INTRODUÇÃO: O tratamento padrão do câncer do colo uterino é a histerectomia radical para doença inicial e quimio-radioterapia para doença avançada. A radioterapia após a histerectomia radical tem impacto em ganho de sobrevida caso hajam fatores de risco histopatológicos para recidiva. Portanto, a busca de marcadores preditores de radiossensibilidade torna-se importante para a individualização do planejamento terapêutico. O HER-2/ErbB-2 faz parte da família de proteínas ErbB que formam um grupo de receptores de membrana e tem um papel crítico no controle de diversas funções celulares básicas como diferenciação, proliferação, migração e sobrevida celular. A ação do NF-B na carcinogênese pode ocorrer através da regulação da apoptose e controle do ciclo celular. Para ativação do NF-B é necessário a enzima quinase IKK e a atividade do NF-B foi relacionada com resistência tumoral a quimioterapia e radioterapia. A via PI3K/Akt mediada pela hiperexpressão de HER-2 pode estar envolvida na ativação do NF-B. Os objetivos foram: a) avaliar os padrões de expressão imunoistoquímica de HER-2, NF-B-p65, NF-B-p50 e IKK em pacientes portadores de câncer do colo uterino submetidos à radioterapia; b) avaliar o status do gene HER2 através de FISH; c) avaliar o papel da expressão imunoistoquímica de NF-B-p65, NF-B-p50, IKK e HER-2 como fator prognóstico para sobrevida livre de doença e sobrevida global. MATERIAIS E MÉTODOS: Trata-se de estudo retrospectivo que avaliou uma série de 32 pacientes portadores de câncer do colo do útero submetidos a tratamento com radioterapia seguido de histerectomia no período de janeiro de 1992 a junho de 2001. RESULTADOS: A idade mediana foi 45 anos (22-67). Um paciente apresentava-se no estádio IB2 (FIGO) e 31 (96,9%) estádio IIB. Todos os pacientes foram submetidos à teleterapia e braquiterapia com alta taxa de dose com caráter neoadjuvante à histerectomia radical (HR). Dezesseis (50%) pacientes apresentaram doença residual após radioterapia. O tempo de seguimento mediano foi de 73,5 meses. A sobrevida global da amostra foi de 66,5% em 5 anos. As expressões imunoistoquímicas de NF-B-p65 e NF-B-p50 em citoplasma nos tumores primários foram encontradas em respectivamente 90,6% e 96,9% dos casos. As expressões de NF-B-p65 e NF-B-p50 em núcleo nos tumores primários 59,4% dos casos em ambos. As expressões de NF-B-p65 e NF-B-p50 em citoplasma nos tumores residuais após tratamento com radioterapia foram encontradas 50% dos casos em ambos. A expressão em núcleo de NF-B-p50 nos tumores residuais após tratamento com radioterapia foi encontrada em 75% dos casos. Não houve expressão em núcleo de NF-B-p65 nos tumores residuais. A expressão imunoistoquímica de HER-2 nos tumores primários foi de encontrada em 21,9% dos casos. Não houve expressão imunoistoquímica de HER-2 nos tumores residuais do colo uterino. A amplificação gênica de HER-2 nos tumores primários foi encontrada em 1 (3,1%) caso. Não houve expressão imunoistoquímica de IKK nos tumores primários ou residuais. As expressões imunoistoquímicas de HER-2, NF-B-p65 e NF-B-p50 não se correlacionaram com a resposta ao tratamento radioterápico pré-operatório. As expressões imunoistoquímicas positivas de NF-B-p65, NF-B-p50, IKK e HER-2 não se associaram a piores taxas de sobrevida livre de doença e sobrevida global. CONCLUSÕES: Nossos dados sugerem que as expressões imunoistoquímicas de NF-B e HER-2 não são capazes de predizer resposta à radioterapia e não estão relacionadas com pior prognóstico. O NF-B parece ser constitutivamente ativado no câncer do colo uterino / INTRODUCTION: The standard treatment of early cervical cancer is radical hysterectomy and concomitant radiation therapy and chemotherapy for advanced stages. After radical hysterectomy, adjuvant radiation therapy is indicated if risk factors are present. HER-2 is part of protein membrane family that has a critical role in cellular differentiation, proliferation and survival. The NF-B regulates apoptosis, cellular cycle, adhesion and cellular migration. NF-B is activated by IKK kinase. NF-B activation is related to resistance to radiotherapy and chemotherapy. The overexpression of HER-2 may activate the NF-B pathway through PI3K/Akt. Our aims were: a) analyze the immunohistochemical expression of HER-2, NF-B-p50, NF-B-p65 and IKK in patients with cervical cancer treated with radiation therapy followed by radical hysterectomy; b) analyze the HER-2 amplification gene with FISH; c) evaluate the immunohistochemical expression of HER-2, NF-B-p50, NF- B-p65 and IKK as a prognostic factor to recurrence and death. MATERIALS AND METHODS: A retrospective analysis was carries out on 32 patients with cervical cancer submitted to radical hysterectomy after neoadjuvant radiotherapy from January 1992 to June 2001. RESULTS: The median age was 45 years (22-67). One patient was stage IB2 (FIGO) and 31 IIB (96,9%). All patients received external beam radiotherapy and high dose vaginal brachytherapy. Sixteen (50%) patients had residual pathological disease after radical hysterectomy. Median follow-up time was 73.5 months and overall 5-year survival was 66.5%. Immunohistochemical cytoplasmic expression of NF-B-p65 e NF-B-p50 before radiotherapy was found in respectively 90.6% and 96.9% of cases. Immunohistochemical nuclear expression of NF-B-p65 and NF-B-p50 before radiotherapy was found in both 59.4% of cases. Immunohistochemical cytoplasmic expression of NF-B-p65 and NF-B-p50 in the residual tumors after radiotherapy was found in both 50% of cases. Immunohistochemical nuclear expression of NF-B-p50 in the residual tumors was found in 75% of cases. There was no nuclear expression of NF-B-p65 in the residual tumors. Immunohistochemical expression of HER-2 was found in 21.9% of cases. However, gene amplification was found in one case (3.1%). There was no expression of IKK in neither primary nor residual tumors. HER-2 and NF-B were not correlated to the risk of residual tumor after radiotherapy. Immunohistochemical expression of HER-2 and NF-B were not correlated to risk of recurrence or death. CONCLUSIONS: Our data suggest that NF-kB is constitutively activated in advanced cervical cancer. NF-kB and HER-2 may not predict response to radiotherapy and do not correlate to poor outcome

Resumo não disponível.

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INTRODUÇÃO: De acordo com a estimativa de 2012 do INCA, eram esperados 52.680 novos casos de câncer de mama no Brasil, com um risco estimado de 52 casos a cada 100 mil mulheres. Estes dados mostram a necessidade da identificação de biomarcadores efetivos para rastreamento precoce e seguimento destas mulheres durante seu tratamento. Neste trabalho, para a avaliação de potenciais biomarcadores desta doença, foi idealizado um modelo laboratorial específico que avalie tanto a capacidade de um dado biomarcador rastrear um tumor inicial de mama, bem como testar o seu potencial valor para o seguimento de mulheres já diagnosticadas durante seu tratamento. Este modelo baseia-se na avaliação de células tumorais circulantes e perfilamento gênico tumoral. MÉTODOS: Amostras biológicas (sangue periférico e tumor) de 167 pacientes diagnosticadas com carcinoma mamário estadios I, II e III com indicação de quimioterapia adjuvante para: a) avaliação da presença de células tumorais circulantes através da expressão de CK19 e HER2 na Fração Mononuclear do Sangue Periférico (FMNSP) por RT-PCR quantitativo e b) perfilamento gênico tumoral através da análise da expressão de 21 genes relacionados a importantes processos de carcinogênese mamária em amostras de tecido parafinado por ensaio multiplex de RT-PCR quantitativo utilizando o sistema Plexor®. RESULTADOS: Foi observada uma correlação significativa entre CK19 e HER2 na primeira coleta e queda da concentração de HER2 no SP durante o tratamento; porém, não foi percebida queda significativa do CK19 ao longo do estudo. A expressão de HER2 na segunda coleta de pacientes positivas para HER2 na primeira coleta tendeu a se correlacionar significativamente com um pior Intervalo Livre de Doença (ILD). Através da padronização da pontuação em quartis das análises realizadas em multiplex pelo sistema Plexor, foi percebido que o quartil superior apresentava ILD significativa pior do que a de pacientes nos demais quartis. Também foi observada uma estratificação do estadio clínico II em pior ou melhor prognóstico de acordo com o quartil de pontuação do teste de perfilamento proposto neste estudo; além disso, verificou-se que pacientes submetidas a tratamento neoadjuvante com pontuações inferiores tenderam a responder melhor à quimioterapia. CONCLUSÃO: Pelas características do comportamento evolutivo no presente estudo, HER2 parece ser melhor como possível biomarcador de células tumorais circulantes do que o CK-19. Até o presente momento do seguimento das pacientes incluídas neste estudo, não foi possível criar um modelo com diversas variáveis para prever o prognóstico de pacientes com câncer de mama. Isto ocorreu principalmente pelas características preditivas prognósticas superiores do perfilamento genético do tumor que desloca fatores de prognóstico tais como células circulantes e estadio clínico, expressão hormonal do tumor e idade de um modelo multivariado. Por outro lado, foi padronizada uma tecnologia genômica complexa que poderá viabilizar seu uso para a população se estudos posteriores confirmarem seu valor em outras coortes de pacientes com câncer de mama / BACKGROUND: According to the estimate of 2012 INCA, were expected 52,680 cases of breast cancer in Brazil, with an estimated risk of 52 cases per 100 000 women. These data show the need for effective identification of biomarkers for early screening and follow-up of these women during their treatment. In this work, for the evaluation of potential biomarkers of this disease, a model laboratory was designed to evaluate both the specific capacity of a given biomarker trace an initial breast tumor, as well as test its potential value for the follow-up of women already diagnosed during their treatment. This model was based on the evaluation of circulating tumor cells and tumor gene profiling. METHODS: Biological samples (peripheral blood and tumor) of 167 patients diagnosed with breast cancer stages I, II and III with an indication for adjuvant chemotherapy: a) to evaluate the presence of circulating tumor cells through the expression of HER2 and CK19 in Peripheral Blood Mononuclear fraction (PBMN) by quantitative RT-PCR and b) tumor profiling gene by analyzing the expression of 21 genes related to important processes of mammary carcinogenesis in paraffinized tissue samples by multiplex assay for quantitative RT-PCR using the Plexor ® System. RESULTS: Was observed a significant correlation between HER2 and CK19 in the first collection and decrease in concentration of HER2 in PB during the treatment, but were not perceived significant decrease of CK19 along the study. The expression of HER2 in the second collection of patients positive for HER2 in the first test tended to correlate with a significantly worse disease-free interval (DFI). Through standardization of the scores in quartiles of the analyzes performed at multiplex Plexor system was seen that the upper quartile ILD had significantly worse than patients in the other quartiles. Also stratification was observed in clinical stage II in better or worse prognosis according to quartiles of test score profiling proposed in this study, in addition, it was found that patients submitted to neoadjuvant treatment with lower scores tended to better respond to chemotherapy. CONCLUSION: HER2 seems to be better as possible biomarker of circulating tumor cells than the CK-19. So far the monitoring of patients included in this study, it was not possible to create a model with multiple variables to predict the prognosis of patients with breast cancer. This occurred primarily due to the characteristics predictive prognostic upper genetic profiling of tumor that displaces prognostic factors such as circulating cells and clinical stage, tumor hormone expression and age in a multivariate model. In the other hand, was standardized complex genomic technology that may enable their use for the population if further studies confirm its value in other cohorts of patients with breast cancer

INTRODUÇÃO: Deve-se considerar que cerca de 70 a 80% dos pacientes portadores de carcinoma colorretal estádio II podem ser curados apenas com cirurgia. Por outro lado, a despeito do tratamento empregado e dos benefícios alcançados com a evolução dos tratamentos adjuvantes, cerca de 20 a 35% dos pacientes tratados com doença em estádio III vêm a falecer por recidiva tumoral. É provável que existam características biomoleculares intrínsecas que possam conferir maior agressividade e resistência ao tratamento adjuvante. A família de proteínas ErbB formam um grupo de receptores de membrana, cuja função é ativar a via de sinalização intracelular em resposta ao sinal extracelular e é formada por quatro receptores: EGFR/ErbB1, ErbB2/HER2, ErbB3/HER3 e ErbB4/HER4. O complexo de receptores ErbB é uma das vias de transmissão de sinal celular mais amplamente estudada, porém poucos estudos interessados em avaliar a expressão dos quatro receptores da família ErbB e sua correlação prognóstica no câncer de cólon e reto foram realizados até o momento. Nosso objetivo foi avaliar a expressão imunoistoquímica de EGFR, ErbB2, ErbB3 e ErbB4 e seu papel como fator prognóstico para sobrevida livre de doença e sobrevida global em carcinoma de cólon e reto estádio II de alto risco e estádio III submetidos a tratamento cirúrgico radical. CASUÍSTICA E MÉTODOS: vi Trata-se de um estudo retrospectivo que avaliou uma série de 118 indivíduos portadores de adenocarcinoma de colón e reto alto estádio II com fatores de alto risco ou estádio III. Foram analisadas variáveis clínicopatológicas e as expressões de EGFR, ErbB2, ErbB3 e ErbB4 foram determinadas através de imunoistoquímica pelo dispositivo técnico Tissue Microarray (TMA). RESULTADOS: O tempo de seguimento mediano foi de 58,8 meses. A sobrevida global da amostra foi de 71,2% em 5 anos. A sobrevida livre de doença foi de 67,8% em 5 anos. As expressões imunoistoquímicas positivas de EGFR, ErbB2, ErbB3, em membrana de ErbB4 e em citoplasma de ErbB4 foram encontradas em respectivamente 59,3%, 7,6%, 71,2%, 10,2% e 20,3% dos casos. Houve diferença significativa na expressão de EGFR em relação à localização da neoplasia, onde 75% dos pacientes com tumor em reto apresentaram expressão positiva, contra 52,4% entre os tumores de cólon (p=0,02). Em relação à expressão ErbB2, houve diferença significativa no que refere ao estadiamento, onde 1,8% dos pacientes com estádio II apresentavam expressão positiva, contra 12,7% entre os pacientes com estádio III (p=0,03). A expressão de ErbB3 teve diferença significativa em relação à presença de embolização linfática, com expressão positiva em 79,5% dos pacientes com ausência de embolização linfática frente a 46,7% dos com presença de embolização linfática (p=0,001). Em relação à expressão de ErbB4, não houve diferença significativa entre todas as variáveis estudadas, tanto para expressão em membrana quanto em citoplasma. Observamos que presença de embolização vascular linfática, presença de invasão perineural, expressão imunoistoquímica negativa de ErbB3 e positiva de ErbB4 em membrana influenciaram negativamente a sobrevida livre de doença em cinco anos na análise univariada. No modelo multivariado, a expressão negativa de ErbB3 (RR: vii 2,43; IC 95%: 1,26 4,66) e a expressão positiva de ErbB4 em membrana (RR: 3,03; IC 95%: 1,31 6,98) mantiveram-se como fator independente para risco de recaída. Observamos ainda que idade igual ou maior que 65 anos, presença de embolização linfática e expressão negativa de ErbB3 influenciaram negativamente a sobrevida global em 5 anos na análise univariada. No modelo multivariado, a idade igual ou maior que 65 anos (RR 2,83; IC 95%: 1,36 5,90) e a expressão negativa de ErbB3 (RR: 2,52; IC 95%: 1,28 4,97) mantiveram-se como fator independente para risco de óbito. CONCLUSÕES: A expressão positiva de ErbB4 em membrana foi variável de risco independente para recidiva e a expressão negativa de ErbB3 foi variável de risco independente para recidiva e óbito. As expressões imunoistoquímicas de ErbB3 e de ErbB4 em membrana podem selecionar pacientes portadores de câncer colorretal estádios II e III submetidos a tratamento cirúrgico radical que tenham maior risco de recidiva e óbito / INTRODUCTION: In spite of multidisciplinary treatment, survival after 5 years in these subgroups is under 60 and 70%. Probably, some patients have recurrence due to microscopic residual disease resistant to the adjuvant treatment received. However, other patients do not have recurrent disease even without adjuvant treatment as they have already been cured by surgery alone. Thus, there is a need to identify biological tumoral characteristics that may predict poor outcome and guide the development of new adjuvant treatments. The epidermal growth factor receptor (EGFR/ErbB1), ErbB2/HER2, ErbB3/HER3 and ErbB4/HER4 are a group of subtype I tyrosine-kinases sharing structural homologies, especially at the intracellular domain. Protein kinases are enzymes that play a key regulation role in nearly every aspect of cell biology. There have been only a few studies that explored the expression of ErbB family in colorectal cancers. The present study was designed to investigate the expression of ErbB family in high risk colorectal cancer (high risk stage II and stage III) submitted to radical surgery and their role as a prognostic factor to recurrence and survival. MATERIALS AND METHODS: We studied 118 individuals with high risk stage II and stage III colorectal cancer submitted to radical surgery. Clinico-pathological data were reviewed. ErbB family protein expression in ix tumor tissue was assessed by immunohistochemistry using Tissue Microarray technique. RESULTS: The median follow-up time was 58,8 months. The five-year overall survival was 71,2% and five-year disease free survival was 67,8%. The immunohistochemical expression was considered positive for EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 membrane and ErbB4 cytoplasmic in respectively 59,3%, 7,6%, 71,2%, 10,2% and 20,3% of the patients. EGFR expression was associated with tumor localization, ErbB2 expression with stage III and ErbB3 negative expression with lymphovascular invasion. Membranous positive ErbB4 expression was an independent prognostic factor only for recurrence. ErbB3 negative expression was an independent prognostic factor for recurrence and survival in the multivariate analysis. EGFR, ErbB2 and cytoplasmic ErbB4 expression was not associated with prognosis. CONCLUSIONS: Membranous positive ErbB4 expression was an independent prognostic factor for recurrence and ErbB3 negative expression was an independent prognostic factor for recurrence and survival. The immunohistochemical expression of ErbB3 and ErbB4 may be used to identify a subgroup of patients with stage II and III colorectal tumors at higher risk of recurrence and death

INTRODUÇÃO: De acordo com a estimativa de 2012 do INCA, eram esperados 52.680 novos casos de câncer de mama no Brasil, com um risco estimado de 52 casos a cada 100 mil mulheres. Estes dados mostram a necessidade da identificação de biomarcadores efetivos para rastreamento precoce e seguimento destas mulheres durante seu tratamento. Neste trabalho, para a avaliação de potenciais biomarcadores desta doença, foi idealizado um modelo laboratorial específico que avalie tanto a capacidade de um dado biomarcador rastrear um tumor inicial de mama, bem como testar o seu potencial valor para o seguimento de mulheres já diagnosticadas durante seu tratamento. Este modelo baseia-se na avaliação de células tumorais circulantes e perfilamento gênico tumoral. MÉTODOS: Amostras biológicas (sangue periférico e tumor) de 167 pacientes diagnosticadas com carcinoma mamário estadios I, II e III com indicação de quimioterapia adjuvante para: a) avaliação da presença de células tumorais circulantes através da expressão de CK19 e HER2 na Fração Mononuclear do Sangue Periférico (FMNSP) por RT-PCR quantitativo e b) perfilamento gênico tumoral através da análise da expressão de 21 genes relacionados a importantes processos de carcinogênese mamária em amostras de tecido parafinado por ensaio multiplex de RT-PCR quantitativo utilizando o sistema Plexor®. RESULTADOS: Foi observada uma correlação significativa entre CK19 e HER2 na primeira coleta e queda da concentração de HER2 no SP durante o tratamento; porém, não foi percebida queda significativa do CK19 ao longo do estudo. A expressão de HER2 na segunda coleta de pacientes positivas para HER2 na primeira coleta tendeu a se correlacionar significativamente com um pior Intervalo Livre de Doença (ILD). Através da padronização da pontuação em quartis das análises realizadas em multiplex pelo sistema Plexor, foi percebido que o quartil superior apresentava ILD significativa pior do que a de pacientes nos demais quartis. Também foi observada uma estratificação do estadio clínico II em pior ou melhor prognóstico de acordo com o quartil de pontuação do teste de perfilamento proposto neste estudo; além disso, verificou-se que pacientes submetidas a tratamento neoadjuvante com pontuações inferiores tenderam a responder melhor à quimioterapia. CONCLUSÃO: Pelas características do comportamento evolutivo no presente estudo, HER2 parece ser melhor como possível biomarcador de células tumorais circulantes do que o CK-19. Até o presente momento do seguimento das pacientes incluídas neste estudo, não foi possível criar um modelo com diversas variáveis para prever o prognóstico de pacientes com câncer de mama. Isto ocorreu principalmente pelas características preditivas prognósticas superiores do perfilamento genético do tumor que desloca fatores de prognóstico tais como células circulantes e estadio clínico, expressão hormonal do tumor e idade de um modelo multivariado. Por outro lado, foi padronizada uma tecnologia genômica complexa que poderá viabilizar seu uso para a população se estudos posteriores confirmarem seu valor em outras coortes de pacientes com câncer de mama / BACKGROUND: According to the estimate of 2012 INCA, were expected 52,680 cases of breast cancer in Brazil, with an estimated risk of 52 cases per 100 000 women. These data show the need for effective identification of biomarkers for early screening and follow-up of these women during their treatment. In this work, for the evaluation of potential biomarkers of this disease, a model laboratory was designed to evaluate both the specific capacity of a given biomarker trace an initial breast tumor, as well as test its potential value for the follow-up of women already diagnosed during their treatment. This model was based on the evaluation of circulating tumor cells and tumor gene profiling. METHODS: Biological samples (peripheral blood and tumor) of 167 patients diagnosed with breast cancer stages I, II and III with an indication for adjuvant chemotherapy: a) to evaluate the presence of circulating tumor cells through the expression of HER2 and CK19 in Peripheral Blood Mononuclear fraction (PBMN) by quantitative RT-PCR and b) tumor profiling gene by analyzing the expression of 21 genes related to important processes of mammary carcinogenesis in paraffinized tissue samples by multiplex assay for quantitative RT-PCR using the Plexor ® System. RESULTS: Was observed a significant correlation between HER2 and CK19 in the first collection and decrease in concentration of HER2 in PB during the treatment, but were not perceived significant decrease of CK19 along the study. The expression of HER2 in the second collection of patients positive for HER2 in the first test tended to correlate with a significantly worse disease-free interval (DFI). Through standardization of the scores in quartiles of the analyzes performed at multiplex Plexor system was seen that the upper quartile ILD had significantly worse than patients in the other quartiles. Also stratification was observed in clinical stage II in better or worse prognosis according to quartiles of test score profiling proposed in this study, in addition, it was found that patients submitted to neoadjuvant treatment with lower scores tended to better respond to chemotherapy. CONCLUSION: HER2 seems to be better as possible biomarker of circulating tumor cells than the CK-19. So far the monitoring of patients included in this study, it was not possible to create a model with multiple variables to predict the prognosis of patients with breast cancer. This occurred primarily due to the characteristics predictive prognostic upper genetic profiling of tumor that displaces prognostic factors such as circulating cells and clinical stage, tumor hormone expression and age in a multivariate model. In the other hand, was standardized complex genomic technology that may enable their use for the population if further studies confirm its value in other cohorts of patients with breast cancer

INTRODUÇÃO: Deve-se considerar que cerca de 70 a 80% dos pacientes portadores de carcinoma colorretal estádio II podem ser curados apenas com cirurgia. Por outro lado, a despeito do tratamento empregado e dos benefícios alcançados com a evolução dos tratamentos adjuvantes, cerca de 20 a 35% dos pacientes tratados com doença em estádio III vêm a falecer por recidiva tumoral. É provável que existam características biomoleculares intrínsecas que possam conferir maior agressividade e resistência ao tratamento adjuvante. A família de proteínas ErbB formam um grupo de receptores de membrana, cuja função é ativar a via de sinalização intracelular em resposta ao sinal extracelular e é formada por quatro receptores: EGFR/ErbB1, ErbB2/HER2, ErbB3/HER3 e ErbB4/HER4. O complexo de receptores ErbB é uma das vias de transmissão de sinal celular mais amplamente estudada, porém poucos estudos interessados em avaliar a expressão dos quatro receptores da família ErbB e sua correlação prognóstica no câncer de cólon e reto foram realizados até o momento. Nosso objetivo foi avaliar a expressão imunoistoquímica de EGFR, ErbB2, ErbB3 e ErbB4 e seu papel como fator prognóstico para sobrevida livre de doença e sobrevida global em carcinoma de cólon e reto estádio II de alto risco e estádio III submetidos a tratamento cirúrgico radical. CASUÍSTICA E MÉTODOS: vi Trata-se de um estudo retrospectivo que avaliou uma série de 118 indivíduos portadores de adenocarcinoma de colón e reto alto estádio II com fatores de alto risco ou estádio III. Foram analisadas variáveis clínicopatológicas e as expressões de EGFR, ErbB2, ErbB3 e ErbB4 foram determinadas através de imunoistoquímica pelo dispositivo técnico Tissue Microarray (TMA). RESULTADOS: O tempo de seguimento mediano foi de 58,8 meses. A sobrevida global da amostra foi de 71,2% em 5 anos. A sobrevida livre de doença foi de 67,8% em 5 anos. As expressões imunoistoquímicas positivas de EGFR, ErbB2, ErbB3, em membrana de ErbB4 e em citoplasma de ErbB4 foram encontradas em respectivamente 59,3%, 7,6%, 71,2%, 10,2% e 20,3% dos casos. Houve diferença significativa na expressão de EGFR em relação à localização da neoplasia, onde 75% dos pacientes com tumor em reto apresentaram expressão positiva, contra 52,4% entre os tumores de cólon (p=0,02). Em relação à expressão ErbB2, houve diferença significativa no que refere ao estadiamento, onde 1,8% dos pacientes com estádio II apresentavam expressão positiva, contra 12,7% entre os pacientes com estádio III (p=0,03). A expressão de ErbB3 teve diferença significativa em relação à presença de embolização linfática, com expressão positiva em 79,5% dos pacientes com ausência de embolização linfática frente a 46,7% dos com presença de embolização linfática (p=0,001). Em relação à expressão de ErbB4, não houve diferença significativa entre todas as variáveis estudadas, tanto para expressão em membrana quanto em citoplasma. Observamos que presença de embolização vascular linfática, presença de invasão perineural, expressão imunoistoquímica negativa de ErbB3 e positiva de ErbB4 em membrana influenciaram negativamente a sobrevida livre de doença em cinco anos na análise univariada. No modelo multivariado, a expressão negativa de ErbB3 (RR: vii 2,43; IC 95%: 1,26 4,66) e a expressão positiva de ErbB4 em membrana (RR: 3,03; IC 95%: 1,31 6,98) mantiveram-se como fator independente para risco de recaída. Observamos ainda que idade igual ou maior que 65 anos, presença de embolização linfática e expressão negativa de ErbB3 influenciaram negativamente a sobrevida global em 5 anos na análise univariada. No modelo multivariado, a idade igual ou maior que 65 anos (RR 2,83; IC 95%: 1,36 5,90) e a expressão negativa de ErbB3 (RR: 2,52; IC 95%: 1,28 4,97) mantiveram-se como fator independente para risco de óbito. CONCLUSÕES: A expressão positiva de ErbB4 em membrana foi variável de risco independente para recidiva e a expressão negativa de ErbB3 foi variável de risco independente para recidiva e óbito. As expressões imunoistoquímicas de ErbB3 e de ErbB4 em membrana podem selecionar pacientes portadores de câncer colorretal estádios II e III submetidos a tratamento cirúrgico radical que tenham maior risco de recidiva e óbito / INTRODUCTION: In spite of multidisciplinary treatment, survival after 5 years in these subgroups is under 60 and 70%. Probably, some patients have recurrence due to microscopic residual disease resistant to the adjuvant treatment received. However, other patients do not have recurrent disease even without adjuvant treatment as they have already been cured by surgery alone. Thus, there is a need to identify biological tumoral characteristics that may predict poor outcome and guide the development of new adjuvant treatments. The epidermal growth factor receptor (EGFR/ErbB1), ErbB2/HER2, ErbB3/HER3 and ErbB4/HER4 are a group of subtype I tyrosine-kinases sharing structural homologies, especially at the intracellular domain. Protein kinases are enzymes that play a key regulation role in nearly every aspect of cell biology. There have been only a few studies that explored the expression of ErbB family in colorectal cancers. The present study was designed to investigate the expression of ErbB family in high risk colorectal cancer (high risk stage II and stage III) submitted to radical surgery and their role as a prognostic factor to recurrence and survival. MATERIALS AND METHODS: We studied 118 individuals with high risk stage II and stage III colorectal cancer submitted to radical surgery. Clinico-pathological data were reviewed. ErbB family protein expression in ix tumor tissue was assessed by immunohistochemistry using Tissue Microarray technique. RESULTS: The median follow-up time was 58,8 months. The five-year overall survival was 71,2% and five-year disease free survival was 67,8%. The immunohistochemical expression was considered positive for EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 membrane and ErbB4 cytoplasmic in respectively 59,3%, 7,6%, 71,2%, 10,2% and 20,3% of the patients. EGFR expression was associated with tumor localization, ErbB2 expression with stage III and ErbB3 negative expression with lymphovascular invasion. Membranous positive ErbB4 expression was an independent prognostic factor only for recurrence. ErbB3 negative expression was an independent prognostic factor for recurrence and survival in the multivariate analysis. EGFR, ErbB2 and cytoplasmic ErbB4 expression was not associated with prognosis. CONCLUSIONS: Membranous positive ErbB4 expression was an independent prognostic factor for recurrence and ErbB3 negative expression was an independent prognostic factor for recurrence and survival. The immunohistochemical expression of ErbB3 and ErbB4 may be used to identify a subgroup of patients with stage II and III colorectal tumors at higher risk of recurrence and death

Amplification of the receptor tyrosine kinase ErbB-2 has been linked to the proliferation of breast cancer cells.1,2 Trastuzumab targets the extracellular domain of ErbB-2, leading to growth inhibition of approximately 15% of the breast cancers with genomic amplification of the ERBB2 gene.3 Clinical studies have demonstrated its efficacy in both early4 and metastatic breast cancers. 5,6 However, many tumors with ERBB2 amplification are not responsive to treatment.7 Moreover, the ones that initially respond, eventually progress and acquire drug resistance.8 An in vitro model for this acquired resistance was established by Chan & al.9 The breast cancer cell line, BT474, containing amplified ERBB2, was grown in the presence of trastuzumab for several months until subclones outgrew. Gene expression profiling was performed on these clones to determine differentially expressed genes between the parental and resistant cells. DARPP-32 (Dopamine and cAMP regulated phosphoprotein of 32kDa) was, by far, the most overexpressed transcript. DARPP-32 is coamplified with ERBB2 on the same amplicon of chromosome 17.10 This protein has been mostly described in neurobiology, but DARPP-32 overexpression was recently reported in gastrointestinal, esophageal, prostate and breast cancer.11 Therefore, we suggest that overexpression of DARPP-32 can cause acquired resistance of breast cancer cells to trastuzumab. The in vitro knockout of DARPP-32, using stable shRNA transfection, abolishes the resistance to trastuzumab in the clones, while overexpression of DARPP-32 in the parental cells results in de novo resistance. Overall, our results suggest that DARPP-32 may be a potential therapeutic target in breast cancer patients who develop acquired trastuzumab resistance.

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