recidiva ou progressão, foi realizado um estudo clínico fase II com a combinação de fluorouracil, 350mg/m2/dia i.v., e ácido folínico, 20mg/m2/dia i.v., por cinco dias consecutivos e a cada 28 dias. As pacientes elegíveis eram portadoras de doença localmente avançada ou disseminada, recidivada ou em progressão, que já haviam sido submetidas a tratamento com antraciclinas, ou que tinham contra-indicação para o uso das mesmas. As características das pacientes foram avaliadas por medidas de posição e dispersão. O tempo para progressão e sobrevida global foram determinados pelo método de Kaplan & Meier. A avaliação da resposta e toxicidade ao tratamento, seguiram os critérios da Organização Mundial de Saúde (OMS). Dezesseis pacientes foram incluídas no estudo. A mediana de idade foi de 58 anos. O índice Karnofsky tinha mediana de 70%. Onze pacientes tinham metástases hepáticas e/ou pulmonares e 11 tinham disseminação em dois ou mais sítios. Oito pacientes já tinham recebido mais de um esquema quimioterápico, 12 já haviam sido expostas a antraciclinas e todas ao fluorouracil. Quinze pacientes foram avaliadas quanto a resposta. Obteve-se 13% de respostas objetivas, sendo uma resposta completa e uma parcial. Dez pacientes obtiveram estabilização da doença. As medianas do tempo para a progressão e sobrevida global foram de cinco e 11 meses, respectivamente. Menos de 10% dos ciclos apresentaram toxicidades graus III-IV (OMS), não ocorrendo interrupções ou mortes associadas à toxicidade. O tratamento foi considerado como bem tolerado e modestamente ativo nesta população de pacientes / Abstract: The aim of this study was to evaluate the efficacy of the combination of fluorouracil plus low dose folinic acid chemotherapy for locally advanced or disseminated breast cancer patients. It was a phase II study of a 5-day fluorouracil, 350mg/m2/day, plus folinic acid, 20mg/m2/day, both given by i.v. bolus injection. Eligible patients had recurrent or disseminated breast cancer, had received previous anthracycline-based chemotherapy or had a contraindication to its use. Patients characteristics were expressed by position and dispersion measures. Time to progression and survival were calculated by Kaplan and Meier method. WHO criteria for toxicity and response evaluation were used. Sixteen patients were included in the study. Median age was 58 years and median Karnofsky was 70%. Eleven patients had hepatic and/or pulmonary metastases and eleven had disease dissemination to more than one site. Eight patients had received two or more chemotherapy treatments, twelve had been previously exposed to anthracycline and all to fluorouracil. Fifteen patients were evaluable for response. Two objective responses (13%) were observed, being one complete and one partial. Ten patients had disease stabilization. The median time to progression and overall survival was 5 and 11 months, respectively. Less than 10% of the patients developed grade III-IV toxicity. No treatment-related death was observed. We conclude that this treatment combination was well tolerated and considered with moderate activity in this patient population / Mestrado / Tocoginecologia / Mestre em Tocoginecologia

El objetivo del presente estudio fue comparar el régimen de quimioterapia estándar BEP vs el régimen PEI en el tratamiento de pacientes con tumores de células germinales diseminado avanzado de alto riesgo, en cuanto a respuesta completa, respuesta favorable, sobrevida libre de enfermedad, sobrevida global y toxicidad. Pacientes y método: Un total de 35 pacientes con diagnostico de tumor de células germinales diseminado avanzado de mal pronostico (IGCCG)que recibieron quimioterapia con esquema BEP o PEI entre enero 1995 y diciembre 1999 en el Servicio de Oncología Medica del Hospital Rebagliatti fueron evaluados retrospectivamente. Resultados: 14 pacientes con esquema BEP y 21con esquema PEI fueron evaluados. Las tasa de respuesta completa (PEI,26%;BEP,28%), tasas de respuesta favorable (PEI,45%;BEP,42%) y sobrevida global a 3 años (PEI,71%;BEP,65%) no fueron significativamente diferentes entre los 2 tratamientos. La tasa de sobrevida libre de enfermedad a 3 años fue significativamente mayor para el esquema PEI (62 vs 56%). La toxicidad hematológica y genitourinaria fue significativamente mayor en los pacientes que recibieron PEI.

Orientador: Sérgio Vicente Serrano / Banca: Odair Carlito Michelin / Resumo: O câncer de próstata é o sexto tipo de câncer mais comum no mundo e cerca de três quartos dos casos ocorrem a partir dos 65 anos. O tratamento paliativo inicial para doença avançada contempla a castração, mas invariavelmente, metástases e resistência é desenvolvida em algum momento, quando então a quimioterapia é oferecida. Entretanto, a busca por tratamentos menos tóxicos se faz necessária para atender uma população cada vez mais idosa e com comorbidades que limitam o uso de drogas convencionais. As combinações à base de Ciclofosfamida oral metronômica têm sido uma opção atraente e merecem melhor avaliação. Objetiva-se avaliar aqui, os fatores prognósticos e o melhor perfil de pacientes para receber este tipo de tratamento. Para isso, dados de pacientes com câncer de próstata metastáticos e resistentes à castração foram recuperados, nos quais tinham utilizado quimioterapia metronômica à base de Ciclofosfamida entre os anos de 2004 e 2009 no Hospital de Câncer de Barretos. Os dados de sobrevivência foram analisados pelo método de Kaplan Meier e o modelo de regressão proporcional de riscos de Cox foi aplicado para avaliar os fatores prognósticos. Cento e quatro pacientes foram avaliados e dois terços deles receberam quimioterapia metronômica à base de Ciclofosfamida como uma primeira linha de tratamento. A taxa de resposta do PSA foi de 32% e a mediana da sobrevivência livre de progressão foi de 6,3 meses (IC 95%, 5,1 - 7,4). A sobrevivência global mediana foi 14,4 meses (IC 95%, 11,1 -17,7). Performance Status (HR 2,4 e IC 95% 1,32 - 4,34; p= 0,004) e PSA pré-tratamento (HR 2,5 e IC 95% 1,33 - 4,81; p= 0,005) foram os fatores prognósticos mais significativos. Três grupos foram identificados com sobrevivências medianas de 8,0 meses (IC 95%, 5,0 - 11,1), 13,3 meses (IC 95%, 10,0 - 16,6) e 23,4 meses (IC 95%, 22,7 - 24,1), respectivamente ... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Prostate cancer is the sixth more common worldwide and about two-thirds occurs in men of sixty-five or older. Palliative treatment of advanced disease has been initially done by castration, but invariably the disease become resistant anytime and standard-based chemotherapies are delivered. However, low-toxicity chemotherapies are aimed to treat a scenario of elderly frail. Metronomic cyclophosphamide-based chemotherapies has been attractive option and deserves better assessment. It aimed to assess prognostic factors and better profile to get this therapy. It was requested data of one hundred four metastatic castrate-resistant prostate cancer patients that had received metronomic cyclophosphamide-based chemotherapies between 2004 to 2009 at Barretos Cancer Hospital. Kaplan Meier method was applied to analyze survivals and Cox hazard regression model analysis was done to assess prognostic factors. Two-thirds of the study subjects have done first line metronomic cyclophosphamide-based chemotherapy. PSA response rate was 32% and median progression free-survival was 6,3 months (95% CI, 5,1 - 7,4). Median overall survival was 14,4 months (95% CI, 11,1 -17,7). Performance Status (HR 2,4 and 95% CI 1,32 - 4,34; p= 0,004) and baseline pretreatment PSA (HR 2,5 and 95% CI 1,33 - 4,81; p= 0,005) were the better prognostic factors. Three risk groups were identified achieving median survivals of 8,0 months (95% CI, 5,0 - 11,1), 13,3 months (95% CI, 10,0 - 16,6) and 23,4 months (95% CI, 22,7 - 24,1), respectively (log rank, p< 0,001). Intermediate group got also benefit with more actives drugs in selected cases of rescue proposes. In conclusion, metastatic castrate-resistant prostate cancer patients unfit to receive standard-based chemotherapies can get benefit with metronomic cyclophosphamide-based therapy. Performance Status and baseline pretreatment PSA have prognostic value in this setting. Is first ... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre