Quatre études épidémiologiques menées en Afrique ont montré que les enfants issus de mères ayant un placenta infecté par Plasmodium falciparum lors de l'accouchement font des infections palustres plus précocement que les autres enfants. Le fœtus serait sensibilisé in utero par les parasites infectants et développerait par la suite une tolérance aux infections palustres. Cette hypothèse nous conduit à supposer que i) la réponse anticorps spécifique de P. falciparum est différente chez les enfants en fonction du statut infectieux du placenta des mères à l'accouchement et ii) que cette sensibilité ne pourrait être induite que par les antigènes parasitaires porteurs des mêmes polymorphismes que ceux rencontrés in utero. Un troisième projet a consisté au développement d'une méthodologie permettant de distinguer les anticorps maternels de ceux néo-synthétisés par l'enfant dans le but de mesurer précisément l'acquisition de la réponse anticorps élaborée par l'enfant dès son plus jeune âge. Nous avons mis en place le suivi régulier et rapproché d'une cohorte de 620 nouveau-nés de la naissance à 18 mois au Bénin. Nous avons mesuré leurs réponses anticorps dirigées contre sept antigènes de P. falciparum candidats vaccins et constaté que le processus de maturation immunitaire commence à être mis en place à l'âge de 18 mois. L'infection palustre placentaire ne semble pas influer sur l'acquisition de la réponse anticorps spécifique jusqu'à 18 mois de vie. La méthodologie de distinction des anticorps maternels et néo-synthétisés a été validée. La caractérisation des polymorphismes des antigènes parasitaires présents à l'accouchement et pendant le suivi des enfants, mis en relation avec les données environnementales, a permis de valider en partie l'hypothèse de tolérance immunitaire.

Les infections aiguës des voies respiratoires inférieures constituent la troisième cause de décès dans la population mondiale, avec 3,2 millions de décès. Parmi cette mortalité, au tour de 1 million c’était des enfants de moins de 5 ans, représentant la première cause de mortalité dans ce groupe d’âge, selon l'OMS en 2015. Le virus respiratoire syncytial (VRS) est considéré comme un agent étiologique important dans le millieux pediatric et les estimations sont que ce virus cause 3 million d’hospitalization par an. Un aspect important du pronostic des infections virales est le rôle de co-infection bactérienne. La combinaison d’agents viraux et bactériens a été signalée entre le VRS et les bactéries Streptococcus pneumoniae. En raison de l’importance clinique de cette co-infection et le taux élevé de circulation du VRS, il est important de comprendre comment le système immunitaire est affecté à l'infection de ces deux agents pathogènes. Notre étude identifie la réponse immunitaire dans les macrophages, ainsi comme les interactions entre le VRS et le facteur de transcription p53. Les résultats montrent un profil particulier a cette co-infection mixte dans le macrophages et des modifications dans la réponse immune innée que nous a permis de mieux comprendre les mécanismes de pathogenèse du VRS dans les cellules épithélial pulmonaires en regardant la régulation de p53. Dans la dernière partie, nous avons évalué l'impact direct de l’infection mixte chez les primates non-humain et ce modèle nous a montré les difficultés et complexités des établir une pneumonie sévère. / Respiratory viruses play a leading role in the etiology of respiratory infections. Currently, respiratory syncytial virus (RSV) is generally considered to be the etiologic agent of respiratory disease in pediatric importance, as children can develop bronchiolitis and pneumonia when infected with the virus. The first RSV infection occurs in the first two years of life in about 95% of children, with the peak incidence occurring in the first few months of life. An important aspect of the prognosis of viral infections is the role of bacterial co-infection. The combination of viral and bacterial agents has been reported between RSV and Streptococcus pneumoniae bacteria. Because of the clinical importance of this co-infection and the high rate of RSV circulation, it is important to understand how the immune system is affected by the infection of both pathogens. Our study was designed to evaluate the immune response in macrophages, in addition to interactions between RSV and p53 transcription factor. The results show a particular profile of this mixed co-infection in macrophages and p53 regulation that implies several modifications in the innate immune response and that allowed us to better understand the mechanisms of pathogenesis of RSV in pulmonary epithelial cells. In the last part, we evaluated the direct impact of mixed co-infection in non-human primates and this model showed us the difficulties and complexities of establishing severe pneumonia.

Une caractéristique majeure de l’infection par Toxoplasma gondii est le contrôle rapide de la population parasitaire par une réponse immunitaire engageant des cellules résidentes et recrutées ainsi que des cytokines pro- et anti-inflammatoire. Dans ce contexte, l’IFNγ active une multitude d’activité anti- T. gondii des cellules immunes et non-immunes, mais peut aussi contribuer à l’immunopathologie. T. gondii a élaboré des mécanismes pour contrer les défenses de l’hôte en interférant avec la transcription des gènes stimulés par l’IFNγ. Nous avons identifié TgIST (T. gondii inhibitor of STAT1 transcriptional activity) comme un interrupteur moléculaire exporté par les parasites intracellulaires et qui est localisé dans le noyau des cellules hôtes, où il inhibe l’expression des gènes pro-inflammatoires dépendants de STAT1. Nous avons montré que TgIST séquestre STAT1 à des sites spécifiques, et promeut la formation de chromatine non permissive grâce à sa capacité à recruter le remodeleur chromatinien NuRD. Nous avons montré que durant l’infection aiguë en souris, les parasites déficients pour TgIST sont rapidement éliminés par les monocytes pro-inflammatoires GR1+, ce qui montre le rôle protecteur de TgIST contre les défenses médiées par l’IFNγ. En révélant les fonctions de TgIST, cette étude montre de nouvelles évidences sur la façon dont T.gondii a élaboré une arme moléculaire de choix pour prendre le contrôle sur la réponse immune, de façon à promouvoir le parasitisme à long terme / An early hallmark of Toxoplasma gondii infection is the rapid control of the parasite population by a potent multifaceted innate immune response that engages resident and homing immune cells along with pro- and counter-inflammatory cytokines. In this context, IFN-γ activates a variety of T. gondii–targeting activities in immune and nonimmune cells but can also con- tribute to host immune pathology. T. gondii has evolved mechanisms to timely counteract the host IFN-γ defenses by interfering with the transcription of IFN-γ–stimulated genes. We now have identified TgIST (T. gondii inhibitor of STAT1 transcriptional activity) as a critical molecular switch that is secreted by intracellular parasites and traffics to the host cell nucleus where it inhibits STAT1-dependent proinflammatory gene expression. We show that TgIST not only sequesters STAT1 on dedicated loci but also promotes shaping of a nonpermissive chromatin through its capacity to recruit the nucleosome remodeling deacetylase (NuRD) transcriptional repressor. We found that during mice acute infection, TgIST-deficient parasites are rapidly eliminated by the homing Gr1+ inflammatory monocytes, thus highlighting the protective role of TgIST against IFN-γ–mediated killing. By uncovering TgIST functions, this study brings novel evidence on how T. gondii has devised a molecular weapon of choice to take control over a ubiquitous immune gene expression mechanism in metazoans, as a way to promote long-term parasitism.

Les polynucléaires neutrophiles (PN) sont des cellules essentielles au cours de la réponse immunitaire innée ; recrutés rapidement au site inflammatoire où ils participent à la phase aigüe, ils vont aussi contribuer à la résolution de l’inflammation. Ils peuvent en effet moduler la réponse adaptative par interaction avec les lymphocytes (Ly) ou les cellules dendritiques (DC) via des médiateurs solubles ou des interactions cellulaires directes. Les Neutrophil Extracellular Traps (NETs) libérés par les PN activés pourraient jouer un rôle important dans ce contexte. Les NETs sont des filaments de chromatine décondensée associés à des protéines issues principalement des granulations et du cytoplasme. Ils sont essentiels dans la réponse anti-infectieuse mais semblent également impliqués dans la physiopathologie de certaines maladies auto-immunes et inflammatoires. L’objectif de ce travail a été d’évaluer les effets des NETs sur la maturation des DC dans un contexte inflammatoire au cours duquel les PN et les DC peuvent co-exister, assurant ainsi un pont entre immunité innée et immunité adaptative. La première partie de ce travail a consisté à développer un modèle de production, isolement et caractérisation des NETs issus de PN sanguins humains. L’ionophore de calcium A23187 a été choisi pour induire les NETs et l'enzyme de restriction AluI a permis la récupération de fragments de NETs de taille hétérogène. Certains des composants de ces NETs sont quantifiables (ADN, élastase, histone 3 en particulier), et nous avons montré qu’ils conservaient leurs capacités bactéricides in vitro. Ces échantillons de NETs constituent donc un outil biologique standardisé, permettant d’évaluer leurs effets sur des cellules ou des tissus. Dans la deuxième partie de ce travail, nous avons mis en évidence que ces NETs purifiés régulaient négativement la maturation de moDC induites par le LPS (expression de HLA-DR, CD80, CD83, CD86 et production de TNFα, IL-12, IL-6, IL-23). De plus, les NETs diminuent la capacité de ces moDC à induire la prolifération des LyT, et leur polarisation est modulée en favorisant la production de cytokines de type Th2 (IL-5 et IL-13) aux dépens de cytokines de types Th1 (INFγ) et Th17 (IL-17). De manière intéressante, la capacité de migration des moDC activées par le LPS n’est pas modifiée en présence de NETs. En résumé, ces résultats suggèrent que les NETs pourraient jouer un rôle immunorégulateur sur la maturation des moDC dans des conditions inflammatoires. Les NETs produits par les PN activés pourraient ainsi participer à la régulation indispensable de la réponse inflammatoire. / Polymorphonuclear neutrophils (PMN) are innate immune cells rapidly recruited to the inflammatory sites where they play a major role during the acute phase response but also contribute to resolution and repair. They can also modulate the adaptive response by interacting with lymphocytes (Ly) or dendritic cells (DC) via soluble mediators or cell-cell contacts. Activated PMN release Neutrophil Extracellular Traps (NETs) that could play a role in this context. NETs are decondensed chromatin fibers associated with granule and cytoplasmic proteins. As they are mainly involved in host defense against infection, they contribute to some autoimmune and inflammatory diseases. The aim of this work was to evaluate NET effects on DC maturation in an inflammatory context where PMN and DC co-exist, thus bridging innate and adaptive immunity. We first developed a model to induce, isolate and characterize NETs from human PMN. Calcium ionophore A23187 was chosen to induce NETs and the restriction enzyme AluI allowed the recovery of heterogeneous-sized fragments of NETs. Some of their components were quantified (DNA, elastase, histone 3, in particular) and we found that they retained their bactericidal activity. These NETs samples thus constitute a new and important biological tool to study their effects on immune cells or tissues. In the second part of this work, we found that isolated NETs were able to down-regulate LPS-induced moDC maturation as evidenced by the expressions of HLA-DR, CD80, CD83, CD86 and cytokine release (TNFα, Il-6, IL-12, Il-23). Moreover, the presence of NETs during moDC maturation lead to a decrease capacity of these moDC to induce T lymphocyte proliferation and modulated polarization by promoting the production of Th2 cytokines (IL-5 and IL-13) and decreasing Th1 cytokines (INFγ) and Th17 (IL- 17). Interestingly, moDC migration capacity was not modified when moDC maturation was done in the presence of NETs. In summary, these data suggest that NETs could downregulate DC activation. NETs produced by activated PMN could thus participate to the regulation of inflammation.

Les polynucléaires neutrophiles (PN) sont des cellules essentielles au cours de la réponse immunitaire innée ; recrutés rapidement au site inflammatoire où ils participent à la phase aigüe, ils vont aussi contribuer à la résolution de l'inflammation. Ils peuvent en effet moduler la réponse adaptative par interaction avec les lymphocytes (Ly) ou les cellules dendritiques (DC) via des médiateurs solubles ou des interactions cellulaires directes. Les Neutrophil Extracellular Traps (NETs) libérés par les PN activés pourraient jouer un rôle important dans ce contexte. Les NETs sont des filaments de chromatine décondensée associés à des protéines issues principalement des granulations et du cytoplasme. Ils sont essentiels dans la réponse anti-infectieuse mais semblent également impliqués dans la physiopathologie de certaines maladies auto-immunes et inflammatoires. L'objectif de ce travail a été d'évaluer les effets des NETs sur la maturation des DC dans un contexte inflammatoire au cours duquel les PN et les DC peuvent co-exister, assurant ainsi un pont entre immunité innée et immunité adaptative. La première partie de ce travail a consisté à développer un modèle de production, isolement et caractérisation des NETs issus de PN sanguins humains. L'ionophore de calcium A23187 a été choisi pour induire les NETs et l'enzyme de restriction AluI a permis la récupération de fragments de NETs de taille hétérogène. Certains des composants de ces NETs sont quantifiables (ADN, élastase, histone 3 en particulier), et nous avons montré qu'ils conservaient leurs capacités bactéricides in vitro. Ces échantillons de NETs constituent donc un outil biologique standardisé, permettant d'évaluer leurs effets sur des cellules ou des tissus. Dans la deuxième partie de ce travail, nous avons mis en évidence que ces NETs purifiés régulaient négativement la maturation de moDC induites par le LPS (expression de HLA-DR, CD80, CD83, CD86 et production de TNFα, IL-12, IL-6, IL-23). De plus, les NETs diminuent la capacité de ces moDC à induire la prolifération des LyT, et leur polarisation est modulée en favorisant la production de cytokines de type Th2 (IL-5 et IL-13) aux dépens de cytokines de types Th1 (INFγ) et Th17 (IL-17). De manière intéressante, la capacité de migration des moDC activées par le LPS n'est pas modifiée en présence de NETs. En résumé, ces résultats suggèrent que les NETs pourraient jouer un rôle immunorégulateur sur la maturation des moDC dans des conditions inflammatoires. Les NETs produits par les PN activés pourraient ainsi participer à la régulation indispensable de la réponse inflammatoire.

La fièvre jaune est une pathologie virale humaine causée par un flavivirus, le virus de la fièvre jaune et transmise par des vecteurs arthropodes. Les formes sévères, parfois mortelles, sont caractérisées par une atteinte systémique aigüe qui affecte le foie. Bien que la vaccination existe depuis près de 80 ans, des recensements réguliers d'épidémies sont encore faits. Les vaccins à base d'une souche vivante atténuée YF 17D présentent d'excellents taux de séroconversion et sont notamment caractérisés par une forte diminution de l'hépatotropisme. Néanmoins les mécanismes associés à la pathogénèse hépatique sont encore mal compris et pourraient être une aide aux développements vaccinaux contre d'autres flavivirus ou virus hépatiques. L'étude développée ici s'est inscrite dans la problématique de la représentativité des modèles cellulaires hépatiques utilisés. Afin de répondre aux pertes métaboliques et immunitaires reportées dans plusieurs modèles, nous nous sommes orientés vers des modèles organotypiques associant plusieurs populations cellulaires hépatiques et un microenvironnement caractéristique. Les modulations induites par les souches vaccinales ou sauvages du virus de la fièvre jaune ont été évaluées par une approche transcriptomique globale utilisant la technologie RNASeq et des méthodes d'analyse définies. Nos résultats montrent une plus forte permissivité des modèles cellulaires à la souche atténuée YF 17D par rapport à la souche sauvage YF Asibi. Cette observation est associée pour la souche atténuée à l'établissement précoce d'une réponse antivirale complète impliquant une détection rapide des formes réplicatives du virus, la mise en place des réponses aux IFNs de type I et de type III, la clairance virale et un contrôle des métabolismes cellulaires et hépatiques. De son côté la souche sauvage présente un délai important dans l'établissement de ces réponses amenant à de potentiels mécanismes alternatifs de la clairance virale et de dérégulations métaboliques. Ces données mettent en exergue les interactions étroites qui existent entre les systèmes immunitaires et métaboliques au niveau du foie. Nous suggérons que la forte réponse antivirale induite par la souche atténuée pourrait contribuer à la rupture de la tolérance hépatique et à l'efficacité in vivo de la souche vaccinale. En outre, la cinétique des réponses immunitaires, en combinaison avec la charge virale, peuvent déterminer l'équilibre entre la récupération et l'immunopathologie après l'infection par le virus sauvage / Yellow fever is a human disease caused by a flavivirus, the yellow fever virus, transmitted by arthropod vectors. Severe forms, sometimes fatal, are characterized by acute systemic disease that affects the liver. Despite an effective vaccine being available for nearly 80 years, epizootic circulation occurs and results in periodic outbreaks in endemic regions and among travelers. Vaccines based on a live attenuated strain YF 17D exhibit excellent seroconversion rate and are characterized by a strong decrease in hepatotropism. However the mechanisms involved in liver pathogenesis are poorly understood and could be helpful for future vaccine development against other flaviviruses or hepatitis viruses.There is a need to develop liver cellular model better reflecting the in vivo liver microenvironment. In this work, we used new 3D models combining several liver cell populations to evaluate immune and metabolic responses induced by yellow fever viruses. Modulations induced by both vaccine and wild-type strains were evaluated by a global transcriptomic approach using RNA-Seq technology and well-defined analysis methods. Our results show a greater permissivity of cellular models to YF 17D strain compared to the wild type YF Asibi. In addition, YF 17D infection leads to an early establishment of a complete antiviral response involving rapid detection of replicating forms of the virus, development of a strong type I and type III IFN responses, initiation of viral clearance and modulation of cellular and liver metabolism. Wild-type strain presents a significant delay in the establishment of these responses leading to potential alternative mechanisms for viral clearance and metabolic dysregulation. These data highlight the close interactions between the immune and metabolic systems in the liver.We suggest that the strong antiviral response induced by attenuated strain could contribute to the breakdown of liver tolerance and in vivo efficacy of the vaccine strain. In addition, the kinetics of immune responses, in combination with viral load, can determine the balance between the recovery and immunopathology after infection with wild type virus

L’objectif de ce travail de thèse s’inscrit dans le cadre de l’étude de la réponse immune innée contre le virus influenza porcin (SIV) et de son contrôle dans l’espèce porcine par les protéines suppressors of cytokine signaling (SOCS) et la cytokine-inducible SH2 domain containing protein (CISH). L’analyse de l’expression des ARNm de SOCS à l’homéostasie a montré une expression significative dans le thymus suggérant un rôle dans la différenciation des cellules T. La réponse immune innée contre une souche de SIV de sous-type H3N2 a été analysée in vitro et ex vivo. L’expression de transcrits impliqués dans la réponse antivirale et de SOCS a été évaluée. Une surexpression des ARNm des gènes antiviraux et de SOCS1 a été observée notamment à 24h post-infection. L’infection expérimentale des cellules NPTr par le virus H3N2 induit une activation des voies de signalisation impliquant MAPK et JAK/STAT. L’utilisation d’inhibiteurs spécifiques de la voie JAK/STAT a conduit à une diminution de l’expression des transcrits antiviraux et ceux de SOCS1 ainsi que l’expression des interférons de type I et III. Afin de développer un outil alternatif in vitro d’étude de la réponse immune innée, la culture en interface air-liquide (ALI) des cellules NPTr a été réalisée. Des cellules à mucus, des jonctions serrées et une résistance transépithéliale élevée ont été observées. Cependant, ces cellules n’ont pas développé de cils. La culture des cellules NPTr dans des conditions ALI, a permis une représentation partielle de l’épithélium respiratoire porcin et constitue ainsi une alternative d’étude in vitro. / The aim of this work was to investigate the innate immune response to swine influenza virus (SIV) and its regulation in swine by the suppressors of cytokine signaling SOCS and the cytokine-inducible SH2 domain containing protein (CISH). The assessment of SOCS constitutive mRNA expression showed significant mRNA expression of SOCS1 in thymus suggesting a key role of this protein in T cell differentiation. The innate immune response against an SIV H3N2 subtype was then assessed in vitro and ex vivo by measuring antiviral and SOCS transcripts expression. The induction of several antiviral genes along with SOCS1 gene was observed. Experimental infection of NPTr cells with H3N2 virus induced MAPK and JAK/STAT signaling pathways activation. The inhibition of JAK/STAT pathway clearly reduced antiviral transcript expression, SOCS1 and both interferon types I and III mRNA expression as well. In order to develop an alternative in vitro tool to study the innate immune response, NPTr epithelial cell line were cultured at the air-liquid interface. This system promotes the differentiation of mucus producing cells, tight junctions development and enables high trans-epithelial electronic resistance values. Nonetheless, the NPTr cells do not develop cilia. The culture of NPTr cells in ALI conditions allows a partial in vitro representation to investigate some aspects of host/respiratory pathogen interaction in pigs.

Résumé confidentiel / Résumé confidentiel

Tropheryma whipplei a longtemps été uniquement considérée comme l’agent responsable de la maladie de Whipple, une affection rare caractérisée notamment par une perte de poids, des diarrhées chroniques et des douleurs abdominales. Toutefois, au cours de ces dernières années, il est apparu que les infections à T. whipplei peuvent présenter des manifestations cliniques communes telles que des pneumonies, des bactériémies fébriles ou des gastroentérites, ce qui montre que la maladie de Whipple ne constitue pas la seule manifestation de l’infection à T. whipplei. Ma thèse a eu deux objectifs. Le premier a été de caractériser l’interaction entre T. whipplei et la cellule dans laquelle elle se réplique, le macrophage. J’ai montré en utilisant diverses techniques (biologie moléculaire à haut débit, biologie cellulaire et biochimie) que T. whipplei induit une réponse macrophagique inédite caractérisée par une polarisation M2 associée à une réponse interféron de type I. J’ai également montré que ces événements sont associés à l’apoptose des macrophages dont l’induction se fait par voie extrinsèque et que l’IL-16, pour laquelle un rôle au cours de l’infection à T. whipplei était avéré, intervient d’une part dans le blocage de la maturation phagosomale et d’autre part interfère avec l’activation des macrophages. Mon second objectif a été de montrer à travers un modèle animal que la primo-infection par T. whipplei se manifeste par une gastroentérite auto-résolutive. Cet objectif découlait directement de travaux récents qui associent T. whipplei à diverses manifestations cliniques et notamment à des épisodes diarrhéiques chez l’enfant. Mes résultats confortent clairement cette hypothèse et montrent également que des dommages préexistants de la muqueuse intestinale permet l’établissement de l’infection à T. whipplei. / Tropheryma whipplei has only been considered as the agent of Whipple‘s disease, a rare disease characterized by weight loss, chronic diarrheas and abdominal pains. It is now believed that infections with T. whipplei result in common clinical manifestations, such as pneumonia, fever, bacteriema or gastroenteritis and, as a consequence, it is likely that the Whipple’s disease is not the only manifestation of T. whipplei infection. During my PhD, I had 2 objectives. The first was to characterize the interaction between T. whipplei and the cell type in which T. whipplei replicates, namely macrophages. I showed using diverse techniques (high throughput molecular biology, cell biology and biochemistry) that T. whipplei induced an unusual macrophage response, characterized by M2 polarization with type I interferon response. I also showed that these events were associated with apoptosis of macrophages induced by the extrinsic pathway and that IL-16, which was already described during T. whipplei infection, was involved in the blockade of the phagosomal maturation and interfered with macrophage activation. The second objective was to show using a murine model that primary infection with T. whipplei results in self-limiting gastroenteritis. This objective directly arose from recent work that associated T. whipplei with various clinical manifestations and, in particular, with diarrheal episodes in children. My results clearly verified this hypothesis and also revealed that pre-existing mucosal damage allowed the establishment of the infection.

L’objectif de ces travaux de thèse a été de contribuer à la compréhension de la physiopathologie des infections sur matériel ostéo-articulaire (IMOA) à C. acnes. Dans un premier temps, nous avons typé par MLST 108 isolats de C. acnes responsables de 34 cas d’IMOAs monomicrobiennes et corrélé les résultats de typage aux données clinico-biologiques. Nous avons ainsi montré que les IMOAs à C. acnes correspondent à 2 entités cliniques : i) les cas « homotypiques » qui sont des vraies infections dues à un clone de C. acnes responsable d’une réponse inflammatoire de l’hôte ii) les cas hétérotypiques qui sont une colonisation ou contamination itérative du matériel ostéo-articulaire en l’absence de réponse inflammatoire de l’hôte. Ces données de typage ont souligné les limites de la définition microbiologique actuelle d’une IMOA quand il s’agit de C. acnes et la nécessité d’intégrer un outil moléculaire fiable dans le diagnostic microbiologique de routine de ces infections. Nous avons par conséquent évalué la technique SLST développée pour un typage rapide et optimal de C. acnes en routine. Le pouvoir discriminant de cette technique était insuffisant suggérant que seule la mise en place du NGS en temps réel dans les laboratoires de microbiologie pourrait répondre au besoin de typage moléculaire pour améliorer le diagnostic microbiologique de ces infections.Nos résultats de typage ont montré que la clonalité de l’infection plutôt que le complexe clonal (CC) est le principal facteur déterminant du processus physiopathologique et inflammatoire de l’IMOA à C. acnes. Cette conclusion est concordante avec les résultats que nous avons obtenus dans un modèle in vitro d’infection de macrophages THP-1 par C. acnes. Grâce à ce modèle, nous avons pu montrer que la réponse inflammatoire in vitro de nos isolats est souche –et non CC– dépendante. De plus, les réponses inflammatoires in vitro et in vivo n’étaient pas corrélées. Ceci souligne les limites des modèles in vitro dans l’étude de la physiopathologie des IMOAs à C. acnes dans lesquels l’adaptation de la bactérie à l’hôte est complètement négligée lors de l’étude de la réponse immune. Dans la dernière partie de ce travail, nous avons confirmé l’importance de l’environnement dans le conditionnement du comportement de la bactérie. Nous avons mené une étude comparative des caractéristiques culturales ex vivo et ex vitro de nos isolats de C. acnes. Nous avons montré l’impact du CC et des conditions environnementales, par extension la pression que peut exercer l’hôte, sur le profil cultural de C. acnes. En conclusion, nos travaux montrent qu’une approche multifactorielle, intégrant à la fois la génomique et la réponse de l’hôte, est nécessaire pour comprendre la physiopathologie des IMOAs à C. acnes. / The aim of this thesis was to contribute to the understanding of the physiopathology of C. acnes orthopedic-device related infections (ODRI). Firstly, we typed by MLST 108 C. acnes isolates responsible for 34 cases of monomicrobial ODRIs and correlated typing results with bio-clinical data. We have shown that C. acnes ODRIs correspond to two clinical entities: i) "homotypic" cases corresponding to true infections with a single pathogenic clone of C. acnes eliciting an inflammatory response ii) heterotypic cases corresponding to colonization or iterative contamination of the implant without systemic inflammatory response. These typing data highlighted the limitations of the current microbiological definition of ODRI when it comes to C. acnes and the need to incorporate a reliable molecular tool into the routine microbiological diagnosis of these infections. We therefore evaluated the SLST technique developed for a rapid and optimal typing of C. acnes. The discriminating power of this technique was insufficient suggesting that only the establishment of real-time NGS in microbiology laboratories could improve the microbiological diagnosis. Our typing results showed that the clonal status of the infection and not CC is the main determining factor in the physiopathological and inflammatory process of C. acnes ODRI. This conclusion is consistent with our results obtained on an in vitro model of a macrophage THP-1 infection. Using this model, we have shown that the in vitro inflammatory response of our isolates is strain- and non-CC-dependent. In addition, the in vitro and in vivo inflammatory responses were not correlated. This underscores the limitations of in vitro models in the study of C. acnes ODRIs in which the adaptation of the bacteria to the host is completely neglected during the study of the immune response. Finally, we confirmed the importance of the environment in the conditioning of the behavior of the bacterium. We conducted a comparative study of the ex vivo and ex vitro growth characteristics of our C.acnes isolates. We have shown the impact of CC and environmental conditions, by extension the pressure that can exert the host, on the cultural profile of C. acnes. In conclusion, our work shows that a multifactorial approach, integrating both genomics and host response, is needed to understand the physiopathology of C. acnes ODRI.