La maladie de Wilson est une maladie héréditaire due à un déficit du transporteur du cuivre, l’ATP7B. Cette maladie se présente sous forme d’insuffisance hépatique aiguë ou chronique, pour lesquels le traitement médical actuel consiste en l’administration d’agents chélateurs, ce qui ne résulte cependant pas en une guérison complète de la maladie. La transplantation orthotopique du foie est le seul traitement définitif actuellement, avec tous les désavantages qu’elle comporte. Un traitement alternatif à cette option est donc souhaitable. Cette étude porte sur la faisabilité de la transplantation d’hépatocytes chez le modèle animal de la maladie de Wilson, le rat Long Evans Cinnamon (LEC), avec pour buts d’en déterminer la sécurité et l’efficacité tant sur le plan clinique (amélioration de la survie, prévention de l’hépatite) que pathologique. Douze rats LEC ont reçu une injection intrasplénique de 2,6 x 105 – 3,6 x 107 hépatocytes prélevés chez des rats donneurs de souche LE. Ils ont été suivis durant 6 mois puis sacrifiés. Ils ont ensuite été comparés à un groupe contrôle de douze autres rats LEC. Aucune différence significative n’a été notée au niveau du poids, du bilan hépatique et des concentrations de cuivre biliaire et hépatique. Cependant, une amélioration de l’activité oxydase de la céruloplasmine post-transplantation a été démontrée chez le groupe de rats transplantés (49,6 ± 31,5 versus 8,9 ± 11,7). Les rats transplantés ont aussi eu une amélioration sur tous les critères histologiques étudiés. Enfin, l’ARNm de l’atp7b a été retrouvé chez 58% des rats transplantés avec un taux d’expression de 11,9% ± 13,6 par rapport à un rat LE normal. L’immunohistochimie a quant à elle démontré la présence de l’atp7b chez tous les rats transplantés. Les résultats obtenus sont considérés favorables à ce traitement alternatif, et indiquent que la transplantation d’hépatocytes est une technique sécuritaire qui peut contribuer à renverser le processus pathologique en cours dans la maladie de Wilson. / Wilson’s disease (WD) is a hereditary metabolic disease caused by a deficiency of copper-transporting ATP7B, resulting in copper accumulating to toxic levels in the liver. Its manifestations range from acute or chronic hepatic insufficiency to fulminant liver failure. The mainstay of therapy is the use of chelating agents. However selected patients may also require orthotopic liver transplantation (OTL), an invasive and complex procedure with life-long implications. Hepatocyte transplantation is an appealing alternative to OLT. Its safety and efficacy were evaluated in the animal model of WD, the Long Evans Cinnamon (LEC) rat. Twelve LEC rats received an intrasplenic injection of 2,6 x 105 – 3,6 x 107 hepatocytes obtained from LE donor rats. They were followed for 6 months before sacrifice. They were then compared to a control group of twelve rats. No difference was found when comparing their weights, biochemical parameters such as liver function tests and bilirubin, as well as their biliary and hepatic copper concentrations. However, the ceruloplasmin oxydase activity was improved in the transplanted rats (49,6 ± 31,5 versus 8,9 ± 11,7). After sacrifice, histologic evaluation and demonstration of atp7b mRNA in the recipient liver were performed. There was evidence of histological improvement and atp7b mRNA was found in 58% of transplanted rats with an expression of 11,9% ± 13,6 when compared to a normal LE rat. Evidence of successful engraftment of the transplanted cells was found in every transplanted rat using the technique of immunohistochemistry. These encouraging results are in accordance with previous studies on hepatocyte transplantation in the LEC rat. Its application to the human clinical setting is the next step, as it has already been tried in other metabolic liver diseases.

L’injection de cellules souches provenant de la moelle osseuse est reconnue pour améliorer la fonction ventriculaire ainsi que le remodelage cicatriciel après un infarctus du myocarde (IM). Le Stromal Cell-derived factor-1 alpha (SDF-1 alpha), une chimiokine induite par l’ischémie cardiaque, représente une grande importance en raison de son rôle dans le recrutement de cellules inflammatoires et de cellules souches de la moelle osseuse vers les sites endommagés. Quoique les recherches sur le rôle de la chimiokine SDF-1 alpha dans le remodelage ventriculaire se multiplient, son implication dans la phase aiguë du remodelage reste inexplorée. Le but de la présente étude est de déterminer l’effet du SDF-1 alpha sur la taille de la cicatrice, l’hypertrophie cardiaque ainsi que la fonction ventriculaire chez des rats et des souris une semaine après un IM. La stratégie utilisée implique l’administration de l’AMD3100 (1 mg/kg, 24 heures après l’IM, pendant 6 jours), l’antagoniste sélectif du récepteur du SDF-1 alpha, le CXCR4. Ce récepteur est couplé à une protéine G alpha i et induit la migration et la prolifération cellulaire. Chez les rats du groupe IM, l’expression de la chimiokine a été détectée surtout dans les cellules musculaires lisses et les cellules endothéliales des vaisseaux cicatriciels. Le profil d’expression de la chimiokine dans le cœur infarci indique un gradient de concentration vers la cicatrice. Une semaine après l’IM, le traitement avec l’AMD3100 a diminué la taille de la cicatrice, résultant en une amélioration de la fonction ventriculaire et une diminution de l’élévation de l’expression de l’ARNm de l’ANP dans le ventricule gauche non infarci (VGNI). Chez les souris, le traitement avec l’AMD3100 a engendré les mêmes effets, soit une diminution de la taille de la cicatrice ainsi qu’une amélioration de la fonction ventriculaire. La réduction de la taille de la région infarcie chez les souris traitées avec l’AMD3100 est associée avec une atténuation de l’infiltration des neutrophiles dans la région ischémique. Ces résultats suggèrent que le blocage pharmacologique de l’axe SDF-1 alpha/CXCR4 lors de la phase aiguë du remodelage ventriculaire après un IM diminue la taille de la cicatrice et améliore la fonction ventriculaire, en partie, par la diminution de la réaction inflammatoire. / The injection of bone marrow stem cells in the infarcted heart was shown to improve ventricular function and scar remodelling. The chemokine Stromal Cell-derived factor-1 alpha (SDF-1 alpha) is implicated in the migration of inflammatory and bone marrow derived stem cells to damaged region. Despite a local increase of SDF-1 alpha expression in the damaged myocardium, the biological impact of the chemokine during the acute phase of remodelling in the ischemic heart remains undefined. Therefore, the present study examined the role of SDF-1 alpha on scar expansion, cardiac hypertrophy and ventricular function in rats following myocardial infarction (MI) via administration of AMD3100 (1 mg/kg, 24 hours post-MI and continued for 6 days) a selective antagonist of the SDF-1 alpha receptor, CXCR4. This receptor is coupled to a G alpha i protein and induced migration and proliferation of cells. In 1-week post-MI rats, chemokine expression was detected in smooth muscle and endothelial cells of blood vessels residing in the infarcted region. An SDF-1 alpha gradient towards the infarcted region was detected in the post-MI rat heart. In 1-week post-MI rats, AMD3100 therapy reduced scar size, concomitantly improved left ventricular function and partially supressed the elevated expression of ANP mRNA in the non-infarcted left ventricule. Preliminary studies on mice showed that the reduced infarct size in AMD3100-treated post-MI mice was associated with an attenuation of neutrophil infiltration in the ischemic region. These data highlight the novel observation that pharmacological antagonism of the SDF-1 alpha/CXCR4 axis during the acute phase of repartive fibrosis post-MI attenuated scar expansion and improved ventricular function in part via attenuation of the inflammatory response.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

La dépression est une pathologie grave qui, malgré de multiples stratégies thérapeutiques, demeure résistante chez un tiers des patients. Les techniques de stimulation cérébrale sont devenues une alternative intéressante pour les patients résistants à diverses pharmacothérapies. La stimulation du nerf vague (SNV) a ainsi fait preuve de son efficacité en clinique et a récemment été approuvée comme traitement additif pour la dépression résistante. Cependant, les mécanismes d’action de la SNV en rapport avec la dépression n’ont été que peu étudiés. Cette thèse a donc eu comme premier objectif de caractériser l’impact de la SNV sur les différents systèmes monoaminergiques impliqués dans la pathophysiologie de la dépression, à savoir la sérotonine (5-HT), la noradrénaline (NA) et la dopamine (DA), grâce à l’utilisation de techniques électrophysiologiques et de la microdialyse in vivo chez le rat. Des études précliniques avaient déjà révélé qu’une heure de SNV augmente le taux de décharge des neurones NA du locus coeruleus, et que 14 jours de stimulation sont nécessaires pour observer un effet comparable sur les neurones 5-HT. Notre travail a démontré que la SNV modifie aussi le mode de décharge des neurones NA qui présente davantage de bouffées, influençant ainsi la libération terminale de NA, qui est significativement augmentée dans le cortex préfrontal et l’hippocampe après 14 jours. L’augmentation de la neurotransmission NA s’est également manifestée par une élévation de l’activation tonique des récepteurs postsynaptiques α2-adrénergiques de l’hippocampe. Après lésion des neurones NA, nous avons montré que l’effet de la SNV sur les neurones 5-HT était indirect, et médié par le système NA, via l’activation des récepteurs α1-adrénergiques présents sur les neurones du raphé. Aussi, tel que les antidépresseurs classiques, la SNV augmente l’activation tonique des hétérorécepteurs pyramidaux 5-HT1A, dont on connait le rôle clé dans la réponse thérapeutique aux antidépresseurs. Par ailleurs, nous avons constaté que malgré une diminution de l’activité électrique des neurones DA de l’aire tegmentale ventrale, la SNV induit une augmentation de la DA extracellulaire dans le cortex préfrontal et particulièrement dans le noyau accumbens, lequel joue un rôle important dans les comportements de récompense et l’hédonie. Un deuxième objectif a été de caractériser les paramètres optimaux de SNV agissant sur la dépression, en utilisant comme indicateur le taux de décharge des neurones 5-HT. Des modalités de stimulation moins intenses se sont avérées aussi efficaces que les stimulations standards pour augmenter l’activité électrique des neurones 5-HT. Ces nouveaux paramètres de stimulation pourraient s’avérer bénéfiques en clinique, chez des patients ayant déjà répondu à la SNV. Ils pourraient minimiser les effets secondaires reliés aux périodes de stimulation et améliorer ainsi la qualité de vie des patients. Ainsi, ces travaux de thèse ont caractérisé l’influence de la SNV sur les trois systèmes monoaminergiques, laquelle s’avère en partie distincte de celle des antidépresseurs classiques tout en contribuant à son efficacité en clinique. D’autre part, les modalités de stimulation que nous avons définies seraient intéressantes à tester chez des patients recevant la SNV, car elles devraient contribuer à l’amélioration des bénéfices cliniques de cette thérapie. / Depression is a severe psychiatric disorder, in which a third of patients do not achieve remission, despite the wide variety of therapeutic strategies that are currently available. Brain stimulation has emerged as a promising alternative therapy in cases of treatment resistance. Vagus nerve stimulation (VNS) has shown promise in treating resistant-depressed patients, and it has been approved as an adjunctive treatment for resistant depression. However, the mechanism of action by which VNS exerts its antidepressant effects has remained elusive. The first goal of this thesis was therefore to characterize the impact of VNS on monoaminergic systems known to be implicated in the pathophysiology of depression such as serotonin (5-HT), norepinephrine (NE) and dopamine (DA), by means of electrophysiologic techniques and microdialysis in the rat brain. Previous research has indicated that one hour of VNS increased the basal firing activity of locus coeruleus NE neurons and, secondarily, that of 5-HT neurons, but only after 14 days of stimulation. Our work demonstrated that VNS also modified the firing pattern of NE neurons towards a bursting mode of discharge. This mode of firing was shown to lead to enhanced NE release in the prefrontal cortex and hippocampus after 14 days. Increased NE neurotransmission was also evidenced by enhanced tonic activation of postsynaptic α2-adrenoceptors in the hippocampus. Selective lesioning of NE neurons was then used to demonstrate that the effects of VNS on the 5-HT system were indirect, and mediated by the activation of α1-adrenoceptors located on the dorsal raphe 5-HT neurons. Similar to classical antidepressants, VNS also enhanced the tonic activation of pyramidal 5-HT1A heteroreceptors, which are known to play a key role in the antidepressant response. We also found that in spite of a diminished firing activity of ventral tegmental area DA neurons after VNS, extracellular DA levels were significantly elevated in the prefrontal cortex, and particularly in the nucleus accumbens which plays an important role in reward behavior and hedonia. A second objective was to characterize the optimal VNS parameters to treat depression using the firing activity of 5-HT neurons as an indicator. It was found that less stimulation was as effective as the standard levels to increase 5-HT neurons firing rate. These novel parameters could be helpful for clinical application in VNS responsive patients, to potentially minimize and/or even prevent stimulation-related side effects, thus improving their quality of life. In brief, these studies reveal an influence of VNS on all three central monoamine systems, which differs in part from that of classical antidepressants while contributing to the clinical efficacy of this approach. It will also be interesting to determine whether the proposed lower stimulation parameters are as effective in providing antidepressant response in patients receiving VNS, which should contribute to improve the clinical benefits of that therapy.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

En dépit de la pression règlementaire croissante pour mieux détecter les produits chimiques potentiellement responsables de perturbations de la fonction thyroïdienne, les moyens de les cribler restent insuffisants et imparfaits. Un tel criblage implique l’utilisation de nombreux tests in vitro ciblant chacun l’un des divers mécanismes de toxicité potentiellement impliqué, ou des tests in vivo plus longs et plus contraignants. Trois modèles d’étude ont ainsi été évalués pour leur potentiel à simplifier les procédures de criblage actuellement préconisées. Le premier modèle d’étude qui a été proposé est un modèle in vivo d’exposition à court terme par voie orale de rats mâles adultes. Le suivi de l’expression de gènes permet de réaliser un criblage de la perturbation de la fonction thyroïdienne après 7 jours d’exposition seulement. Le second modèle d’étude qui a été retenu pour ce travail est la lignée cellulaire PCCl3 de thyrocytes de rats, identifiée comme un modèle potentiel pour le criblage de la toxicité thyroïdienne. Enfin, la pertinence pressentie de l’utilisation d’un modèle d’hépatocytes cryopréservés (LiverbeadsTM) a été confirmée pour l’identification des composés toxiques thyroïdiens chez le rongeur dont l’action est médiée par le foie. Trois modèles d’étude in vitro et in vivo utilisables lors des tests de criblage des produits chimiques perturbateurs de la fonction thyroïdienne ont donc été identifiés. L’évaluation de cette perturbation est rendue possible par l’utilisation de variations d’expression de gènes comme principal paramètre d’étude / Whereas disruption of thyroid hormone signaling by environmental chemicals is a growing concern, identifying thyroid toxicants in early screening studies remains a challenge. Indeed, several different molecular events can initiate a such disruption of the Hypothalamus-Pituitary-Thyroid (HPT) axis. Thus, the detection of thyroid toxicants implies to conduct systematically an important battery of in vitro assays, or long in vivo studies. In the aim to simplify the procedure for the screening of all the possible mode of actions (MoAs) involved, we assessed three models for their suitability to detect in a short term different thyroid toxicants by using changes in gene expression. We identified the possibility of discriminating thyroid toxicants from compounds that do not alter thyroid function, by using this approach, in a 7-day adult male rat assay. Regarding in vitro testing, we have established the proof of concept of discriminating direct-acting thyroid toxicants from compounds that do not affect thyroid function, on the basis of up-regulated expression of a set of genes as criteria of positivity, in an early screening in vitro assay based on PCCl3 rat thyroid cells. We also confirmed the relevance of the use of alginate-embedded cryopreserved hepatocytes (LiverbeadsTM) for the screening of liver-mediated thyroid toxicity in rodents. The present work allowed the identification of three models suitable for the early screening of the disruption of the thyroid function. Such detection of multiple toxic MoAs in a short term relies on the use of gene expression as main or unique endpoint

L’évolution des mises en liens en réponse aux changements globaux et à la globalisation contemporaine précipite le risque d’émergence infectieuse. Dans cette recherche, nous dressons une géographie des vulnérabilités territoriales face à l’émergence des risques zoonotiques. Notre cas d’étude est celui des dynamiques d’invasion d’un hôte commensal, le rat noir (Rattus rattus), dans les marges orientales du Sénégal, périphérie rurale ouest-africaine en mutation. Nous défendons l’idée que les sociétés façonnent des systèmes territoriaux inégalement vulnérables à la diffusion spatiale de l’hôte.Nous montrons que les espaces du Sénégal Oriental et leurs mises en liens se transforment sous l’action des multiples acteurs territoriaux. Les dynamiques d’invasion du rat noir reflètent ces évolutions. Pourtant, les facteurs spatiaux de diffusion des lieux, des foyers, et des chemins d’invasion sont inopérants pour expliquer les dynamiques spatio-temporelles de l’hôte. En outre, la distribution spatiale du rongeur apparaît en contradiction avec les modèles classiques de diffusion fondés sur la hiérarchie ou la distance spatiale des lieux. La diffusion de l’hôte s’inscrit dans des systèmes complexes et multiscalaires tissés dans la rencontre des espaces, des lieux, et des liens construits par les sociétés. Nous proposons une grille de lecture où les formes de la diffusion dans l’espace et le temps répondent des degrés de stabilité et d’instabilité de ces systèmes socio-spatiaux, façonnant ainsi des territoires inégalement vulnérables au risque d’émergence infectieuse. / The evolution of spatial relationships in the contemporary context of global changes and globalization promote disease emergence. In this study, we draw a geography of territorial vulnerabilities to the emergence of zoonotic risks. In southeastern Senegal, a changing rural periphery of West Africa, we address the issue of the spread of an invasive species and host of pathogens, the black rat (Rattus rattus). We argue that societies produce territorial systems that are unequally vulnerable to the spatial diffusion of the host.We evidence that the spaces of Southeastern Senegal and the spatial relationships among them are transformed under the action of multiple social actors. The spread of the black rat reflects these changes. Yet, the spatial characteristics of the invaded places (such as connectivity or centrality) as well as the spatial relationships among them are insufficient in understanding the spatial and temporal dynamics of the rodent invasion. Moreover, the spatial distribution of the black rat contradicts conventional models of hierarchical or contagious diffusion. The spatial diffusion of the host responds to spaces, places, and spatial links intimately woven by societies into complex and multiscale systems. We propose to understand the many forms of spatial diffusion as the response to the stability or instability of these socio-spatial systems, which then form territories unevenly vulnerable to the risk of disease emergence.

Hepatocellular carcinoma (HCC) is the second most common cause of cancerrelated mortality worldwide. AKT pathway has been found activated in 50% of HCC cases, making it promising target. Therefore we assess efficacy of the allosteric AKT inhibitor or the combination of Sorafenib with AKT inhibitor compared to untreated control and to standard treatment, Sorafenib, in vitro and in vivo. AKT inhibitor blocked phosphorylation of AKT in vitro and strongly inhibited cell growth with significantly higher potency than Sorafenib. Similarly, apoptosis and cell migration were strongly reduced by AKT inhibitor in vitro. To mimic human advanced HCC, we used diethylnitrosamine-induced cirrhotic rat model with fully developed HCC. MRI analyses showed that AKT inhibitor significantly reduced overall tumor size. Furthermore, number of tumors was decreased by AKT inhibitor, which was associated with increased apoptosis and decreased proliferation. Tumor contrast enhancement was significantly decreased in the AKT inhibitor group. Moreover, on tumor tissue sections, we observed a vascular normalization and a significant decrease in fibrosis in surrounding liver of animals treated with AKT inhibitor. Finally, pAKT/AKT levels in AKT inhibitor treated tumors were reduced, followed by down regulation of actors of AKT downstream signalling pathway: pmTOR, pPRAS40, pPLCγ1 and pS6K1. In conclusion, we demonstrated that AKT inhibitor blocks AKT phosphorylation in vitro and in vivo. In HCC-rat model, AKT inhibitor was well tolerated, showed anti-fibrotic effect and had stronger antitumor effect than Sorafenib. Our results confirm the importance of targeting AKT in HCC. / Hepatocellular carcinoma (HCC) is the second most common cause of cancerrelated mortality worldwide. AKT pathway has been found activated in 50% of HCC cases, making it promising target. Therefore we assess efficacy of the allosteric AKT inhibitor or the combination of Sorafenib with AKT inhibitor compared to untreated control and to standard treatment, Sorafenib, in vitro and in vivo. AKT inhibitor blocked phosphorylation of AKT in vitro and strongly inhibited cell growth with significantly higher potency than Sorafenib. Similarly, apoptosis and cell migration were strongly reduced by AKT inhibitor in vitro. To mimic human advanced HCC, we used diethylnitrosamine-induced cirrhotic rat model with fully developed HCC. MRI analyses showed that AKT inhibitor significantly reduced overall tumor size. Furthermore, number of tumors was decreased by AKT inhibitor, which was associated with increased apoptosis and decreased proliferation. Tumor contrast enhancement was significantly decreased in the AKT inhibitor group. Moreover, on tumor tissue sections, we observed a vascular normalization and a significant decrease in fibrosis in surrounding liver of animals treated with AKT inhibitor. Finally, pAKT/AKT levels in AKT inhibitor treated tumors were reduced, followed by down regulation of actors of AKT downstream signalling pathway: pmTOR, pPRAS40, pPLCγ1 and pS6K1. In conclusion, we demonstrated that AKT inhibitor blocks AKT phosphorylation in vitro and in vivo. In HCC-rat model, AKT inhibitor was well tolerated, showed anti-fibrotic effect and had stronger antitumor effect than Sorafenib. Our results confirm the importance of targeting AKT in HCC.

Les réseaux vasculaires cérébraux adaptent leur activité à la demande métabolique des neurones environnants, mais leur contribution fonctionnelle à la consolidation de la mémoire, processus par lequel les traces mnésiques se stabilisent dans le temps, reste inconnue. A l’aide d’un test de mémoire olfactif associatif couplé à des approches biochimiques et d’imagerie cérébrale chez le rat, nous avons étudié la dynamique des changements vasculaires au cours de la consolidation mnésique qui nécessite une interaction transitoire entre l'hippocampe et les régions corticales constituant les sites dépositaires des souvenirs. Nous montrons que la formation d’une mémoire durable est associée, dès l’encodage, à un signal hypoxique qui déclenche une angiogenèse transitoire dans des régions corticales spécifiques impliquées plus tard dans le stockage des souvenirs. Manipuler cette angiogenèse corticale précoce (ACP) par blocage ou stimulation spécifique de la voie de signalisation de l'angiopoïétine-2 perturbe, ou améliore, le rappel des informations anciennement acquises. Stimuler l’ACP chez un modèle de rats hypertendus présentant des déficits d’activation de la voie de l’angiopoïetine-2 et de formation de la mémoire pallie le déficit mnésique observé, confirmant l'importance fonctionnelle de l’ACP comme un prérequis à la formation des souvenirs. L'hypergravité, connue pour altérer les fonctions vasculaires, n’a pas modifié l'organisation de la mémoire. Nos résultats identifient l’ACP comme un processus neurobiologique crucial sous-tendant la formation et la stabilisation des souvenirs. Ils révèlent l'importance de la plasticité vasculaire dans la modulation des fonctions cognitives et suggèrent que les changements structurels précoces du réseau vasculaire cérébral constituent un mécanisme permissif pour la régulation de la plasticité neuronale au sein des réseaux corticaux impliqués dans la formation progressive et le stockage des souvenirs. / While the cerebral microvasculature is known to adapt its activity according to the metabolic demand of surrounding neurons, the functional contribution of vascular networks to memory consolidation, the process by which memory traces acquire stability over time, remains elusive. By using an associative olfactory memory task in rats coupled to biochemical and imaging techniques, we investigated the dynamics of vascular changes during memory consolidation which requires a transitory interaction between the hippocampus and distributed cortical regions that ultimately support storage of enduring memories. We found that remote memory formation was associated, upon encoding, with a hypoxic signal that triggered transitory angiogenesis in specific cortical regions which support memory storage and retrieval only weeks later. Manipulating early cortical angiogenesis (ECA) by selectively blocking or stimulating the angiopoietin-2 signaling pathway impaired or improved remote memory retrieval, respectively. Enhancing ECA in spontaneously hypertensive rats, which exhibit reduced angiopoietin- 2 expression when cognitively challenged and are unable to properly stabilize and/or retrieve remotely acquired information, was efficient in rescuing the observed memory deficit, thus confirming the functional importance of ECA as a prerequisite for the formation of remote memories. Hypergravity, known to impair vascular functions, failed to alter the organization of recent and remote memory. Altogether, our findings identify ECA as a crucial neurobiological process underlying the formation and stabilization of remote memory. They highlight the importance of vascular plasticity in modulating cognitive functions and suggest that the early structural changes within vascular networks constitute a permissive mechanism for the regulation of neuronal plasticity within cortical networks which support the formation and storage of enduring memories.