Actuellement, une voie de développement de formulations médicamenteuses novatrices passe par la vectorisation de principes actifs connus dans des nanoparticules. Des matériaux hybrides sont ainsi formés, possédant de nouvelles propriétés liées au nano-confinement. Les travaux ici menés s’appuient sur la sensibilité de la Résonance Magnétique Nucléaire (RMN) du solide aux phénomènes prenant place aux échelles moléculaires, pour effectuer une analyse structurelle et dynamique de deux vecteurs. Le premier, hydrophile, est une matrice nanoporeuse de silice sol-gel, dans laquelle sont confinés des complexes de nitroprussiate de sodium isolés. À partir de mesures de relaxation de spin et d’anisotropie de déplacement chimique, différents régimes de dynamique moléculaire sont mis en évidence. Ils sont modulés par la présence de molécules de solvant résiduelles (H2O). Des gammes de température et d’hydratation sont identifiées, pour lesquelles le complexe reste associé malgré un état ‘‘pseudo-liquide’’. Dans la condition limite d’absence d’eau, la restriction du mouvement des complexes confinés est élucidée en caractérisant les interactions dipolaires hôtes / invités. Le second système allie la double vectorisation de la curcumine hydrophobe dans des nanoparticules de lipides solides encapsulées dans une matrice de silice (SBA-15). Une stratégie d’étude conjointe par RMN du solide et par calorimétrie différentielle à balayage (DSC) est mise en place. Les résultats montrent que d’autres facteurs que la compartimentalisation (polymorphisme, dynamique moléculaire des composés hôtes) doivent également être pris en compte pour la compréhension des propriétés de ces matériaux très hétérogènes. Malgré le recours à une instrumentation RMN de dernière génération (spectromètre 1GHz, sonde MAS 1.3mm), la présence de principe actif est observée uniquement dans les compartiments de tensioactif. Ces résultats permettent d’émettre de nouvelles hypothèses sur la distribution du principe actif, tout en montrant les limites de l’approche RMN basée uniquement sur l’étude des noyaux 1H. / Nowadays, a way of developing novel medicinal compounds focuses on confinement of known active molecules inside nanoparticles. Therefore, hybrid materials emerge, exhibiting new properties related to nano-confinement. This work relies on the sensibility of solid-state Nuclear Magnetic Resonance (SS-NMR) towards molecular scale phenomena in order to perform structural and dynamical analysis of two delivery systems. They are modulated by the influence of residual solvent molecules (H2O). Temperature and hydration ranges are identified, for which the complex stays associated, although it is in a liquid-like state. Toward the limit of water absence, movement restrictions of the confined complexes are elucidated by characterizing dipolar host / guest interactions. The second system combines a double vectorization of hydrophobic curcumin molecules inside solid lipid nanoparticles, encapsulated inside a silica matrix (SBA-15). A joint SS-NMR and Differential Scanning Calorimetry (DSC) characterization strategy is put in place. The results show that other factors than compartmentalization (polymorphism, molecular dynamics of host compounds) should also be taken into account to understand the properties of these very heterogeneous materials. Despite resorting to the latest NMR instrumentation (1GHz spectrometer, 1.3mm MAS probehead), presence of the active ingredient is only detected inside the surfactant compartment. These results allow making new assumptions for the distribution of curcumin inside the material while showing the limits of an NMR approach relying solely on the study of 1H nuclei.

A cascade of metabolomic studies have been developed in the recent decade. The application of metabolomics in the clinical field has been shown to be promising since even subtle physiological changes can be revealed by a metabolomic study which determines variations in the metabolome.Personalized clinical care is currently proposed for almost all the diseases, however, it is still difficultto be executed for the scarce of clinical biomarkers. This thesis work concerns the applications of both ¹H NMR-based and MS-based metabolomics in the determination of potential serumbiomarkers which help to improve personalized diagnosis and prognosis. It is composed by twoprincipal parts. The first part of the work aims to find out metabolite biomarkers predicting themortality of septic shock before clinical intervention and first 12 hours after hospitalization using NMR-based and LC-MS-based metabolomic methods respectively. The goal of the second part of the work is to seek potential biomarkers predicting the recurrence of HCC before and after RFA treatment. Our findings not only show that both the two applied techniques were useful for the discovery of novel clinical biomarkers, but also show that the two techniques are complementary / De nombreuses études métabolomiques a été développée au cours de la dernière dizaine année.L'application de la métabolomique dans le traitement clinique s'est révélée prometteuse puisque même des faibles modifications physiologiques peuvent être révélées par une étude métabolomique. Des soins cliniques personnalisés sont actuellement proposés pour presque toutes les maladies, mais il est encore difficile de les réaliser à cause du manque de biomarqueurs cliniques. Ce travail de thèse a pour le but de la détermination de biomarqueurs cliniques par la spectroscopie RMN et par la spectrométrie de masse. Il est composé de deux parties : la première partie du travail vise à déterminer les biomarqueurs des métabolites prédisant la mortalité du choc septique avant l'intervention clinique et les 12 premières heures après l'hospitalisation en utilisant respectivement des méthodes métaboliques basées sur la RMN et la LC-MS. L'objectif de la deuxième partie du travail est de rechercher des biomarqueurs potentiels prédisant la récidive du CHC avant et après le traitement RFA. Nos résultats montrent non seulement que les deux techniques appliquées ont été utiles pour la découverte de nouveaux biomarqueurs cliniques, maismontrent également que les deux techniques sont complémentaires.

Ce travail présente les résultats obtenus dans le cadre de développements méthodologiques en imagerie par résonance magnétique. Tout d'abord, la mise en place de la technique d'imagerie rapide utilisant un échantillonnage de l'espace k le long d'une trajectoire spirale à densité variable est exposée. L'optimisation des paramètres d'acquisition et la comparaison de différentes techniques de reconstruction ont été menées via des simulations numériques. Une approche originale de la calibration de la trajectoire dans l'espace k est proposée. L'imagerie spirale a été utilisée pour mettre en œuvre une méthode de mesure de la perméabilité de la BHE au Gd-DOTA. Ce protocole a été intégré aux mesures de volume sanguin et d'index de taille des vaisseaux utilisant le Sinerem®. Les résultats obtenus montrent des différences au niveau des paramètres de la microvascularisation sur les modèles de tumeurs C6 et RG2. La présence du Sinerem® conduit à une diminution des valeurs de constante d'échange à travers la paroi vasculaire (Ktrans) dans la tumeur de 24% en moyenne. Cette étude a également mis en évidence l'extravasation du Sinerem®, pendant les deux premières heures après injection du produit, uniquement dans les tumeurs RG2.

Le pompage optique permet de réaliser, par la méthode de Colegrove, Schearer, Walters (Physical Review, 1963, vol. 132, p. 2561), des échantillons gazeux d'hélium-trois dont les spins nucléaires sont orientés. En champ magnétique faible, un tel système est hors d'équilibre. La relaxation de l'orientation se produit principalement au voisinage des parois du récipient : pendant leur adsorption, les atomes subissent l'action des impuretés magnétiques présentes dans la paroi. L'utilisation d'enduits cryogéniques solides peu attractifs (le néon, l'hydrogène moléculaire) réduit notablement cet effet jusque vers deux kelvin. A plus basse température, l'allongement des temps d'adsorption les rend inefficaces : nous avons alors ajouté un film d'hélium-quatre liquide aux échantillons pour exclure l'hélium-trois du voisinage immédiat des parois. Avec un tel revêtement de la cellule, nous avons pu réaliser le pompage optique d'un gaz d'hélium-trois vers un demi kelvin et obtenir un taux d'orientation nucléaire de quelques pour cent ; le temps de relaxation de l'orientation longitudinale est alors de vingt minutes. Les variations du temps de relaxation avec l'épaisseur du film, la composition de l'enduit, la densité gazeuse et la température ont fait l'objet d'études expérimentales détaillées. La condensation progressive de l'hélium-quatre lorsqu'on abaisse la température, l'adsorption de l'hélium-trois sur ce film, sa dissolution à l'intérieur et notamment dans les premières couches ont été discutées. Les estimations effectuées ont permis de proposer quelques modèles explicatifs des processus de relaxation qui interviennent. En outre, par des techniques de Résonance Magnétique Nucléaire permettant l'observation de la précession libre des spins dans un champ magnétique inhomogène, nous avons effectué sur le gaz lui-même les premières déterminations expérimentales des coefficients de diffusion de spin dans l'hélium entre un et un demi kelvin.

Cette thèse porte sur deux aspects de l'Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) à bas champ (0.2 T) : la recherche de nouveaux contrastes liés à l'interaction entre la Résonance Magnétique Nucléaire (RMN) et l'acoustique (élastographie, interaction spin-phonon) et l'augmentation du rapport signal-sur-bruit par Polarisation Dynamique Nucléaire (PDN). L'Elastographie par Résonance Magnétique (ERM) permet de retrouver certaines propriétés viscoélastiques des tissus par visualisation de la propagation d'ondes acoustiques transverses à basse fréquence. Une revue sur l'ERM est présentée, ainsi qu'une étude sur la mesure locale du coefficient d'absorption acoustique. La partie suivante est consacrée à l'interaction IRM-ultrasons. Le transducteur ultrasonore a d'abord été calibré en puissance et en champ acoustique en comparant deux méthodes : la méthode de la force de radiation (méthode de la balance) et l'interférométrie laser. Nous avons ensuite tenté de modifier le T1 des tissus par interaction spin-phonon due à l'application d'ultrasons à la fréquence de résonance à 0.2 T, soit environ 8.25 MHz. Aucune modification du contraste T1 n'a été obtenue, mais le phénomène de courant acoustique a pu être observé dans les liquides. La visualisation par IRM de ce courant pourrait permettre de calibrer les transducteurs ainsi que de retrouver certaines propriétés mécaniques des fluides visqueux. Le but de la dernière partie était la mise en place d'expériences de PDN à 0.2 T dans le but d'augmenter le signal RMN. Cette méthode de double résonance est basée sur le transfert de polarisation des électrons non-appariés de radicaux libres vers les protons de l'eau environnants. Ce transfert s'effectue par relaxation croisée lors de la saturation d'une transition électronique par Résonance Paramagnétique Electronique (RPE). Deux cavités de RPE opérant à 5.43 GHz ont été testées sur des radicaux libres d'oxo-TEMPO (nitroxyde). Un gain en signal RMN d'un facteur 30 a pu être obtenu lors de ces expériences préliminaires.

Mon travail de recherche a été consacré aux propriétés physiques des polymères réticulés, des chaînes polymères confinées (copolymères blocs) et des élastomères chargés. J'ai utilisé principalement la RMN pour étudier l'énergie élastique stockée à l'échelle des chaînes polymères, en utilisant des concepts RMN que j'ai largement contribué à développer. D'autre part, j'ai développé des simulations numériques de Monte Carlo pour relier les mesures RMN aux propriétés statistiques des chaînes dans les élastomères et autres systèmes polymères confinés. Je me suis aussi intéressé à différents aspects de la physique des cristaux liquides : liens entre la dynamique locale et la structure, changements de phases, croissance directionnelle, facettage tridimensionnel des phases cubiques, que j'ai été le premier à mettre en évidence. Je prends actuellement une part essentielle dans le développement et les projets du « pôle polymères » du Laboratoire de Physique des Solides. Dans ce cadre, mes activités de recherche portent sur la transition vitreuse dans les polymères en volume et en films minces et sur les propriétés physiques des élastomères renforcés : effets non linéaires, plasticité, fatigue. Mes activité sont à la fois expérimentales (RMN, diffusion aux petits angles, mesures mécaniques) et numériques (percolation dans les systèmes bidimensionnels en lien avec la transition vitreuse en film mince, simulations des élastomères renforcés par dynamique particulaire dissipative). Mes projets concernent les propriétés ultimes des systèmes polymériques nanostructurés.

Un spectre RMN reflète la distribution des probabilités d'occurrence des divers environnements locaux autour du noyau sondé et permet donc une analyse fine de l'ordre à courte distance. Dans ce mémoire nous présentons une telle étude pour le système cobalt/fer sous forme d'alliages massifs, d'alliages en couches minces et de multicouches. L'analyse détaillée des spectres d'échantillons massifs de référence a permis d'affiner la connaissance de l'ordre à courte distance grâce à des simulations Monte Carlo. L'étude d'alliages co-déposés en couche mince sous ultravide, montre que la limite de stabilité de la phase cubique centrée (cc) est repoussée jusqu'à 90% de cobalt, alors que, dans le massif, celle-ci est 75%. L'existence de phases ordonnées inédites, mais théoriquement prévues, a été observée. Ces structures, également présentes dans des composites métal-spinelle préparés par chimie douce à basse température, ont été reproduites par simulation. Cet ordre à courte distance particulier est lié aux méthodes de préparation et aux faibles températures de dépôt : les atomes trouvent ainsi leur position la plus favorable selon des critères d'énergies de surface. L'analyse des multicouches montre que 20 Å est la limite de stabilité de la phase métastable cc du cobalt. Cependant seuls 6 Å forment des plans continus purs, 5 Å se trouvent sous forme d'amas au milieu d'un alliage cubique centré, le reste est dans un alliage cc assez homogène Co75%Fe25%. L'une des conclusions de cette étude est que l'extension de la stabilisation de la phase cc au-delà de la limite de 75% qui correspond dans le massif à l'apparition de la phase cubique faces centrées, se fait grâce au mélange d'un alliage cc à 75% de cobalt et de grains de cobalt cc pur. Cette concentration de 75% apparaît donc comme une limite commune au mélange cobalt/fer en phase cc pour l'ensemble des systèmes étudiés.

Ce travail de thèse porte sur la conception, la réalisation et l'évaluation expérimentale d' un microsystème d'analyse dont l'originalité repose sur l'intégration d'une micro antenne planaire de spectroscopie par résonance magnétique nucléaire (SRMN) sur un système micro fluidique à base d'un polymère, le Cyclique Oléfine Copolymère (COC). La détermination des caractéristiques géométriques optimales du microsystème afin d'optimiser le couplage électromagnétique entre la micro antenne de détection et l'échantillon est effectuée à l'aide d'un modèle de calcul numérique, ce qui permet l'optimisation du rapport signal sur bruit (RSB). La réalisation du microsystème avec des procédés de micro fabrication développés au laboratoire ont permis de valides son fonctionnement dans un spectromètre dont le champ magnétique statique atteint 11.74 Tesla (fréquence de Larmor du proton égale à 500MHz). Travailler dans un champ aussi intense permet d'améliorer la sensibilité de détection mais nécessite de porter une attention particulière à l'homogénéité du champ magnétique qui, dans notre cas, peut être dégradée en raison de l'introduction du microsystème dans le spectromètre. En effet, les distorsions du champ magnétique, dues aux différentes susceptibilités magnétiques des matériaux constituant la microsonde, ont un impact direct sur la résolution spectrale. C'est pourquoi, une modélisation 3D par éléments finis est proposée afin de prévoir l'influence du microsystème sur la forme des raies spectrales et donc d'en déduire la résolution spectrale pouvant être espérée. La comparaison des résultats expérimentaux et ceux issus des simulations permet de valider le modèle de calcul numérique. Il apparait cependant nécessaire d'inclure le phénomène d'amortissement radiatif afin de pouvoir rendre compte des résultats expérimentaux relatifs à la résolution spectrale effectivement observée.

Des silicates de calcium hydratés (C-S-H) forment le liant des matériaux cimentaires et sont responsables de sa cohésion. Mais la structure du C-S-H est encore mal décrite. Nous proposons une description de la porosité basée sur une caractérisation par la relaxation RMN des protons contenus dans les pâtes de C3S. Des courbes de relaxation longitudinale sont extraites des distributions de cinq temps de relaxation (T1). La spectroscopie RMN puis la relaxométrie permettent l'interprétation de ces T1 : le dernier correspond à la portlandite, chacun des quatre premiers correspond à une taille de pore, allant de l'interfeuillet à la plus grande dimension de l'empilement. Dans chacun de ces cas, la relaxation est due à l'association de deux mécanismes impliquant des interactions avec des impuretés paramagnétiques à la surface des C-S-H, ces surfaces comportant des groupements SiOH, CaOH et HOH. La texturation d'une pâte comporte trois étapes. Après une période de latence, l'hydratation s'accélère. La formation des C-S-H implique le développement de la surface associée : ce phénomène est lié à la décroissance progressive de la valeur du T1. Ensuite se dissocient quatre grandes familles de porosité dont trois sont extra-lamellaires. Alors que la réaction d'hydratation est terminée, ces trois familles évoluent vers la formation d'une distribution en loi de puissance. La modification des paramètres de cure influence essentiellement les proportions des deux plus grandes échelles de porosité. La perte de l'organisation en loi d'échelle ou du moins la diminution de son coefficient sont associées à une diminution des modules d'élasticité. C'est le cas lorsque le rapport e/c est supérieur à 0,4 ou quand la température de cure dépasse 50°C. L'ajout de fumée de silice ou l'augmentation de la température de cure, entre 20 et 50°C, accélère la cinétique de texturation. La présence de fumée de silice fait également apparaître une famille de pores supplémentaire aux échelles supérieures.

Le travail de cette thèse a consisté à concevoir, réaliser et optimiser un montage expérimental de Polarisation Dynamique Nucléaire multi-échantillons pour des applications biomédicales en Imagerie Spectroscopique par Résonance Magnétique. Ce montage est constitué d'un aimant à fort champ magnétique (3,35T), dans lequel se place un système cryogénique à bain d'hélium (He4) liquide pompé pouvant atteindre des températures inférieures à 1,2K. Un ensemble d'inserts permet d'effectuer les différentes étapes du processus PDN dont l'irradiation des échantillons par un champ micro-onde (f=94GHz et P=50mW) et le suivi de leur polarisation par Résonance Magnétique Nucléaire. Ce système permet de polariser jusqu'à trois échantillons, de volume proche de 1mL, à des taux de polarisation de quelques pourcents. Il présente une forte autonomie supérieure à quatre heures, autorisant ainsi la polarisation de molécules à longues constantes de temps de polarisation. La possibilité de disposer quasi-simultanément, après dissolution, de plusieurs échantillons fortement polarisés ouvre la voie à de nouvelles applications dans le domaine de l'imagerie biomédicale