Les faisceaux de photons produits par les accélérateurs d'électrons linéaires médicaux sont plats, grâce à un cône égalisateur. Les technologies ont évolué et la présence d'un cône n'est plus indispensable. On parle alors de faisceaux FFF (flattening filter free). Les faisceaux FFF présentent des débits de dose plus élevés, des profils de dose hétérogènes, des spectres énergétiques différents et une diminution de la dose hors-champ. Cette thèse a eu pour but d'étudier les caractéristiques des faisceaux FFF, ainsi que l'impact de leur utilisation thérapeutique. Plusieurs thématiques ont été. Des expériences d'irradiation in vitro ont tout d'abord permis de s'assurer que les débits de dose FFF n'ont pas d'impact radiobiologique sur la réponse des cellules irradiées. Une large revue de la littérature a permis de corroborer ces résultats. Afin de maitriser les caractéristiques physiques des faisceaux FFF, des mesures ont été faites avec différents détecteurs. Les effets du spectre et du débit de dose sur la calibration en dose ont aussi été étudiés. Les faisceaux FFF ont été modélisés dans deux TPS. Les modèles ont été comparés entre les deux types de faisceaux et entre les deux TPS. La mise en place des traitements stéréotaxiques a aussi été l'occasion d'appréhender la dosimétrie des petits faisceaux. Nous avons étudié des cas VMAT de cancer de la prostate et des cas de stéréotaxies 3D de tumeurs pulmonaires. La comparaison donne un avantage aux faisceaux FFF. La maitrise de la physique et de la biologie des haut débits a permis de débuter les traitements FFF à l'IPC. Des études comparatives nous permettent aujourd'hui d'adapter leur utilisation au cas par cas. / In medical linear electron accelerators, photon beams profiles are homogenised using flattening filters. Technologies have evolved and the presence of this filter is no longer necessary. Flattening filter free (FFF) beams exhibit higher dose rates, heterogeneous dose profiles, modified energy spectra and lower out-of-field dose. This PhD aimed at studying the characteristics of unflattened beams, as well as their impact in clinical utilization. Several subjects were thoroughly investigated: radiobiology, dosimetry, quality controls, modelling and treatment planning. In vitro experiments ensured that the high dose-rate of FFF beams had not a radiobiological impact. A wide review of the literature was conducted to corroborate these results. In order to understand thoroughly the characteristics of FFF beams, measurements were conducted using several detectors. The effect of the spectra and dose rates of unflattened beams on dose calibration were also studied. FFF beams were modeled in two TPSs. The methods, results and model parameters have been compared between the available beam qualities as well as between both TPSs. Furthermore, the implementation of stereotactic treatments technique was the occasion to investigate small beam dosimetry. Prostate cancer cases treated with VMAT and pulmonary tumors treated with stereotactic 3D beams were also studied. The comparison of dose distributions and treatment metrics give advantage to FFF beams. Mastering physical and biological aspects of flattening filter free beams allowed the IPC to start FFF treatments. Comparative studies have since resulted in a deeper understanding on the pertinent use of these beams.

L'objectif principal de cette thèse est de développer et optimiser les algorithmes caractérisant les propriétés physiques et biologiques des mini-faisceaux de protons pour la réalisation des traitements avec modulation d'intensité. Un modèle basé sur la superposition et décomposition des mini-faisceaux en faisceaux élémentaires a été utilisé. Un nouveau modèle de description des mini-faisceaux primaires a été développé à partir de la sommation de trois fonctions gaussiennes. Les algorithmes ont été intégrés dans un logiciel de planification de traitement, puis validés expérimentalement et par comparaison avec des simulations Monte Carlo. Des approximations ont été réalisées et validées afin de réduire les temps de calcul en vue d'une utilisation clinique. Dans un deuxième temps, un travail en collaboration avec les équipes de radiobiologie de l'institut Curie a été réalisé afin d'introduire des résultats radiobiologiques dans l'optimisation biologique des plans de traitement. En effet, les faisceaux balayés sont délivrés avec des débits de dose très élevés (de 10 à 100 Gy/s) et de façon discontinue, et l'efficacité biologique des protons est encore relativement méconnue vue la diversité d'utilisation de ces faisceaux : les différents modèles disponibles et notamment leur dépendance avec le transfert d'énergie linéique ont été étudiés. De bons accords (écarts inférieurs à 3 % et 2 mm) ont été obtenus entre calculs et mesures de dose. Un protocole d'expérimentation pour caractériser les effets des hauts débits pulsés a été mis en place et les premiers résultats obtenus sur une lignée cellulaire suggèrent des variations d'efficacité biologique inférieures à 10 %, avec toutefois de larges incertitudes. / The main objective of this thesis is to develop and optimize algorithms for intensity modulated proton therapy, taking into account the physical and biological pencil beam properties. A model based on the summation and fluence weighted division of the pencil beams has been used. A new parameterization of the lateral dose distribution has been developed using a combination of three Gaussian functions. The algorithms have been implemented into a treatment planning system, then experimentally validated and compared with Monte Carlo simulations. Some approximations have been made and validated in order to achieve reasonable calculation times for clinical purposes. In a second phase, a collaboration with Institut Curie radiobiological teams has been started in order to implement radiobiological parameters and results into the optimization loop of the treatment planning process. Indeed, scanned pencil beams are pulsed and delivered at high dose rates (from 10 to 100 Gy/s), and the relative biological efficiency of protons is still relatively unknown given the wide diversity of use of these beams: the different models available and their dependence with linear energy transfers have been studied. A good agreement between dose calculations and measurements (deviations lower than 3 % and 2 mm) has been obtained. An experimental protocol has been set in order to qualify pulsed high dose rate effects and preliminary results obtained on one cell line suggested variations of the biological efficiency up to 10 %, though with large uncertainties.

Ce travail est caractérisé par le fait qu'il se situe à la frontière entre technologie et recherche plus fondamentale. Le mémoire est organisé en 6 parties. Dans le chapitre 2, je donne un aperçu du travail mené dans le cadre du co-encadrement d'une thèse au sein de mon 1er laboratoire d'accueil, au CEA/Grenoble, dont l'objectif était de déterminer la distribution des populations ioniques dans un plasma de source ECR. Au chapitre 3, après avoir très brièvement rappelé les principes et techniques de l'analyse par faisceaux d'ions, je présente quelques caractéristiques de la microsonde nucléaire du CEA/Saclay en précisant ses spécificités. Le chapitre 4 donne quelques illustrations des applications dans le domaine des sciences des matériaux auxquelles j'ai participé au fil du temps. Les applications dans le domaine de la biologie, que j'ai contribué à développer au sein du laboratoire sont présentées au chapitre 5. Un développement important que j'ai mené sur la microsonde, ici à visée d'irradiation, est présenté au chapitre 6. Le chapitre 7 ouvre les perspectives de recherche qui me semblent intéressantes à développer dans les années à venir.

Une approche thérapeutique innovante utilisant l'adjonction d'éléments de numéro atomique élevé à une radiothérapie de basse énergie semble offrir une voie prometteuse pour le traitement des tumeurs cérébrales résistantes. Une telle technique est notamment développée sur la ligne médicale de l'ESRF (European Synchrotron Radiation Facility) utilisant un rayonnement monochromatique allant de 25 à 90 keV [Adam 2003, Adam 2006]. Des résultats encourageants ont été obtenus en traitant des souris cancéreuses après injection de nanoparticules d'or (AuNP) [Hainfeld 2004]. Cependant, les processus physiques et l'impact biologique issus de la photoactivation de nanoparticules sont encore aujourd'hui mal compris et ne peuvent être expliqués par des calculs de doses macroscopiques [Cho 2005, Zhang 2009]. Le but de ce travail est d'évaluer par simulation Monte Carlo l'augmentation locale de dose en présence de nanoparticules ainsi que les caractéristiques des électrons secondaires produits. Dans un premier temps, des simulations ont été réalisées en utilisant une géométrie cellulaire, de manière à comparer les données simulées aux expérimentations menées à l'ESRF. Des tests de clonogénicité ont été réalisés pour mesurer le taux de radiosensibilité des cellules pour une irradiation de 4 Gy (SER4Gy) en présence de gadolinium, pour différentes énergies d'irradiation (25 keV à 1250 keV). Ces études, expérimentales et numériques, ont permis l'évaluation de l'influence de la localisation du gadolinium au sein de la cellule et la forme de ce dernier (nanoparticules ou agent de contraste). D'autre part, une étude comparative a été menée pour caractériser le comportement d'une nanoparticule sous irradiation à une échelle nanométrique, en fonction de l'énergie de faisceau, du rayon de la nanoparticule et de l'élément lourd (or et gadolinium).

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Au cours de cette thèse, un moniteur de faisceaux balayés d'ions a été développé pour mesurer en ligne des distributions spatiales de fluence. Ce moniteur contient une chambre d'ionisation, des capteurs à effet Hall et un scintillateur. La chambre d'ionisation placée entre la sortie du faisceau et l'expérience mesure le débit d'ions. Les capteurs à effet Hall placés près des aimants de balayage du faisceau permettent de localiser le spot. Le scintillateur est couplé à un tube photomultiplicateur pour réaliser l'étalonnage de la chambre d'ionisation et à un système d'imagerie pour étalonner les capteurs à effet Hall.<br />Ce moniteur a été développé pour contrôler les faisceaux d'une salle du GANIL (Grand Accélérateur National d'Ions Lourds) accueillant des expériences de radiobiologie dans le cadre de la recherche en hadronthérapie. En effet, cette nouvelle technique de traitement du cancer par irradiation d'ions nécessite la connaissance précise de la relation entre la dose administrée à des échantillons biologiques et les effets induits. Pour mener à bien ces études, il est impératif de contrôler en ligne la fluence.<br />Le moniteur a été testé avec différents faisceaux au GANIL. Il permet de mesurer la fluence avec une précision relative de ±4% sur une gamme de débit de dose allant de 1mGy/s à 2Gy/s. Installé à demeure sur les lignes dédiées à la radiobiologie au GANIL, ce moniteur permettra de contrôler les distributions spatiales de fluence pour chaque irradiation.<br />Le scintillateur et le dispositif d'imagerie sont également utilisés pour contrôler la position, la forme du spot et l'énergie de différents faisceaux tels que ceux utilisés en hadronthérapie.

La radiochirurgie par Gamma Knife constitue une modalité thérapeutique reconnue de certaines affections cérébrales. Le traitement se base sur l’administration d’un rayonnement focalisé au niveau d’une cible intracrânienne. L’efficacité de ce traitement repose sur la délivrance d’une dose d’irradiation efficace au sein d’un volume-cible associé à la délivrance d’une dose d’irradiation négligeable à l’extérieur de ce même volume-cible. En pratique, la dose d’irradiation administrée à l’intérieur du volume-cible n’est pas distribuée de manière homogène, et la dose d’irradiation reçue par les tissus situés en-dehors du volume-cible n’est pas nécessairement faible. Notre travail est basé sur l’hypothèse que l’imperfection de la distribution de la dose d’irradiation au sein du volume-cible et en-dehors de celui-ci peut être responsable des échecs et des complications rencontrées en radiochirurgie. Dans deux modèles cliniques de traitement radiochirurgical, le schwannome vestibulaire et la névralgie du trijumeau, nous avons montré qu’il existait une relation entre les paramètres de distribution de dose d’irradiation et certains résultats du traitement radiochirurgical par Gamma Knife de ces pathologies. Nous avons développé deux modèles expérimentaux d’irradiation radiochirurgicale de rats, l’un ciblé sur le striatum et l’autre sur le nerf trijumeau, permettant d’analyser les conséquences histologiques des variations de la distribution de dose à l’intérieur du volume-cible ainsi qu’à distance de celui-ci. Nous avons démontré que la réponse radiobiologique des tissus irradiés était fortement dépendante de ce paramètre dosimétrique, et que ce dernier constituait une donnée de la planification chirurgicale aussi importante que la dose de prescription. Nous avons corrélé ces résultats avec certaines observations réalisées dans d’autres indications de traitement radiochirurgical ainsi que dans l’analyse histologique de tumeurs traitées par Gamma Knife. Ces études mettent en évidence le rôle important joué par l’optimalisation de la distribution de la dose d’irradiation dans l’amélioration des résultats cliniques du traitement radiochirurgical. Les valeurs optimales de la distribution de dose dans les différentes indications de traitement radiochirurgical doivent être recherchées, et les différentes méthodes mises à notre disposition lors de la planification dosimétrique pour améliorer la distribution de dose doivent être utilisées avec discernement pour obtenir la dosimétrie radiochirurgicale la plus parfaite possible. / Doctorat en sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished

La propagation d’une impulsion laser femtoseconde dans un milieu condensé trans- parent tel que l’eau conduit, dans les conditions appropriées, à la manifestation de phénomènes d’optiques non linéaires regroupés sous le terme de filamentation laser. Le faisceau laser correspondant voit alors sa propagation métamorphosée sous la forme de filaments de lumière intense. Au coeur de ces filaments, l’irradiance considérable provoque l’ionisation des atomes du milieu et la génération de plasmas. Produit de manière spontanée et auto-régulée, ces plasmas ont la particularité de combiner une densité importante d’événements d’ionisation avec des effets thermo-mécaniques minimisés. Leurs propriétés intrinsèques font de ces plasma une source d’ionisation singulière tout particulièrement en ce qui concerne les sciences qui s’intéressent à l’étude des effets des radiations ionisantes. Entre autres, les sciences des radiations étudient la physique, la chimie et la biologie de l’action des rayonnements ionisants sur des systèmes d’intérêt biologique. Dans ce contexte, cette dissertation s’intéresse à la filamentation d’impulsions laser femtosecondes proches infrarouges en solution aqueuse. L’eau représentant la compo- sante majeure des systèmes d’intérêt biologique, une solution aqueuse constitue une approximation satisfaisante d’un échantillon biologique plus concret. Tout d’abord, l’étude de la physique de la filamentation laser a permis de mieux appréhender l’interaction des impulsions assujetties au processus de filamentation dans l’eau, primordiale pour l’identification des conditions d’irradiation propices à une meilleure maîtrise des conséquences de la génération des plasmas photo-induits. Les effets d’un rayonnement ionisant en solution aqueuse sont notamment véhiculés au travers de la chimie déclenchée par l’ionisation de l’eau, qui implique une interaction entre les espèces réactives produites et les solutés dilués en solutions. L’étude des conséquences de l’irradiation laser sur des solutés inorganiques a permis d’élucider la nature de cette chimie sous rayonnements. De surcroît, il a été démontré comment la malléabilité qu’offre l’utilisation d’un laser se répercute sur la capacité à moduler les conséquences de l’irradiation. Enfin, l’étude a été étendue à l’irradiation de molécules d’ADN diluées en solution aqueuse. L’analyse détaillée des dommages occasionnés à l’ADN a permis de mettre en exergue la présence de lésions complexes caractéristiques d’une irradiation par un faisceau intense de rayonnements ionisants. / Abstract : The present study is part in a new framework in radiobiology, introduced a decade ago: femtosecond laser-induced "cold" low density plasmas for the highly localized deposition of energy at sub-cellular scales in systems of biological interest. Since in aqueous solutions the action of such plasmas is equivalent to the deposition of a dose by ionizing radiation, plasma-mediated effects on solutes involve the radiation chemistry of water. This chemistry corresponds to the interaction of solutes with radical oxygen species as well as with secondary low energy electrons, produced by the plasma. Here, to better understand the radiation chemistry underlying the generation of low density plasmas in aqueous environments, we harnessed the multi-filamentation of powerful femtosecond laser pulses as a way to achieve a self-regulated production of spatially homogeneous low density plasma foci in water. The "cold" low density plasma micro-channels generated by the filamentation of the femtosecond laser pulses in aqueous solutions constitute a source of dense ionization. We studied the femtosecond laser filamentation in inorganic solutions to account for the radiation-assisted chemistry triggered by laser ionization in aqueous environment. We highlighted that the trivial optical control of the spatio-temporal distribution of light filaments in the irradiated sample resulted in the modulation of the corresponding radical chemistry. We concluded that these spatially and temporally resolved plasmas could be developed as a tool for the unprecedented control of chemistry under ionizing radiation. The addition of a spatial light modulator to control the filamentation process improves significantly our control on the spatio-temporal distribution of the laser-induced plasma channels. From a bundle of entangled random low density plasma channels, usually produced by the non-linear propagation of the powerful laser beam, we were able to obtain a programmable matrix of mono-filaments to achieve a more pervasive and homogeneous energy deposition. This method of irradiation allowed us to perform a detailed analysis to determine, quantify and compare the consequences of the laser irradiation with those of a conventional source of ionizing radiation (Gamma-Rays) on organic molecules (e.g. DNA) desolved in aqueous solutions. We showed that each filament behaves as an independent intense micro beam of ionizing radiation, that is capable of inducing complex DNA damage. We believe that a better understanding of the laser-induced plasma-mediated effects in aqueous solutions of biological interest will further the adoption of such laser-based ionisation sources, and that this unorthodox approach to radiation sciences will open new fields of investigation at the frontiers of radiation and laser-driven chemistry. Moreover, one of the principal conclusions of this thesis argues in favour of a shift of paradigm in radiation sciences, shuch that the consequences of ionising radiation would not only be considered for their injurious effects but also for the fine modulation of the functions of systems of biological interest. This sentiment paves the way for new emerging techniques and applications in biomedical fields.

De nos jours, plus de 50% des patients porteurs de tumeur bénéficient d’un traitement de radiothérapie. Malgré de récentes avancées technologiques augmentant de la précision des traitements, la radiothérapie encéphalique induit toujours des effets secondaires invalidants et irréversibles. Ce constat justifie le développement de nouvelles techniques de radiothérapie. Des études précliniques réalisées sur l’irradiation FLASH ont montré la possibilité de maintenir un effet anti-tumoral tout en réduisant drastiquement les effets secondaires sur le tissu sain. Cet effet a été appelé « l’effet FLASH ». Cette technologie consistant à délivrer des doses à des débits supérieurs à 40 Gy/s a généré un intérêt important pour l’augmentation de l’index thérapeutique de la radiothérapie.Ce travail de thèse vise à étudier l’effet anti-tumoral de l’irradiation FLASH sur des modèles précliniques de glioblastome, tout en évaluant ses effets sur le tissu cérébral sain. Des modèles murins de glioblastome sous-cutané, orthotopique et transgénique ont été développés et irradiés grâce à un prototype d’accélérateur linéaire d’électrons délivrant une irradiation FLASH ou conventionnelle. De plus, des modèles murins d’irradiation encéphalique ont été mis au point afin d’investiguer les effets cellulaires et les altérations fonctionnelles induites par l’irradiation FLASH. La division cellulaire et la structure neuronale dans l’hippocampe ont été évaluées, ainsi que des aspects plus physiopathologiques comme la neuroinflammation ou l’astrogliose. Un panel de tests cognitifs a également été utilisé afin d’étudier les altérations cognitives induites par l’irradiation encéphalique. Enfin, les évènements physico-chimiques engendrés par l’irradiation FLASH et plus particulièrement le rôle de la consommation de dioxygène lors de l’irradiation, ont été analysés afin d’élucider les mécanismes qui supportent l’effet FLASH.Dans tous les modèles étudiés, l’irradiation FLASH a présenté un effet anti-tumoral au minimum similaire à celui de l’irradiation conventionnelle. Les modèles d’irradiation encéphalique ont montré une innocuité de l’irradiation FLASH sur le tissu cérébral sain, avec une absence de déficits cognitifs pour des débits de dose supérieurs à 100 Gy/s, couplée à une absence d’altération de la division cellulaire et de la structure neuronale dans l’hippocampe, une absence de neuroinflammation et d’astrogliose. De plus, des résultats similaires ont été observés avec l’utilisation de rayons X délivrés à ultra-haut débit par un rayonnement synchrotron. Sur le plan mécanistique, la réversion des effets protecteurs de l’irradiation FLASH par l’induction d’une hyperoxie, l’absence d’effet de l’anoxie sur l’effet anti-tumoral et la production de moins de radicaux libres souligne le rôle primaire du dioxygène dans l’effet FLASH.L’ensemble de ces résultats illustre la possibilité d’augmenter l’index thérapeutique de la radiothérapie en utilisant l’irradiation FLASH. En effet, cette nouvelle technologie permet de préserver le tissu sain contre les toxicités radio-induites lorsque l’irradiation est délivrée à des débits supérieurs à 100 Gy/s, tout en gardant un effet anti-tumoral équivalent à l’irradiation conventionnelle. D’après ces résultats précliniques et un transfert clinique dans un futur proche, l’irradiation FLASH pourrait devenir une technique de choix dans le traitement des tumeurs par radiothérapie. / Nowadays, more than 50% of cancer patients can benefit from a radiation-therapy treatment. Despite important technological advance and dose delivery precision, encephalic radiation-therapy still induces large and irreversible side effects in pediatric and adult cancer patients, justifying the urge to develop new radiation-therapy techniques. Preclinical studies on FLASH irradiation (FLASH-RT) showed a possibility to efficiently treat the tumors, without inducing drastic side-effects on the normal tissue, by increasing the dose-rate over 40 Gy/s. This so called “FLASH effect” set off an important interest in this new irradiation technology to increase the therapeutic ratio of radiation-therapy.This PhD work aimed at investigating the antitumor effect of FLASH-RT on brain tumor models along with the assessment of the ultra-high dose-rate irradiation effects on the normal brain tissue. In this context, subcutaneous, orthotopic and transgenic glioblastoma murine models were used to investigate the curative effect of FLASH irradiation delivered with an experimental LINAC available at the CHUV, and able to deliver both conventional and FLASH irradiation. Moreover, murine models of whole brain irradiation were developed to investigate the radiation-induced cellular and functional alterations at early and late time-points post-FLASH-RT. These models were used to decipher the cellular effectors involved in the brain’s radiation response including hippocampal cell-division and neuronal responses but also more physio pathological aspects as radiation-induced reactive astrogliosis and neuroinflammation. A panel of well-defined cognitive tests was also developed to investigate the radiation-induced cognitive alterations. Eventually, the physio-chemical primary events induced by FLASH-RT, and particularly the role of dioxygen consumption, were investigated to decipher the mechanisms that underlie the FLASH effect.In all investigated tumor models, FLASH-RT displayed an efficient antitumor effect at least similar to the conventional irradiation. The whole brain irradiation models showed an innocuousness of FLASH-RT on the normal brain tissue, with an absence of cognitive deficit several months after irradiation at dose-rates above 100 Gy/s, coupled with a preservation of hippocampal cell division and neuronal structure. This protection was also observed at the physio pathological level with an absence of astrogliosis and neuroinflammation. Moreover, these results were reproduced with ultra-high dose-rate X-Rays delivered with a synchrotron light source. On the mechanistic side, the reversion of the protective effects of FLASH-RT by hyperoxia, and the absence of effect of anoxia on the antitumor effect, along with a decreased ROS production underlies the primary role of dioxygen consumption during ultra-high dose-rate irradiation.Altogether, these unique results depict the possibility to increase the therapeutic index of radiation-therapy by the use of FLASH-RT. Indeed, this new irradiation technology preserves the normal brain tissue from radiation-induced toxicities by increasing the dose-rate over 100 Gy/s, while keeping an antitumor effect equivalent to the conventional dose-rate irradiation. According to these preclinical results and an upcoming clinical translation, FLASH-RT might become a major contributor to the cancer treatment by radiation therapy.