Glucocorticoids (GCs) are frequently prescribed pharmacological agents most notably for their immunosuppressant effects. Endogenous GCs mediate biological processes such as energy metabolism and tissue development. At the cellular level, GCs bind to the Glucocorticoid Receptor (GR), a cytosolic receptor that translocates to the nuclei upon ligand binding and alters gene transcription. Among a long list of genes activated by GCs is the Glucocorticoid Induced Leucine Zipper (GILZ). Although GC induced GILZ expression has been well established in lymphocytes, little is known whether cardiomyocytes respond to GCs by inducing GILZ. Unlike lymphocytes, in which GCs induce apoptosis and GILZ mediates GC induced apoptosis, cardiomyocytes respond to GCs by gaining resistance against apoptosis. We determined GILZ expression pattern in cardiomyocytes in vivo and in vitro. Our data demonstrate GILZ induction in cardiomyocytes both in vivo and in vitro by GCs and point to H9C2 cell line as a valid model for studying the biological function of GILZ in cardiomyocytes. I have also determined GILZ functions as GC induced cytoprotective protein against the known cardiac toxicant Doxorubicin. Finally I have determined GILZ stabilizes Bcl-xL pro-survival protein, providing a possible mechanism of cytoprotection in cardiomyocytes.

Osteoporosis is a bone degenerative disease characterized by reduced bone mass, quality and strength, along with changes in microarchitecture and increased incidence of fracture. The significant economic and social costs associated with osteoporotic fractures of the hip and spine have resulted in extensive research efforts directed towards developing an improved understanding of this disease, along with the relationships between osteoporotic bone degradation and fracture risk assessment. The current study investigates the failure behaviour of rat vertebral bodies collected from normal and osteoporotic donors based on the ovariectomized rat model (SHAM and OVX study groups, respectively), along with an additional control group intended to simulate postmenopausal patients with estrogen repletion (OVX+E study group). Simultaneous uniaxial compression testing and X-ray Micro-Computed Tomography (XμCT) were used to visualize and describe the failure behaviour of prepared vertebral body samples during mechanical testing, while providing standard measures of mechanical properties and bone geometry. In tandem with the incremental loading protocol required for simultaneous mechanical testing and XμCT imaging, a continuous loading protocol was also included. Three distinct failure behaviours were observed without bias in the three different study groups and two loading protocols. The primary and secondary failure modes involved fracture initiation in the direct vicinity of vascular apertures present in the dorsal surface of the cortical shell, with failure progression through the sample towards the ventral surface of the cortical shell (primary) or the cranial endplate (secondary). The tertiary failure mode involved localized rupture of the cranial endplate, likely resulting from end-effect related stress-concentrations. Diminished trabecular bone geometry (reduced BV/TV and Tb.N, along with increased Tb.Sp) was accompanied by reduced mechanical properties (reduced ultimate force and ultimate strength) in the OVX study group when compared with the SHAM and OVX+E study groups. Linear regression analyses revealed a shift in the determinants of failure initiation between the SHAM/OVX+E study groups and the OVX study group. In the SHAM and OVX+E study groups, ultimate force was best predicted by indices describing the vascular apertures present in the dorsal cortical shell. In the OVX study group, ultimate force was best predicted by indices describing trabecular bone geometry. / Thesis (Master, Mechanical and Materials Engineering) -- Queen's University, 2013-11-21 19:07:38.661

Compared to other structures, such as the amygdala, the lateral septum’s (LS) role in the regulation of anxiety and/or behavioural defense is relatively understudied. Thus, the overarching goal of this thesis was to further investigate its contribution to rats’ anxiety-related behaviours. In Chapter 2, we demonstrate, for the first time, that while the dorsal LS does not mediate rats’ appetitive motivation or anxiety in the novelty induced suppression of feeding (NISF) paradigm, it does modulate their defensive behaviours in the elevated plus maze (EPM) and shock probe burying tests (SPBT). In Chapter 3, we are the first to show that bilateral infusions of histamine, a neurochemical previously linked to anxiety, into the LS reduce rats’ anxiety-related behaviours in the EPM and NISF. In addition, we report a novel double dissociation between lateral septal H1 and H2, and H3 receptors in their regulation of rats’ defensive behaviours in those two paradigms. More specifically, the H1 and H2 receptors contribute to rats’ hyponeophagia in the NISF but not their open arm exploration in the EPM, while the H3 receptors modulate rats’ defensive behaviors in the EPM but not in the NISF. Finally, in Chapter 4, we report for the first time that infusions of histamine into the LS, which produce behavioural anxiolysis, increase rather than decrease the frequency of reticular-elicited hippocampal theta activity, a putative neurophysiological correlate of anxiolytic-drug action. Altogether, the data in this thesis increase our understanding of how the LS contributes to rats’ defensive behaviours and adds to the existing literature regarding the neurobiology of fear/anxiety. More importantly though, the data presented here could ultimately aid in the development of novel drugs to treat anxiety disorders in humans. / Thesis (Ph.D, Neuroscience Studies) -- Queen's University, 2013-12-17 17:27:34.014

Compared to other structures, such as the amygdala, the lateral septum’s (LS) role in the regulation of anxiety and/or behavioural defense is relatively understudied. Thus, the overarching goal of this thesis was to further investigate its contribution to rats’ anxiety-related behaviours. In Chapter 2, we demonstrate, for the first time, that while the dorsal LS does not mediate rats’ appetitive motivation or anxiety in the novelty induced suppression of feeding (NISF) paradigm, it does modulate their defensive behaviours in the elevated plus maze (EPM) and shock probe burying tests (SPBT). In Chapter 3, we are the first to show that bilateral infusions of histamine, a neurochemical previously linked to anxiety, into the LS reduce rats’ anxiety-related behaviours in the EPM and NISF. In addition, we report a novel double dissociation between lateral septal H1 and H2, and H3 receptors in their regulation of rats’ defensive behaviours in those two paradigms. More specifically, the H1 and H2 receptors contribute to rats’ hyponeophagia in the NISF but not their open arm exploration in the EPM, while the H3 receptors modulate rats’ defensive behaviors in the EPM but not in the NISF. Finally, in Chapter 4, we report for the first time that infusions of histamine into the LS, which produce behavioural anxiolysis, increase rather than decrease the frequency of reticular-elicited hippocampal theta activity, a putative neurophysiological correlate of anxiolytic-drug action. Altogether, the data in this thesis increase our understanding of how the LS contributes to rats’ defensive behaviours and adds to the existing literature regarding the neurobiology of fear/anxiety. More importantly though, the data presented here could ultimately aid in the development of novel drugs to treat anxiety disorders in humans. / Thesis (Ph.D, Neuroscience Studies) -- Queen's University, 2013-12-17 17:27:34.014

High salt intake contributes to the development of hypertension in salt-sensitive humans and animals and the mechanistic causes are poorly understood. In Dahl salt-sensitive (S) but not salt-resistant (R) rats, high salt diet increases cerebrospinal fluid (CSF) [Na+] and activates an aldosterone-mineralocorticoid receptor-epithelial sodium channel-endogenous ouabain (MR-ENaC-EO) neuromodulatory pathway in the brain that enhances the activity of sympatho-excitatory angiotensinergic and glutamatergic pathways, leading to an increase in sympathetic nerve activity (SNA) and blood pressure (BP). We hypothesize that high salt diet in Dahl S rats enhances Ang II release in the paraventricular nucleus (PVN), causing a decrease in local nitric oxide (NO) action and an increase in local glutamate release thereby elevating SNA, BP and heart rate (HR). The present study evaluated the effects of agonists or blockers of MR, ENaC, EO, nitric oxide synthase (NOS) or glutamate and AT1-receptors on the BP and HR responses to acute infusions of Na+ rich aCSF, intracerebroventricularly (icv), or in the PVN of Dahl S, R or Wistar rats or to high salt diet in Dahl S and R rats. In Wistar rats, aldosterone in the PVN enhanced the BP and HR responses to infusion of Na+ rich aCSF in the PVN, but not in the CSF, and only the enhancement was prevented by blockers of MR, ENaC and EO in the PVN. AT1-receptor blockers in the PVN fully blocked the enhancement by aldosterone and the responses to infusion of Na+ rich aCSF icv, or in the PVN. Na+ rich aCSF in the PVN caused larger increases in BP and HR in Dahl S vs. R rats and the responses to Na+ were fully blocked by an AT1-receptor blocker in the PVN. BP and HR responses to a NOS blocker in the PVN were the same, but L-NAME enhanced Na+ effects more in Dahl R than S rats. High salt diet attenuated increases in BP from L-NAME in the PVN of Dahl S but not R rats. AT1 and glutamate receptor blockers candesartan and kynurenate in the PVN decreased BP in Dahl S but not R rats on high salt diet. At the peak BP response to candesartan, kynurenate in the PVN further decreased BP whereas candesartan did not further decrease BP at the peak BP response to kynurenate. Our findings indicate that both an acute increase in CSF [Na+] and high salt intake in Dahl S rats increases AT1-receptor activation and decreases NO action in the PVN thereby contributing to the pressor responses to Na+ and presumably, to dietary salt-induced hypertension. The increased BP response to AT1-receptor activation in the PVN of Dahl S is mediated by enhanced local glutamate receptor activation. An MR-ENaC-EO pathway in the PVN can be functionally active and further studies need to assess its role in Dahl S rats on high salt intake.

L’athérosclérose et ses complications demeurent une des causes majeures de décès dans les pays industrialisés. L’angioplastie coronarienne n’a pas cessé de progresser et atteint de hauts niveaux de réussite technique. Toutefois, des obstacles majeurs au succès à long terme de l'angioplastie persistent (Davies et Hagen, 1994). C’est le cas de la resténose. Plus de 30 à 60% des artères coronariennes ayant subies une angioplastie sont des cas de resténose, survenant durant la première année de la procédure (Kitazume et al, 1995). Plusieurs facteurs de risques menant vers la resténose post-angioplastie ont été relevés (Lau et Sigwart, 1993). L’hyperplasie intimale et le remodelage artériel sont identifiés comme les deux causes responsables de ce processus multifactoriel (Geary et al., 1998). Hypothèse de recherche : Des évidences suggèrent une implication de divers médiateurs vasoactifs et facteurs de croissances dans le processus resténotique. L’angiotensine II et les endothélines se présentent comme des éléments clés dans la prévention et l'atténuation de l'hyperplasie intimale dans les modèles expérimentaux. Objectif : Investiguer les rôles de ces deux familles de médiateurs dans l’hyperplasie intimale afin de mieux comprendre leurs mécanismes d’actions lors de la resténose post-angioplastie. Buts: 1) Vérifier les effets des bloqueurs de l'angiotensine II (antagonistes et inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l’angiotensine II) dans le modèle de la carotide de rat; 2) Vérifier les effets des bloqueurs des endothélines (antagonistes et inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'endothéline) dans le modèle de la carotide de rat; 3) Tester les approches ayant montré une efficacité significative dans un nouveau modèle animal d’angioplastie: le modèle de la carotide de furet; 4) Développer de nouveaux outils et de nouvelles approches pharmacologiques (nouveaux composes, combinaisons, et formulations de microsphères); 5) Mettre au point un modèle intégré d’analyse pharmacotoxicologique chronique de moyenne durée chez le rat. Résultats: Les résultats révèlent un rôle des antagonistes du récepteur AT[indice inférieur 1], mais non ceux du récepteur AT[indice inférieur 2], de l'angiotensine II contre l'hyperplasie intimale dans le modèle d’angioplastie par ballonnet chez le rat mais pas chez le furet. L’inhibition limitée à 50% n’est pas améliorée, à dose égale, par une approche locale que procure l’utilisation des microsphères. Quant aux bloqueurs du système des endothélines, ils démontrent une efficacité similaire à atténuer l’hyperplasie intimale à celles des antagonistes de l’angiotensine II, dans le même modèle du rat. Le développement de la méthode d’administration continue a, de plus, permis de valider le prélèvement sanguin et les mesures hémodynamiques de façon chronique. Conclusions : Au moins deux systèmes sont impliqués dans l’hyperplasie intimale chez le rat. L’angiotensine II ne semble pas avoir un rôle dans l’hyperplasie intimale du furet même si ce modèle démontre une hyperplasie intimale bien évidente suite à la dilatation artérielle, telle qu’observée par d’autres équipes chez le porc. Le rat demeure un modèle utile mais limitée quant à l'interprétation et l'extrapolation que l'on peut en faire vers une application clinique, puisqu’une même approche thérapeutique est inefficace chez le furet. Une formulation permettant une action localisée, telle que l'application de microsphères contenant le médicament, n’a pas démontré une efficacité supérieure. Les effets anti-prolifératifs de bloqueurs des endothélines, dissociables de ceux relies aux bloqueurs de I’angiotensine II, suggèrent qu’une approche combinée pourrait mener à une efficacité supérieure contre l’hyperplasie intimale.

La caractérisation des matériaux cimentaires au cours du temps est essentielle pour le bon achèvement et le contrôle des constructions de tous genres, afin de prévenir les dégradations et éviter les ruines d’ouvrage. Ce projet de recherche propose l’utilisation des ondes de cisaillement pour mieux caractériser des propriétés physiques et mécaniques de ces matériaux telles que le temps de prise, le module de cisaillement et la ségrégation. Les ondes de cisaillement sont générées par la récente technique des anneaux piézoélectriques (P-RAT). Cette technique développée à l’université de Sherbrooke, est initialement destinée pour estimer le module de cisaillement des sols à partir de la vitesse des ondes de cisaillement. Le P-RAT a été récemment appliqué sur les pâtes de ciment et les mortiers pour déterminer le temps de prise initiale et finale à partir de la dérivée de la vitesse des ondes de cisaillement. L’objectif de cette thèse est d’étendre et d’approfondir l’étude de faisabilité du P-RAT en tant que technique non destructive pour la caractérisation physique et mécanique des pâtes de ciment, des mortiers et des bétons et de valider son applicabilité pour une éventuelle utilisation in-situ. Nous avons étudié plusieurs aspects de traitement de signal, dans le domaine temporel et fréquentiel, pour extraire l’information utile à la caractérisation des matériaux cimentaires à partir des ondes de cisaillement. La relation entre la variation du contenu fréquentiel et le temps de prise initiale et finale des pâtes de ciment et des mortiers a été décelée. La méthode fréquentielle proposée dans ce projet est plus rapide que celle de dérivée de la vitesse des ondes de cisaillement et ne requiert pas une expertise dans le domaine de traitement du signal pour l’exécuter. Les essais au laboratoire ont démontré la performance du dispositif formé de deux capteurs P-RAT de diamètre externe de 16 mm, montés de part et d’autre sur les deux bornes d’un étau de serrage, à mesurer le module de cisaillement de 1 jour à 56 jours. Un modèle de régression linéaire multiple a été développé pour estimer la résistance à la compression à partir du module de cisaillement. En plus, une relation empirique a été obtenue entre le module de cisaillement à 24 h et le module d’élasticité statique à 28 jours qui permet la prédiction de ce dernier dès le jeune âge. La faisabilité de P-RAT pour la caractérisation des propriétés physiques des bétons, notamment le temps de prise et la ségrégation, a nécessité au préalable une étude de l’effet des dimensions des capteurs P-RAT sur la qualité des signaux reçus. Une étude comparative a été menée avec trois capteurs de diamètres différents (16 mm, 22 mm et 35 mm). Cette étude a permis d’identifier la dimension du capteur la plus appropriée pour les bétons. Les résultats ont démontré l’intérêt d’utiliser des gros capteurs de 35 mm de diamètre externe pour obtenir des signaux plus clairs avec un faible rapport bruit/signal. La méthode pic à pic s’est avérée adéquate pour déterminer le temps d’arrivée des ondes de cisaillement et calculer leur vitesse. Le temps de prise des bétons, déterminé avec la méthode de dérivée de la vitesse des ondes de cisaillement, survient plus tôt que celui des bétons tamisés, déterminé à l’aide de l’essai de la résistance à la pénétration. La présence de gros granulats dans le béton favorise la connectivité entre les différentes particules ce qui permet un développement rapide de sa rigidité qui affecte la vitesse des ondes de cisaillement. Finalement, l’étude de la ségrégation de huit bétons autoplaçants avec différents degrés de stabilité a été effectuée avec le P-RAT. L’indice de ségrégation a été déterminé à partir de la variation de la vitesse des ondes de cisaillement à trois hauteurs différentes dans une colonne de béton coulé de 450 mm de hauteur totale. Les résultats montrent que le P-RAT est capable d’évaluer la stabilité des bétons fluides à 10 h et à 24 h après le contact eau-ciment. Les bétons avec un indice de ségrégation à 24 h supérieur ou égal à 0,95 sont considérés comme des bétons très stables. Cette valeur critique correspond à l’indice de ségrégation de 5 % calculé avec la méthode de la colonne de ségrégation appliquée sur le béton frais.

No description available.

The GABAergic system in adult sensory cortex is affected by sensory deprivation, but little is known about how this predominant inhibitory system is affected during ontogeny. The present study investigates developmental effects of whisker trimming on GABAa receptors in rat barrel cortex. Rats trimmed for 6 wk beginning at birth and adulthood showed similar decreases in [3H]muscimol binding in deprived relative to non-deprived barrels, suggesting absence of a critical period.

Chronic or repeated exposure to stressful stimuli can result in several maladaptive consequences, including increased anxiety-like behaviors and altered peptide expression in brain structures involved in emotion. Among these structures, the bed nucleus of the stria terminalis (BNST) has been implicated in emotional behaviors as well as regulation of hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis activity. In rodents, chronic variate stress (CVS) has been shown to increase BNST pituitary adenylate cyclase activating polypeptide (PACAP) and its cognate PAC1 receptor transcript, and BNST PACAP signaling may mediate the maladaptive changes associated with chronic stress. In order to determine whether chronic stress would potentiate the behavioral and/or endocrine response to subthreshold BNST PACAP infusion, rats were exposed to a 7 day CVS paradigm previously shown to upregulate BNST PAC1 receptor transcripts; control rats were not stressed. Twenty-four hours following the last stressor, stressed and control rats were bilaterally infused into the BNST with 0.5 µg PACAP. Startle response to intra-BNST PACAP infusion was assessed post-infusion in Experiment 1. In Experiments 2 and 3, blood was sampled via a tail nick 30 min following PACAP infusion to assess the corticosterone response to PACAP following CVS. We found an increase in startle amplitude and an increase in plasma corticosterone levels 30 minutes following BNST PACAP infusion only in rats that had been previously exposed to CVS. These results were likely mediated via PAC1 receptors, as equimolar infusion of the VPAC1/2 receptor ligand vasoactive intestinal polypeptide (VIP) had no effect on plasma corticosterone levels. These results suggest that repeated exposure to stressors sensitizes the neural circuits underlying the behavioral and endocrine responses to BNST PACAP infusion and BNST PACAP/PAC1 receptor signaling likely plays a critical role in mediating stress responses.