TCTP est une petite protéine globulaire (20~kDa) qui interagit avec de nombreux partenaires et qui est impliquée dans diverses fonctions cellulaires et physiologiques, avec un rôle bien documenté dans la réversion tumorale qui est un phénomène rare et spontané où une cellule cancereuse perd tout ou partie de son phénotype malin et retrouve des caractéristiques associées aux cellules bénignes telles que la sensibilité à l'apoptose. Dans les cellules cancéreuses, TCTP inhibe la dégradation de MDM2, diminuant ainsi les niveaux de p53 et favorisant le maintien et la progression du cancer. TCTP contient également un motif BH3-like connu pour réguler les membres de la famille Bcl-2 et elle interagit directement avec Bcl-xL et Mcl-1 pour renforcer leurs propriétés anti-apoptotiques. Dans la structure TCTP, le motif BH3-like n'est pas facilement accessible pour une interaction avec un partenaire. Conformément à son importance dans le maintien de la tumeur, TCTP est une cible pharmacologique validée dans le traitement du cancer et fait l’objet d’essais cliniques en cours avec une molécule d'abord connue comme anti-depresseur, la sertraline. Cependant, on en sait peu sur la structure de TCTP en complexe avec ses partenaires, ce qui entrave le développement de médicaments et ne permet pas de comprendre comment TCTP peut s'adapter à une telle variété de partenaires. Ainsi, nous avons étudié le mécanisme moléculaire par lequel TCTP s'associe à des protéines et à des ligands en utilisant diverses méthodes biophysiques (RMN, SAXS, CD, SEC, DSF...). Nous avons démontré que la protéine TCTP se lie à Bcl-xL et à Mcl-1 dans le sillon de liaison des motifs BH3. Dans les complexes, la région BH3-like est engagée dans l'interface intermoléculaire et la structure centrale de TCTP est déstabilisée dans un état de globule fondu (molten-globule). Nous avons en outre montré que seule une forme mineure pré-existante de TCTP, à savoir TCTP*, est compétente pour les interactions avec les partenaires Bcl-xL et Mcl-1. Dans TCTP*, la région BH3-like est détachée du domaine structuré et elle est accessible aux protéines Bcl-xL/Mcl-1 tandis qu'on retrouve un état globule fondu dans la partie globulaire de TCTP*. Nous avons également collecté des données d'interaction préliminaires entre TCTP et la sertraline, des ARN, la protéine YB-1 se liant à l'ARN et le domaine N-terminal de MDM2. Enfin, nous avons caractérisé TCTP phosphorylé (pTCTP) au résidu S46 en utilisant la Plk-1 car cette modification a un impact sur les interactions et est un marqueur de l'aggressivité tumorale. En résumé, ces travaux ont établi la versatilité de TCTP en terme de structure et ont montré que cette versatilité est indispensable pour exercer ses fonctions cellulaires. En conséquence, ceci devrait être pris en compte dans les stratégies de développement de nouvelles molécules thérapeutiques ciblant TCTP. / TCTP is a small (20~kDa) globular protein that interacts with many partners with consequences in various cellular and physiological functions, with well-documented roles in tumoral reversion program. Cells that undergo such program spontaneously loose their malignant phenotype and recover characteristics associated with benign cells, such as apoptosis. In cancer cells, TCTP inhibits MDM2 degradation, thus decreasing p53 levels and favoring tumor maintenance and progression. TCTP also contains a BH3-like motif known to regulate Bcl-2 family members and TCTP directly interacts with Bcl-xL and Mcl-1 to reinforce their pro-survival properties. In TCTP structure, the BH3-like motif is not readily accessible for interaction. Consistently with its importance in tumor maintenance, TCTP is a validated pharmacological target in cancer treatment with ongoing clinical trials using the TCTP-targeting antidepressant drug sertraline. However, little is known about TCTP structure in complex with partners, thus impeding the development of drugs and the understanding of how TCTP could adapt to its myriad of partners. Thus, we investigated the molecular mechanism by which TCTP associates with proteins and ligands using various biophysical methods (NMR, SAXS, CD, SEC, DSF...). We have demonstrated that full length TCTP binds to Bcl-xL and Mcl-1 in their BH3-binding groove. In the complexes, the TCTP BH3-like region is engaged in the intermolecular interface and the core TCTP structure is destabilized into a molten-globule (MG) state. We further showed that only a minor pre-existing form of TCTP, namely TCTP*, is competent for interactions with the Bcl-2 protein partners. In TCTP*, the BH3-like region is unpinned and accessible to Bcl-xL/Mcl-1 proteins and the core structure is also in MG state. We also collected preliminary interaction data between TCTP and sertraline, RNA, the RNA binding YB-1 protein and the MDM2 N-terminal domain. Finally, we characterized the Plk-1-mediated S46 phosphorylated TCTP (pTCTP), a marker of tumor aggressivity and its interaction properties. Overall, this work established the structural versatility of TCTP that is mandatory to exert its cellular functions and this versatility should be taken into account in drug-design strategies targeting TCTP.

L’imagerie IRM de perfusion par Arterial Spin Labeling (ASL) ou marquage des spin artériels a pour principal avantage d’être une méthode d’imagerie non invasive (non irradiante et sans injection de produit de contraste exogène), particulièrement adaptée à l'imagerie cérébrale pédiatrique. Sa facilité de mise en œuvre explique l’engouement pour cette séquence et de nombreuses applications cliniques émergentes. Cette technique initialement développée chez l’adulte nécessite une adaptation à la population pédiatrique, aussi bien des paramètres d’acquisition et de quantification que des algorithmes de traitement d’images. La perfusion cérébrale globale et régionale évolue physiologiquement, parallèlement à l’âge et au développement neurocognitif. Il existe plusieurs méthodes d’étude de la perfusion cérébrale pédiatrique. Dans ce contexte, deux revues de littérature ont été réalisées et publiées : l’une portant sur les différentes techniques d’imagerie de la perfusion cérébrale chez les nouveau-nés, l’autre se focalisant sur la technique d’ASL en pédiatrie et ses applications cliniques. Puis la chaîne de traitement des images morphologiques et de perfusion ASL, développée chez l’adulte au sein de notre unité, a été adaptée aux enfants puis aux nouveau-nés. Ces deux populations ont effectivement des problématiques différentes, en particulier le rapport signal sur bruit de l’ASL est très bon chez les enfants, mais nettement moins bon chez les nouveau-nés, et les images morphologiques ont un contraste différent en raison d’une myélinisation incomplète à la naissance. Grace à l’adaptation de la chaîne de traitement, des travaux de recherche clinique ont pu être finalisés (2 publiés, 1 soumis) illustrant l’intérêt de l’étude de la perfusion cérébrale dans 3 situations : l’étude de l’évolution de la perfusion cérébrale normale chez l’enfant entre 6 mois et 15 ans ; l’étude de la perfusion cérébrale chez les enfants souffrant d’une première crise de migraine avec aura ; et enfin l’étude de l’évolution de la perfusion cérébrale entre le 3ieme et le 10ieme jour de vie chez les enfants souffrant d’asphyxie périnatale et traités par hypothermie. Plusieurs projets restent en cours sur le sujet, avec d’autres challenges de traitement et d’analyse d’image (enfants de neurochirurgie avec modifications morphologiques du cerveau, ou enfants prématurés par exemple), dans la continuité ce qui a été fait au cours de cette thèse. / Physiological changes in overall and regional cerebral perfusion are related to age and neurocognitive development. Brain perfusion in the pediatric population can be assessed using a number of imaging techniques. Two literature reviews were undertaken and published on this topic: one based on brain perfusion imaging techniques in neonates, and the other based on the ASL technique in the pediatric population and its clinical applications. The Arterial Spin Labeling (ASL) MRI perfusion sequence is one of the most suitable imaging techniques for children given that the procedure is non-irradiating and non-invasive (without exogenous contrast agent injection). There are many emerging cerebral perfusion imaging applications for children due to the highly convenient implementation of the ASL sequence, which can be easily incorporated into standard brain MRI protocols following acquisition of morphological images. Certain technical adjustments to the imaging parameters are required to account for the fundamental differences between the pediatric and adult populations. Measuring cerebral blood flow (CBF) in neonates and children using ASL therefore requires a number of adaptations to acquisition and related parameters.The processing of ASL data also requires specific adaptations, in particular regarding the automated segmentation of brain tissues, and the parameters used for CBF quantification models. The processing pipeline for both anatomical and perfusion images that had been previously developed by our team for adult data was adapted firstly for children and secondly for neonates. These two populations notably have specific age-related concerns; in particular the signal-to-noise ratio of ASL is very good in children, but much less so in neonates, and the morphological images have inverted contrast due to incomplete myelination at birth. Following adaptation of the processing pipeline, several studies were completed (2 original articles published and 1 under review), showing the clinical benefits of studying cerebral perfusion in three situations: first physiological changes in cerebral perfusion in children between 6 months and 15 years; secondly changes in cerebral perfusion in children with a first attack of migraine with aura; and lastly changes in brain perfusion between day of life 3 and day of life 10 in asphyxiated neonates. Following adaptation of the processing pipeline, several studies were completed (2 original articles published and 1 under review), showing the clinical benefits of studying cerebral perfusion in three situations: first physiological changes in cerebral perfusion in children between 6 months and 15 years; secondly changes in cerebral perfusion in children with a first attack of migraine with aura; and lastly changes in brain perfusion between day of life 3 and day of life 10 in asphyxiated neonates. Several studies are still in progress, and these present new image processing challenges, involving, for example, children with neurosurgical conditions and morphological changes in the brain, or premature babies, in line with the work undertaken for this thesis.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

L’imagerie par résonance magnétique (IRM) est couramment utilisée en médecine pour obtenir des images anatomiques de haute résolution. L’IRM permet également de suivre la migration de cellules injectées in vivo. Dans ce contexte, un agent de contraste est nécessaire afin de clairement visualiser les cellules. Actuellement, les produits de contraste les plus utilisés en IRM clinique sont les chélates de gadolinium puisqu’ils permettent de rehausser le signal des tissus fortement vascularisés. Cependant, la majorité de ces composés ne sont que faiblement internalisés et retenus à l’intérieur des cellules. Afin de permettre un marquage cellulaire plus efficace, des nanoparticules d’oxyde de gadolinium (Gd2O3) ont récemment été développées. La première partie de ce projet de maîtrise consistait donc en l’utilisation de ces particules, revêtues de diéthylène glycol (Gd2O3-DEG), comme marqueur cellulaire. Une fois marquées avec ce produit, les cellules peuvent être visualisées en IRM, in vitro et in vivo (œuf de poulet fertilisé). Or, les particules de Gd2O3-DEG s’agglomèrent en solution aqueuse saline (milieu de culture) et à haute concentration, elles peuvent affecter la prolifération des cellules. De ce fait, la seconde partie de ce projet consistait à remplacer le DEG par du polyéthylène glycol (PEG) afin de conférer aux nanocristaux une meilleure stabilité et de diminuer leur cytotoxicité. Dans le cadre de cette maîtrise, le greffage de PEG a été réalisé à l’aide de trois polymères différents, soit le PEG-phosphate, le PEG-silane et le PEG diacide. Dans le but de déterminer le meilleur groupement chimique pouvant réagir avec le Gd2O3, ces polymères ont été greffés à la fois sur les particules et sur des films minces de Gd2O3. Différentes stratégies de greffage ont été élaborées avec les deux systèmes afin d’identifier les conditions de réaction optimales. Suite à ces expériences, les caractéristiques physico-chimiques des particules et des surfaces recouvertes de PEG ont été mesurées à l’aide de différentes techniques d’analyse. En somme, cette étude a permis de démontrer que le PEG-phosphate interagit plus fortement avec les nanomatériaux à base de Gd2O3 que les deux autres PEG. De plus, les particules de Gd2O3-PEG-phosphate possèdent des propriétés physico-chimiques et relaxométriques supérieures à tous les autres systèmes étudiés dans le cadre de ce projet (nanoparticules revêtues de DEG, de PEG-silane et de PEG diacide). Ces particules pourraient donc être considérées, dans le futur, comme agent de contraste pour l’IRM cellulaire et pourraient remplacer les produits employés à ce jour (principalement des nanoparticules d’oxyde de fer). / Magnetic resonance imaging (MRI) is widely used in medicine to achieve high resolution, in-depth anatomical images. MRI can also be used to detect cells injected in vivo and to track their migration. For this purpose, the cells cannot be clearly visualized in MRI without the use of contrast agents. Gadolinium (III) complexes are by far the most widely used contrast agents in clinical medicine because they provide a drastic enhancement of MRI signal in vascularized tissues. However, the vast majority of these chelates is poorly uptaken and retained into cells. In order to efficiently label cells, gadolinium oxide nanoparticles (Gd2O3) have been recently developed. Therefore, these particles, covered with diethylene glycol (DEG-Gd2O3), were used in the first part of this project to label cells. DEG-Gd2O3-labeled cells can be visualized in MRI, in vitro and in vivo (using the chicken embryo model). However, DEG-Gd2O3 particles aggregate in aqueous saline solution (cell culture medium) and at high concentration, they can impact on the cell proliferation. Molecules such as polyethylene glycol (PEG) can be used to remove DEG so as to improve the stability of the particles and to limit their cytotoxicity. In the course of this project, DEG-Gd2O3 particles were treated with three different polymers: PEG-phosphate, PEG-silane and PEG diacid. In order to determine the functional group that can react strongly with the rare-earth oxide, these polymers were grafted on both Gd2O3 particles and thin films. Different grafting methodologies were developed to identify the optimal reaction conditions. The physicochemical properties of the PEG-Gd2O3 particles and the PEG-treated surfaces were measured with different surface characterization techniques. In conclusion, this study shows that PEG-phosphate reacts more strongly with Gd2O3 nanomaterials compared to the other PEG derivatives. Moreover, PEG-phosphate-Gd2O3 particles have better physicochemical and relaxometric properties than all the other systems studied in this research project (particles covered with DEG, PEG-silane and PEG diacid). These particles might be considered in the future as a potential contrast agent for cellular MRI and could replace the products used currently (mainly iron oxides nanoparticles).

Les membranes biologiques sont principalement composées d'une bicouche de phospholipides et de protéines isolant l'intérieur des cellules du cytoplasme. H est donc fondamental d'étudier la nature des interactions entre ces composants afin de bien comprendre la relation étroite qui existe entre la structure et le fonctionnement des membranes. Comme les membranes naturelles sont composées de plusieurs protéines et de plusieurs lipides, elles se prêtent plus difficilement à des études structurales par des techniques spectroscopiques. Notre approche consiste donc à étudier des membranes modèles composées de complexes de phospholipides fluorés avec des peptides, protéines ou drogues qui agissent sur les membranes. Cette méthode mise sur l'excellente sensibilité du ¹⁹F en résonance magnétique nucléaire (RMN) ainsi que sur son abondance naturelle de 100% et son absence presque complète des organismes vivants. Ce mémoire versera sur la synthèse de ces composés lipidiques fluorés ainsi que sur une étude préliminaire de leurs propriétés physiques dans des vésicules. Les résultats présentés ont été obtenus à l'aide d'analyses en spectroscopie RMN à l'état solide et en infrarouge à transformée de Fourier.

Le rétrécissement de la valve aortique est la maladie cardiovasculaire la plus fréquente après la maladie coronarienne et l’hypertension. Actuellement, l’échocardiographie Doppler (ED) est le principal outil clinique pour déterminer l’aire valvulaire effective (AVE); un des principaux critères pour évaluer la sévérité de la sténose aortique (SA). Dans certains cas, il existe une discordance entre différents résultats obtenus par ED chez un même patient. Il est difficile, alors, de déterminer si ces discordances sont liées à des erreurs de mesure ou bien si elles correspondent à une réelle variation de la sévérité de la SA. L’imagerie cardiovasculaire par résonance magnétique (IRM) peut être utilisée pour évaluer et confirmer la sévérité de la SA. Les principaux objectifs sont : 1) Comparer l’AVE estimée par ED et IRM en utilisant la méthode de l’équation de continuité (EC); 2) Développer de nouvelles méthodes pour estimer l’AVE par IRM, 3) Déterminer la capacité de l’IRM à évaluer la cinétique d’ouverture et de fermeture de la valve aortique et 4) Valider des nouvelles méthodes pour estimer la vorticité par IRM. Nos travaux ont montré une bonne concordance entre les AVEs calculées par ED et IRM en utilisant l’EC. Nous avons donc étudié une nouvelle approche en IRM pour l’estimation de l’AVE en utilisant une nouvelle méthode développée in vitro (AVE par terme source acoustique). Nos travaux ont montré que l’AVE par terme source acoustique calculée à partir du champ de vitesses mesuré par IRM est une méthode fiable pour calculer AVE et elle peut être utilisée pour confirmer la sévérité de la SA lorsque l’examen ED est non concluant. D’autre part, nos travaux ont montré le potentiel de l’IRM pour estimer les indices de cinétique d’ouverture et fermeture de la valve aortique sténosée. En particulier, la pente d’ouverture corrélait mieux avec le taux plasmatique de Peptide Natriuretique de type B et avec un score de risque que les indices conventionnels de SA. Néanmoins, l’utilisation de l’EC pour estimer l’AVE et les indices de cinétique d’ouverture est sujette aux erreurs de mesure et impose un temps d’analyse plus long. En plus on a validé des nouvelles méthodes pour estimer la vorticité in vivo par IRM. La vorticité et les structures tourbillonnaires jouent un rôle fondamental dans l’évaluation des aspects énergétiques de la fonction cardiovasculaire. En conclusion, nos travaux ont souligné le potentiel de l’IRM pour l’évaluation de la sévérité de la SA et ont permis le développement et la validation de nouvelles méthodes pour estimer in vivo la vorticité par IRM. / Aortic valve stenosis is the most common cardiovascular disease after coronary artery diseases and hypertension. Doppler-echocardiography (DE) is the standard method for the evaluation of the severity of aortic stenosis (AS). Valve effective orifice area (EOA) measured by the continuity equation is one of the most frequently used stenotic indices. However, TTE measurement of aortic valve EOA is not feasible or not reliable in a significant proportion of patients. Cardiovascular magnetic resonance (CMR) has emerged as a non-invasive alternative method to evaluate EOA using velocity measurements. The objectives of this thesis were: 1) To compare the DE-derived EOA and CMR-derived EOA using the continuity equation (CE) and 2) To propose new CMR methods to assess EOA and the AS severity; 3) To determine the feasibility of the measurement of the parameters of valve opening and closing kinetics by CMR and 4) To validate new CMR methods to estimate vorticity magnitude. Our work showed a good agreement between the DE-derived EOA and CMR-derived EOA using the CE. This agreement was, however, only due to error compensations. We therefore developed and validated a new CMR method based on the acoustical source term (AST) to estimate the valve EOA and then to introduce a simplified version not requiring vorticity field derivation. This study showed that AST-derived EOA calculated from CMR velocity field measurements is a reliable method to estimate valve EOA and can be useful to confirm AS severity when DE examination is inconclusive. Hence, CMR provides a non-invasive and reliable alternative to DE for the quantification of AS severity. Our work also demonstrated the excellent feasibility and reproducibility of CMR for the measurement of valve kinetic parameters in patients with AS. Furthermore, these parameters compare favorably with conventional indices of stenosis severity to predict risk of poor prognosis. However, the use of CE to estimate EOA may be subject to measurement errors. Furthermore, a validation of new CMR methods for estimate vorticity magnitude was presented. Vorticity and vortical structures play a fundamental role affecting the evaluation of energetic aspects of cardiovascular function. In conclusion, our work demonstrates the feasibility, reliability, and utility of new CMR methods and parameters to identify and quantify the dysfunction of native. New CMR methods estimating vorticity were validated in vivo.

Les possibles effets bénéfiques de perturbations déterministes ou stochastiques sur la réponse de différents systèmes non linéaires sont étudiés. À cet effet, des études numériques et expérimentales sont conjointement proposées sur deux structures distinctes : un oscillateur électronique de type FitzHugh-Nagumo et une ligne électrique constituée de 45 de ces oscillateurs couplés résistivement. La caractérisation de l’oscillateur élémentaire est d’abord réalisée en régime déterministe. En présence d’une excitation bichromatique, il est notamment montré que lorsque la composante de fréquence la plus faible est subliminale, sa détection en sortie du système peut être maximisée pour une amplitude particulière de la seconde composante, qui agit alors comme une perturbation haute fréquence. Par la suite, il est établi que ce phénomène de résonance vibrationnelle peut être amélioré pour quelques fréquences spécifiques de cette perturbation déterministe. Par ailleurs, en introduisant une composante stochastique dans l’excitation, l’attention est ensuite portée sur le phénomène de résonance stochastique fantôme. Celui-ci se distingue par le fait que la fréquence d’intérêt en sortie du système ne fait désormais plus partie du signal excitateur. La dernière partie est consacrée à l’étude de la structure couplée. Il est montré que la propagation d’une information à travers les cellules de la ligne peut être améliorée via les phénomènes de propagation vibrationnelle et de propagation assistée par le bruit. Ceux-ci se produisent sous certaines conditions, lorsque le système est respectivement sous l’influence d’une perturbation déterministe haute fréquence ou d’une source de bruit. / This manuscript presents research aiming to show possible positive effects of deterministic and stochastic perturbations on the responses of different nonlinear systems. To that end, both numerical and experimental studies were carried out on two kinds of structures : an elementary electronic FitzHugh-Nagumo oscillator and an electrical line developed by resistively coupling 45 elementary cells. In the first section, the elementary cell characterization was undertaken in a deterministic regime. In the presence of a bichromatic stimulus, it is shown that when the low frequency component is subthreshold, its detection can be maximized for an optimal magnitude of the second component thanks to vibrational resonance. Next, it is established that this resonance may be enhanced for specific frequencies of the second component ; this phenomenon is referred to as frequency resonance. Furthermore, white and colored noise sources effects on vibrational resonance are reported. Then, for any other bichromatic excitation configuration, attention was focused on ghost stochastic resonance. Contrary to the other phenomena introduced in this manuscript, this one differs in the fact that the frequency of interest in the system output is here not applied on the input. Finally, the last part of the manuscript is devoted to the study of the coupled structure. It is shown that information propagation through line cells can be enhanced by vibrational propagation and noise assisted propagation phenomena. These nonlinear effects respectively occur when the system is under a high frequency deterministic perturbation or a random noise source.

Ce mémoire présente l'ensemble des étapes de pré-traitement appliquées aux images provenant de l'imagerie par résonance magnétique de diffusion afin de conseiller les meilleurs paramètres dans une étude de tractographie. L'imagerie de diffusion nous donne l'information locale des déplacements moyens des molécules d'eau dans le cerveau. Cette information nous permet d'inférer l'architecture de la matière blanche. La reconstruction du signal de diffusion fait appel à différentes méthodes plus ou moins aptes à restituer la complexité des configurations de fibres. Dans ce mémoire, nous proposons une nouvelle méthode de reconstruction du phénomène de diffusion basée sur la décomposition en ondelettes sphériques. Ensuite, en combinant ces informations à tous les points du cerveau nous reconstruisons le réseau de fibres de la matière blanche par un algorithme de tractographie déterministe. Afin d'initier cet algorithme, nous proposons une nouvelle méthode d'initialisation dans le but de mieux gérer la complexité des configurations de fibres au sein d'un seul voxel. Les fibres reconstruites sont très difficiles à évaluer dans le cerveau car nous ne connaissons pas la configuration réelle des fibres. Pour être en mesure d'évaluer nos méthodes de reconstruction, nous utilisons un fantôme calquant la complexité des configurations de fibres trouvées dans le cerveau. Dans ce mémoire, nous proposons un ensemble de métriques et un système de notations permettant d'évaluer automatiquement la qualité des résultats d'une tractographie. Nous concluons l'étude concernant les données synthétiques par un ensemble de conseils sur les paramètres à utiliser afin d'obtenir des résultats de tractographie optimaux. Finalement, nous évaluons qualitativement les résultats de tractographie issus de données réelles afin de confirmer nos choix sur les données fantômes.

Résumé : Malgré le nombre croissant de capteurs dans les domaines de la chimie et la biologie, il reste encore à étudier en profondeur la complexité des interactions entre les différentes molécules présentes lors d’une détection à l’interface solide-liquide. Dans ce cadre, il est de tout intérêt de croiser différentes méthodes de détection afin d’obtenir des informations complémentaires. Le principal objectif de cette étude est de dimensionner, fabriquer et caractériser un détecteur optique intégré sur verre basé sur la résonance plasmonique de surface, destiné à terme à être combiné avec d’autres techniques de détection, dont un microcalorimètre. La résonance plasmonique de surface est une technique reconnue pour sa sensibilité adaptée à la détection de surface, qui a l’avantage d’être sans marquage et permet de fournir un suivi en temps réel de la cinétique d’une réaction. L’avantage principal de ce capteur est qu’il a été dimensionné pour une large gamme d’indice de réfraction de l’analyte, allant de 1,33 à 1,48. Ces valeurs correspondent à la plupart des entités biologiques associées à leurs couches d’accroche dont les matrices de polymères, présentés dans ce travail. Étant donné que beaucoup d’études biologiques nécessitent la comparaison de la mesure à une référence ou à une autre mesure, le second objectif du projet est d’étudier le potentiel du système SPR intégré sur verre pour la détection multi-analyte. Les trois premiers chapitres se concentrent sur l’objectif principal du projet. Le dimensionnement du dispositif est ainsi présenté, basé sur deux modélisations différentes, associées à plusieurs outils de calcul analytique et numérique. La première modélisation, basée sur l’approximation des interactions faibles, permet d’obtenir la plupart des informations nécessaires au dimensionnement du dispositif. La seconde modélisation, sans approximation, permet de valider le premier modèle approché et de compléter et affiner le dimensionnement. Le procédé de fabrication de la puce optique sur verre est ensuite décrit, ainsi que les instruments et protocoles de caractérisation. Un dispositif est obtenu présentant des sensibilités volumiques entre 1000 nm/RIU et 6000 nm/RIU suivant l’indice de réfraction de l’analyte. L’intégration 3D du guide grâce à son enterrage sélectif dans le verre confère au dispositif une grande compacité, le rendant adapté à la cointégration avec un microcalorimètre en particulier. Le dernier chapitre de la thèse présente l’étude de plusieurs techniques de multiplexage spectral adaptées à un système SPR intégré, exploitant en particulier la technologie sur verre. L’objectif est de fournir au moins deux détections simultanées. Dans ce cadre, plusieurs solutions sont proposées et les dispositifs associés sont dimensionnés, fabriqués et testés. / Abstract : In spite of the growing number of available biosensors, many biochemical reactions and biological components have not yet been studied in detail. Among them, some require the combination of several detection techniques in order to retrieve enough information to characterize them fully. An unknown reaction based, for example, on DNA hybridization could be characterized with an electrochemical sensor, a mechanical sensor and an optical sensor, each giving a different type of information. The main objective of the work presented here is to design, fabricate and characterize a flexible integrated optical biosensor based on surface plasmon resonance, intended to be then combined with other detection techniques, and in particular, a microcalorimeter. Surface Plasmon Resonance (SPR) is well known to be a sensitive technique for surface-based biochemical detection. It has the advantage to be an unlabeled method and provides real time information on the kinetics of a reaction. The flexibility of the proposed SPR biosensor comes from the fact that it is designed for a large range of analyte refractive indices, from 1.33 to 1.48. These values are suitable for most biological entities and their ligand layers, and especially for hydrophilic polymer matrices used to trap DNA or protein entities and introduced in this work. As several biochemical studies require the simultaneous comparison of measurements to a reference or to another measurement, the second objective of this project is to study the potential of multi-analyte detection in an integrated SPR device on glass. The first three chapters of the thesis are focused on the main objective. The design based on two different models is presented, at the same time as the related simulation tools. The first model is based on the weak coupling approximation and permits to obtain most of the information for the device’s design. The second model, having no approximation, is used to validate the first model and complete and refine the design. The fabrication process of the glass chip is then introduced, as well as the characterization instruments and protocols. A device is obtained, with a volumetric sensitivity between 1000 nm/RIU and 6000 nm/RIU depending on the analyte refractive index. The 3D integration of the waveguide within the glass substrate makes the device extremely compact and adapted to the integration with the microcalorimeter in particular. The last chapter describes the study of several spectral multiplexing techniques adapted to an integrated SPR system using the glass technology. The goal is to provide at least two simultaneous measurements. Several detection techniques are examined and the related devices are designed, fabricated and characterized.