Les miARN sont de petits ARN non codant dont la taille varie entre 21-24 nucléotides. Ils jouent un rôle de régulateurs post-transcriptionnels en utilisant leur complémentarité de séquence avec l’ARN messager (ARNm) cible afin d’induire sa répression. Grâce à la protéine Argonaute 2 (Ago2) dans laquelle les miARN sont incorporés formant ainsi le complexe miRISC, des cofacteurs sont recrutés afin d’induire la dégradation ou le blocage de la traduction de l’ARNm cible. Initialement connus pour réguler leurs cibles dans le cytoplasme, les miARN sont de plus en plus décrits comme étant des régulateurs de l’expression génique au niveau nucléaire. Dans ce travail, nous avons démontré la présence, au sein du noyau, d’un nouveau mécanisme de régulation post-transcriptionel par les miARN dont les facteurs majeurs sont Sfpq et Pspc1 / Micro-RNA, nuclear regulation, gene silencing, SfpqThere is a growing body of evidence about the presence and the activity of the miRISC in the nucleus of mammalian cells. Here we show by quantitative proteomic analysis that Ago2 interacts with the complex formed by Sfpq, Pspc1 and NonO in a RNA-dependent fashion. Sfpq mediates the interaction between miRISC with Pspc1 and NonO in the nucleoplasm. By HITS-CLIP coupled with transcriptomic analysis, we demonstrated that Sfpq specifically controls the downregulation of a subset of crucial let-7a-target mRNAs in stem cells, including Lin28a, Prtg, and Igf2bp1. Sfpq directly binds to specific sequence in the 3'UTR to promote the recruitment of selected nucleoplasmic miRNAs and triggers the decay, as we show for Lin28a mRNA. These results extend the miRNA-mediated post-transcriptional gene silencing into the nucleus and indicate that a dual strategy

Un des défis fondamentaux de la biologie moderne est une meilleure compréhension des mécanismes de régulation de l'expression des gènes, dont dépendent notamment le fonctionnement et la différentiation des cellules. En outre, leurs dérèglements peuvent être à l'origine de pathologies comme par exemple les cancers. Les technologies haut-débit de l'ère post-génomique permettent la production massive de données concernant notamment l'expression des gènes, les sites de fixation des facteurs de transcription et l'état de la chromatine. Ces données sont une mine d'informations pour l'étude des mécanismes de régulation. Cependant, la quantité et l'hétérogénéité de ces données soulèvent de nombreuses problématiques bioinformatiques liées à l'accès, la visualisation, l'analyse et l'intégration de celles-ci.Cette thèse aborde un certain nombre de ces aspects, à travers plusieurs projets :- la caractérisation bioinformatique de transcrits anti-sens produits par des promoteurs bidirectionnels durant le développement thymocytaire- le développement et l'intégration d'un compendium d'interactions géniques de natures diverses (interactions physiques, régulations, etc), ainsi qu'un outil de visualisation de graphes adapté - l'étude d'un système de transdifférentiation de lymphocytes pre-B en macrophages par induction de CEBPa, et la construction d'un modèle de régulation, grâce à l'analyse intégrée de données de puces à ADN, de ChIP-seq et de séquence / One of the fundamental challenges of modern biology is to better understand the mechanisms regulating gene expression, on which the functioning and differentiation of cells depend. In particular, disorders in these mechanisms may be the cause of diseases such as cancer. High throughput technologies of the post-genomic era allow mass production of data including gene expression, binding sites of transcription factors and chromatin state. These data a wealth of information for the study of regulatory mechanisms. However, the amount and heterogeneity of these data raise many bioinformatics issues related to access, visualization, analysis and integration of these.This thesis addresses a number of these aspects, through several projects:- bioinformatics characterization of antisense transcripts produced by bidirectional promoters during thymocyte development,- development and integration of a compendium of gene interactions of various kinds (physical interactions, regulations, etc.), and a graph visualization tool,- the study of a transdifferentiation system of pre-B lymphocytes into macrophages by induction of CEBPa, and the construction of a regulation model, thanks to the integrated analysis of DNA microarrays, ChIP-seq and sequence data.This work provides an illustration of some of the bioinformatics issues related to the exploitation of these data and methodologies to efficiently extract biological information, particularly to answer questions regarding the mechanisms of transcription and its regulation in the hematopoietic system.

Les dérivés du tétrahydrofolate (THF), plus connus sous le nom de folate(s) ou vitamine B9, sont des cofacteurs indispensables au métabolisme cellulaire puisqu'ils sont à la base des réactions de transfert d'unités monocarbonées, regroupées sous le terme de "métabolisme C1". Chez tous les organismes, ces réactions sont impliquées dans des processus cellulaires clés comme la synthèse des nucléotides (purines, thymidylate), la synthèse de certains acides aminés (sérine, glycine, méthionine) et, indirectement, dans la synthèse de S-adénosylméthionine. Cette dernière constitue le donneur universel de groupements méthyles et intervient donc dans l'ensemble des réactions de méthylation. Les plantes, les champignons et certains micro-organismes possèdent la capacité de réaliser la synthèse de novo de THF alors que les animaux en sont incapables et sont contraints de puiser cette vitamine dans leur alimentation.<br /> Lors du développement de la plante, la capacité de synthèse du THF, le pool global et la nature des folates ainsi que la demande en unités C1 varient de façon importante. Pourtant, la littérature reste succincte en ce qui concerne les mécanismes qui permettent de contrôler l'homéostasie en folates en fonction des besoins fluctuants en unités C1 de la plante et sur la manière dont sont distribuées ces unités entre les différentes voies utilisatrices.<br /> Le travail réalisé dans le cadre de cette thèse a permis de mettre en évidence différents niveaux de régulation du métabolisme C1 permettant à la plante de répondre à une diminution du pool de folates. Ainsi, l'étude transcriptomique de la réponse de cellules d'Arabidopsis à un traitement par un antifolate, le méthotrexate, a révélé une absence de processus de compensation de la baisse de la quantité de folates puisque les gènes impliqués dans la synthèse, le transport et la dégradation du THF ne présentent pas de modification de leur expression. La régulation transcriptionnelle mise en place suite à une limitation en folates concerne un nombre restreint de gènes qui vont influencer la composition en dérivés du THF et non l'abondance de ce cofacteur vitaminique. En effet, alors qu'en situation physiologique le flux d'unités C1 alimente majoritairement les réactions de méthylation, il se trouve que le déficit en folates provoque une réorientation de ce flux vers la synthèse des nucléotides.<br /> La diminution des méthylations cellulaires en situation de déficit en folates a été illustrée lors de l'étude d'une méthyltransférase particulière qui intervient dans la synthèse des chlorophylles, la Mg-protoporphyrine IX méthyltransférase. Des feuilles de pois déficientes en folates présentent une forte diminution de l'index de méthylation qui se traduit par une régulation métabolique de l'activité de la Mg-protoporphyrine IX méthyltransférase, conduisant ainsi à une baisse de la synthèse des chlorophylles. Cette étude démontre que le statut en folates influence, via les réactions de méthylations, des processus physiologiques essentiels comme la biogenèse de l'appareil photosynthétique.<br /> Ce travail de thèse a également mis en évidence un mécanisme de régulation post-traductionnelle de la synthèse de méthionine en situation de carence en folates. Ce mécanisme consiste en un clivage protéolytique de l'extrémité N-terminale de la première enzyme dédiée à la synthèse de méthionine, la cystathionine γ-synthase. L'élimination de ce domaine régulateur de l'enzyme permet, par un mécanisme encore inconnu, d'accroître la biosynthèse de méthionine en situation de déficit en folates.

An integrated approach is developed to assess a priori the effects of irrigation management interventions on soil salinity, sodicity and transpiration. The approach is tested for a 75,000 ha irrigation system in Pakistan, where canal and groundwater are used conjunctively. The main hypothesis is that by reallocating good quality canal water, the use of poor quality groundwater can be restricted, thus combating salinity and sodicity and mitigating their effects on crops. The study has three components. Firstly, interventions in canal water deliveries to tertiary units are analyzed using an unsteady state hydraulic model, based on the St. Venant equations, and linked with a regulation module, which captures the operational decisions of the irrigation agency. By changing the operational rules at the main canal, and by redimensioning the outlets in secondary canals, the water can be distributed equitably to tertiary units or delivered to those units that require it for salinity control. Secondly, the impact of irrigation on salinity, sodicity and transpiration is assessed for farmers' fields, using a combined soil water flow and solute transport model, based on Richard's equation and the convection-dispersion equation, and a regression equation, based on the irrigation quality and soil texture. A curvilinear relationship with a decreasing tangent was found between the irrigation quantity and soil salinity. Increases in the EC of the irrigation water result in a parallel curve with higher salinity levels. Adapting the irrigation quantity and quality to the existing soil types and depth to groundwater table can, therefore, reduce salinity and sodicity, thus avoiding soil degradation, which already occurs at an ESP of 4%. Thirdly, both components are combined with a parallel, socio-economic study, where farmers' decisions related to the crop portfolio and acquisition/application of water, were captured in Linear Programming models. The individual models of both studies are interfaced to develop a tool, capable of quantifying the effect of irrigation management interventions. For a secondary canal serving 14,000 ha, it is shown that the area threatened by sodicity is reduced by 40% by reallocating canal water, without affecting the agricultural production. The results of the developed tool should not be taken as accurate predictions, as there are likely to be unforeseen events due to the complexity of irrigation systems. Instead, the approach should be evaluated for its effectiveness in supporting actors' decisions in irrigation system management, by enhancing their understanding of the effects of interventions on salinity, sodicity and agricultural production. The application of the approach, in two case studies, shows that it allows the investigation of a wide range of policy and management interventions, and captures adequately the complexity of an irrigation system, thus providing indications about its transferability. However, the tools should be applied as part of an integrated concept, which includes phases of diagnosis, identification of relevant processes and parameters, and discussions with actors.

Cette thèse est constituée de quatre essais en économie industrielle. Les deux premiers essais relèvent de l'économie de l'innovation et de la propriété intellectuelle. Ils exploitent l'idée qu'un brevet est un titre incertain et cherchent à en tirer des conséquences, d'une part, sur le choix entre brevet et secret industriel comme régime de protection de l'innovation et, d'autre part, sur les accords de licence entre l'innovateur et les entreprises souhaitant utiliser la nouvelle technologie. Le troisième essai analyse un programme de clémence utilisé par les autorités de la concurrence américaines et visant à inciter des entreprises condamnées pour leur participation à un cartel sur un marché donné à dénoncer d'éventuels comportements collusifs sur d'autres marchés. Le quatrième essai, enfin, s'intéresse à l'effet de la contrainte imposée aux entreprises dans le cadre d'un schéma de régulation par comparaison sur leurs incitations à réduire leurs coûts de production.

Sucrose synthase (SUS) is a key enzyme in sucrose metabolism. This enzyme catalysis the reversible conversion of sucrose and UDP to UDP-glucose and fructose, which are both used in multiple biochemical pathways. The Arabidopsis genome contains six sucrose synthase genes. A member of this family (SUS2) is strongly and specifically expressed in Arabidopsis seeds during the maturation phase, corresponding to reserve accumulation period. Total SUS activity reached a peak during seed maturation, at about 15 days after flowering (DAF), which corresponds approximately to the middle of this stage. This activity pattern fitted well with SUS2 mRNA abundance, although we cannot exclude the presence of other SUS isoform activities, such as SUS3, in seeds at late maturation. Using specific antibodies we have shown that, SUS2 is localised in the embryo, endosperm and seed coat with differential patterns. During the maturation phase, the SUS2 protein was mainly colocalised with plastids in the embryo. This result is consistent with the hypothesis that SUS2 association with the plastid may play a role in channelling of sucrose metabolism to G-6-P or PEP, both carbon compounds which enter the plastids enabling starch or lipid synthesis. Indeed, the regulation of SUS2 and SUS3 expression was investigated during seed development for wild type (WT) and for seed maturation mutants (i.e. lec2-4, fus3-4 and abi3). The accumulation patterns of SUS mRNA and protein, as well as total activity, were strongly affected in these mutants during seed development. We showed that the expression of the SUS2 promoter was induced in planta by sugar (glucose, sucrose and trehalose) and that the expressions of SUS2 and SUS3 promoters are redundantly regulated by LEC2 and FUS3 during the maturation phase. Last, a functional analysis was carried out in developing seeds, using biochemical characterisation and metabolite profiling of one sus1, two sus2 and two sus3 alleles. The results obtained outlined the importance of these SUS isoforms for sucrose metabolism in developing seeds of Arabidopsis.

Cette thèse de doctorat comprenant cinq manuscrits et une brève analyse comparative internationale, propose une étude pluridisciplinaire sur les effets économiques et environnementaux de la consommation d'énergie. Elle étudie d'abord la relation de causalité entre la croissance économique et la consommation d'énergie en Turquie, puis offre une nouvelle méthodologie pour l'estimation de l'économie non enregistrée basée sur des données environnementales. La thèse développe également des modèles d'information asymétrique, où le régulateur ne connaît pas le véritable niveau d'émission de chaque entreprise qu'il souhaite réguler, afin d'examiner à quel point différents mécanismes de mise en application affectent incitations des firmes pour réduire leurs émissions polluantes et investir en technologies d'énergie propre. Afin de fournir un aperçu complet des effets des politiques de mise en application fiscale et environnementale, des analyses similaires ont été effectuées prenant en considération l'existence de l'économie non enregistrée. Les résultats montrent essentiellement que: premièrement, des politiques d'économies d'énergie peuvent être mises en application pour réduire les émissions de gaz à effet de serre sans effet nuisible sur les activités économiques enregistrées; deuxièmement, différents mécanismes de contrôle doivent être employés selon l'objectif environnemental de l'agence d'application; troisièmement, dans certains cas, les règlements environnementaux peuvent augmenter la taille de l'économie non enregistrée; quatrièmement, la politique économique pour combattre l'économie non enregistrée peut ne pas servir de complément aux politiques d'économies d'énergie.

Le travail présenté dans cette thèse porte sur la modélisation et la commande des éoliennes à vitesse et calage variables afin d'atteindre les deux objectifs principaux: à vents faibles, maximiser la capture de l'énergie du vent d'une part et à vents forts, réguler la puissance électrique produite d'autre part. Dans les deux cas, il s'agira également de réduire les charges mécaniques transitoires.<br />A l'heure actuelle, les commandes des systèmes éoliens sont réalisées à l'aide de régulateurs classiques PI ou PID. Leurs performances sont satisfaisantes lorsque le vent n'est pas trop turbulent mais cependant celles-ci se dégradent notablement lors des variations rapides de la vitesse du vent. Par conséquent, il est nécessaire de disposer de systèmes de commande plus performants afin de prendre en compte la forte non-linéarité de l'aérodynamique de l'éolienne, son aspect dynamique et la nature turbulente du vent.<br />Pour cela, nous avons étudié différentes stratégies de commande, en soulignant leurs avantages et inconvénients par rapport aux performances attendues. Parmi les contrôleurs que nous avons développés, si certains sont une adaptation de techniques bien connues pour les modèles de l'éolienne, en revanche les autres apparaissent pour la première fois dans ce domaine. <br />A vents faibles, nous avons élaboré des commandes non linéaires, avec estimateur de la vitesse du vent, qui permet d'obtenir la vitesse du vent fictif qui ne peut pas être mesurée, vu la variabilité spatiotemporelle du profil du vent autour du rotor.<br />Pour la commande à vents forts, il est montré qu'une commande monovariable en calage ou en couple du générateur ne permet pas d'atteindre le double objectif de réguler à la fois la puissance électrique et la vitesse du rotor. Par conséquent, notre idée est de combiner une commande non linéaire par retour d'état dynamique en couple et une commande linéaire en pitch. Cette stratégie s'avère être la meilleure.<br />La validation des performances des contrôleurs a été réalisée avec des simulateurs aéroélastiques d'éoliennes, développés par NREL (National Renewable Energy Laboratory, Golden, CO) en utilisant des profils de vent de forte turbulence. Les résultats sont satisfaisants aussi bien en termes d'optimisation de la capture de l'énergie du vent qu'en régulation de puissance.

Cette thèse est consacrée a l'étude de l'implantation du langage Prolog sur les architectures parallèles Mimd sans mémoire commune. Nous présentons le modèle opéra qui exploite implicitement le parallélisme ou le Prolog pour repartir dynamiquement l'évaluation des programmes sur les différents nœuds du réseau de processeurs. Le système opéra est de type multisequentiel: il n'y a parallélisation que lorsqu'un processeur est inoccupé. Ce système se décompose en une partie operative chargée de l'évaluation du programme Prolog, et une partie contrôle chargée de l'allocation des travaux aux processeurs de la partie operative. Les principaux problèmes de ce type de systèmes sont d'une part le choix de représentation en mémoire de l'arbre ou ainsi que la gestion des liaisons multiples, et d'autre part, le contrôle de l'allocation des différentes branches de l'arbre aux machines abstraites qui effectuent des évaluations séquentielles. La technique de régulation de charge utilisée est fondée sur des méthodes heuristiques. L'ordonnanceur d'opera travaille sur une image approchée de l'état global du système obtenu par échantillonnage des états locaux de chaque unités de travail. Un prototype d'opera a été réalisé sur un réseau de transputers reconfigurable dynamiquement: le supernode. Cette propriété a ete mise a profit dans notre implantation pour réduire les couts de communication. Les communications sont effectuées en parallèle avec le calcul. Le prototype réalisé fournit des gains de performances importants et opera figure parmi les systèmes Prolog parallèles les plus efficaces a l'heure actuelle

L'objectif de cette thèse est la conception d'une implantation parallèle efficace de Prolog. Sur une machine sans mémoire commune. Le modèle de calcul exploite le parallélisme ou selon l'approche multisequentielle classique. La partie principale de cette thèse est l'étude de méthodes de partage de contexte entre plusieurs machines abstraites Prolog. Un prototype est présent et des résultats préliminaires décrits. Ce prototype délivre un accroissement de performance effectif par parallélisation par rapport a des systèmes séquentiels