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O estudo da atividade baroreflexa e do estresse oxidativo em camundongos Knockout para receptores de LDLCampos, Cristina January 2005 (has links)
Neste estudo observamos os efeitos da ausência de receptores para LDL sobre os níveis plasmáticos de colesterol, pressão arterial, controle reflexo da freqüência cardíaca, nitratos totais e estresse oxidativo em eritrócitos e tecido cardíaco. Para tanto utilizamos camundongos controle (n=13, para avaliações hemodinâmicas e de estresse oxidativo, e n=11, para dosagem de colesterol), e Knockout para receptores de LDL controle (n= 6, para avaliações hemodinâmicas e de estresse oxidativo, e n=5, para dosagem de colesterol). Como análise estatística utilizamos o teste T de Student para amostras não pareadas, considerando-se significativo quando p<0,05. A ausência desses receptores aumentou os níveis plasmáticos de colesterol total em mg/dL (179± 35) no grupo knockout (KO), em relação ao controle (109± 13). Esse resultado foi acompanhado pelo aumento da pressão arterial média (PAM) em mmHg no grupo KO (140±3), quando comparado ao controle (118±6). A freqüência cardíaca basal não foi significativamente diferente entre os grupos, mas o reflexo comandado pelos pressoreceptores estava significativamente atenuado nos animais KO. Tanto em eritrócitos como no tecido cardíaco, a atividade das enzimas antioxidantes apresentou-se significativamente reduzida; e o dano oxidativo, expresso pela dosagem de carbonilas e quimiluminescência, esteve significativamente aumentado no grupo KO. Esses resultados foram acompanhados pela redução dos níveis de nitratos totais, indicando uma redução da biodisponibilidade de óxido nítrico circulante nesses animais. Esses resultados indicam que a ausência de receptores para LDL não só causam aumento dos níveis de colesterol sangüíneo, mas também do estresse oxidativo. Esses aumentos poderiam estar contribuindo tanto para aumentar a degradação do óxido nítrico quanto para reduzir sua síntese, resultando em aumento da PA e prejuízo da sensibilidade barorreflexa, observados nesse estudo.
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O estudo da atividade baroreflexa e do estresse oxidativo em camundongos Knockout para receptores de LDLCampos, Cristina January 2005 (has links)
Neste estudo observamos os efeitos da ausência de receptores para LDL sobre os níveis plasmáticos de colesterol, pressão arterial, controle reflexo da freqüência cardíaca, nitratos totais e estresse oxidativo em eritrócitos e tecido cardíaco. Para tanto utilizamos camundongos controle (n=13, para avaliações hemodinâmicas e de estresse oxidativo, e n=11, para dosagem de colesterol), e Knockout para receptores de LDL controle (n= 6, para avaliações hemodinâmicas e de estresse oxidativo, e n=5, para dosagem de colesterol). Como análise estatística utilizamos o teste T de Student para amostras não pareadas, considerando-se significativo quando p<0,05. A ausência desses receptores aumentou os níveis plasmáticos de colesterol total em mg/dL (179± 35) no grupo knockout (KO), em relação ao controle (109± 13). Esse resultado foi acompanhado pelo aumento da pressão arterial média (PAM) em mmHg no grupo KO (140±3), quando comparado ao controle (118±6). A freqüência cardíaca basal não foi significativamente diferente entre os grupos, mas o reflexo comandado pelos pressoreceptores estava significativamente atenuado nos animais KO. Tanto em eritrócitos como no tecido cardíaco, a atividade das enzimas antioxidantes apresentou-se significativamente reduzida; e o dano oxidativo, expresso pela dosagem de carbonilas e quimiluminescência, esteve significativamente aumentado no grupo KO. Esses resultados foram acompanhados pela redução dos níveis de nitratos totais, indicando uma redução da biodisponibilidade de óxido nítrico circulante nesses animais. Esses resultados indicam que a ausência de receptores para LDL não só causam aumento dos níveis de colesterol sangüíneo, mas também do estresse oxidativo. Esses aumentos poderiam estar contribuindo tanto para aumentar a degradação do óxido nítrico quanto para reduzir sua síntese, resultando em aumento da PA e prejuízo da sensibilidade barorreflexa, observados nesse estudo.
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O estudo da atividade baroreflexa e do estresse oxidativo em camundongos Knockout para receptores de LDLCampos, Cristina January 2005 (has links)
Neste estudo observamos os efeitos da ausência de receptores para LDL sobre os níveis plasmáticos de colesterol, pressão arterial, controle reflexo da freqüência cardíaca, nitratos totais e estresse oxidativo em eritrócitos e tecido cardíaco. Para tanto utilizamos camundongos controle (n=13, para avaliações hemodinâmicas e de estresse oxidativo, e n=11, para dosagem de colesterol), e Knockout para receptores de LDL controle (n= 6, para avaliações hemodinâmicas e de estresse oxidativo, e n=5, para dosagem de colesterol). Como análise estatística utilizamos o teste T de Student para amostras não pareadas, considerando-se significativo quando p<0,05. A ausência desses receptores aumentou os níveis plasmáticos de colesterol total em mg/dL (179± 35) no grupo knockout (KO), em relação ao controle (109± 13). Esse resultado foi acompanhado pelo aumento da pressão arterial média (PAM) em mmHg no grupo KO (140±3), quando comparado ao controle (118±6). A freqüência cardíaca basal não foi significativamente diferente entre os grupos, mas o reflexo comandado pelos pressoreceptores estava significativamente atenuado nos animais KO. Tanto em eritrócitos como no tecido cardíaco, a atividade das enzimas antioxidantes apresentou-se significativamente reduzida; e o dano oxidativo, expresso pela dosagem de carbonilas e quimiluminescência, esteve significativamente aumentado no grupo KO. Esses resultados foram acompanhados pela redução dos níveis de nitratos totais, indicando uma redução da biodisponibilidade de óxido nítrico circulante nesses animais. Esses resultados indicam que a ausência de receptores para LDL não só causam aumento dos níveis de colesterol sangüíneo, mas também do estresse oxidativo. Esses aumentos poderiam estar contribuindo tanto para aumentar a degradação do óxido nítrico quanto para reduzir sua síntese, resultando em aumento da PA e prejuízo da sensibilidade barorreflexa, observados nesse estudo.
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Efeito da hipercolesterolemia genetica sobre a homeostase glicemica e secreção de insulina em camundongos knockout para o recptor de LDL ('LDLR POT. -/-') / Effects ot genetic hypercholesterolemia on the glycemic homeostasis and insulin secretion in LDL recptor knockout mice ('LDLR POT. -/-')Bonfleur, Maria Lúcia 13 August 2007 (has links)
Orientadores: Helena Coutinho Franco de Oliveira, Antonio Carlos Boschero / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-08T19:29:15Z (GMT). No. of bitstreams: 1
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Previous issue date: 2007 / Resumo: Neste trabalho, investigamos se a hipercolesterolemia primária per se, independente de dieta rica em gordura, afeta a homeostase glicêmica e a secreção de insulina estimulada por vários secretagogos em animais knockout para o receptor de LDL (LDLR-/-). Além disso, investigamos os possíveis mecanismos envolvidos na liberação deste hormônio neste modelo animal. Podemos resumir nossos achados da seguinte maneira: camundongos LDLR-/- apresentam hiperglicemia pós-prandial, hipoinsulinemia, intolerância à glicose e sensibilidade periférica à insulina normal. Nós demonstramos que, as alterações na homeostase glicêmica ocorrem em parte, por uma diminuição da sensibilidade das ilhotas à glicose. A secreção de insulina é normal na presença de baixa concentração de glicose, entretanto na presença de 11,1 mmol/l, as ilhotas de animais LDLR-/- liberam menos insulina que as ilhotas controles. A secreção de insulina estimulada por outros secretagogos metabolizáveis (leucina e KIC) também está reduzida nas ilhotas dos animais knockout. O conteúdo total de insulina e DNA são similares entre os grupos, sugerindo que as alterações na secreção de insulina não ocorrem devido a diferenças no tamanho e/ou número de células b. Observamos uma redução na primeira e segunda fase de secreção de insulina estimulada por 11,1 mmol/l de glicose. A oxidação da glicose está reduzida, enquanto a metabolização da leucina está aumentada. Quando adicionamos agentes despolarizantes (KCl, Arginina e Tolbutamida), observamos uma redução da secreção de insulina tanto em concentrações basais quanto estimulatórias de glicose. Na presença de 11,1 mmol/l de glicose e carbacol (agonista colinérgico) ou PMA (ativador da proteína-quinase C), a secreção de insulina foi semelhante entre os grupos LDLR- /- e controles. Entretanto, quando estimulamos a secreção com forskolin ou IBMX, que aumentam os níveis de AMPc, observamos redução na liberação de insulina pelas ilhotas dos animais LDLR-/- em comparação com os controles. A expressão protéica da fosfolipase C (PLCb2) está aumentada enquanto que a expressão da proteína-quinase A (PKA) está reduzida nas ilhotas dos animais LDLR-/-. Assim, observamos que camundongos LDLR-/- apresentam alterações na homeostase glicêmica independente de dieta rica em gordura, provocada por redução na secreção de insulina devido, em parte à redução do metabolismo da glicose, bem como, redução na expressão da PKA / Abstract: In this work, we investigated whether primary hyperlipidemia per se, independently of a high-fat diet, affects glycemia and insulin secretion stimulated by several secretagogues in hypercholesterolemic low-density lipoprotein receptor knockout mice (LDLR-/-). In addition, we investigated the possible mechanisms involved in the release of this hormone. We found that, besides higher total cholesterol and triglyceride plasma concentrations, glucose plasma levels were increased and insulin decreased in LDLR-/- compared to the wild type (WT) mice. LDLR-/- mice presented impaired glucose tolerance, but normal whole body insulin sensitivity. In addition, we also demonstrate that the main cause of the impaired glucose homeostasis is a reduced pancreatic islet insulin secretion ability following fuel secretagogue stimuli. LDLR-/- mice have impaired insulin secretion in response to glucose without alterations in the pancreatic total insulin and DNA contents. These findings support the idea that the decreased response to glucose cannot be explained by differences islet size or number of beta cells, but it is probably caused by a defect in the secretory process. Glucose oxidation was 30% lower and L-leucine oxidation 60% higher in LDLR-/- islets than in WT islets. At basal (2.8 mmol/l) and stimulatory (11.1 mmol/l) glucose concentrations, the insulin secretion rates induced by depolarizing agents such as KCl, L-arginine and tolbutamide were significantly reduced in LDLR-/- when compared with WT islets. Insulin secretion induced by the PKA activators, forskolin and IBMX, in the presence of 11.1 mmol/l glucose, was lower in LDLR-/- islets, and it was normalized in the presence of the PKC pathway activators, carbachol and PMA. Western blotting analysis showed that phospholipase C-b2 expression was increased and PKA-a decreased in LDLR-/- compared with WT islets. In conclusion, we demonstrate that genetic hypercholesterolemia, due to complete deficiency of LDLR, impairs the beta cell insulin secretion, leading to hyperglycemia without affecting body insulin sensitivity. The lower insulin secretion in LDLR-/- mice islets may be explained by reduced glucose metabolism and expression of PKA / Doutorado / Fisiologia / Doutor em Biologia Funcional e Molecular
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Efeito do tratamento com citrato e Vimang¿MARCA REGISTRADA¿ sobre a aterosclerose experimental em camundongos hipercolesterolemicos deficientes de receptor de LDL / Effect of citrate and Vimang'TRADEMARK' treatment on experimental atherosclerosis in hypercholesterolemic LDL receptor deficient miceDorighello, Gabriel Gabriel, 1982- 03 November 2009 (has links)
Orientador: Helena Coutinho Franco de Oliveira / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-13T07:10:28Z (GMT). No. of bitstreams: 1
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Previous issue date: 2009 / Resumo: A aterosclerose é uma das principais doenças causadoras de morbidade e mortalidade nas populações ocidentais. Uma das teorias mais consistentes para explicar os mecanismos celulares e moleculares da aterogênese é a chamada "hipótese oxidativa", que aponta a oxidação da LDL como evento central na gênese e no desenvolvimento das lesões.
Recentemente demonstramos que camundongos geneticamente deficientes do receptor de LDL (LDLR0), modelo da hipercolesterolemia familiar humana, apresentam disfunção mitocondrial em vários tecidos, o que pode ser altamente relevante para o processo aterosclerótico. As mitocôndrias destes animais apresentam aumento de geração de espécies reativas de oxigênio (EROS) devido à diminuição de seu conteúdo de NADPH, principal poder redutor para reconstituição de seu sistema enzimático antioxidante. Propusemos que o consumo deste poder redutor do NADPH era conseqüência de uma esteroidogênese aumentada nos tecidos dos camundongos LDLR0. A deficiência mitocondrial de substratos dependentes de NADPH foi confirmada e tratamentos in vitro com isocitrato e in vivo com citrato corrigiram parcialmente o estresse oxidativo mitocondrial destes animais. Neste projeto investigamos, se o aumento de produção de EROS mitocondrial e a severidade da aterosclerose em camundongos LDLR0 poderiam ser
corrigidos ou reduzidos por: 1- reposição de substratos dependentes de NADPH (citrato), e
2- tratamento com o antioxidante Vimang®, o qual tem efeito protetor em mitocôndrias desafiadas com pró-oxidantes. Em ambos os estudos utilizamos 2 protocolos de investigação das lesões ateroscleróticas: lesão induzida por dieta rica em colesterol e lesão espontânea (dieta comercial livre de colesterol). Os animais tratados com alta concentração
de citrato (120 mM) e dieta com colesterol apresentaram aumento na área das lesões ateroscleróticas da raiz da aorta. Com relação às lesões espontâneas, tratamentos por longo
prazo com citrato diluído (2.44 mM) ou pravastatina (10 mg/Kg), isoladamente, não tiveram efeito, enquanto a combinação de citrato+pravastatina aumentou o tamanho médio
das lesões ateroscleróticas (4 vezes em relação ao grupo não tratado, p<0.05). A produção
de espécies reativas de oxigênio (EROS) não diferiu em mitocôndrias de fígado dos 4 grupos, e foi mais elevada nos linfócitos de baço do grupo tratado com pravastatina. Os camundongos tratados por 2 semanas com o antioxidante Vimang® e alimentados com dieta enriquecida com colesterol, apresentaram diminuição nas concentrações plasmáticas e
hepáticas de colesterol, no entanto a área de lesão aterosclerótica não diminuiu significativamente. Nos estudos com Vimang® em longo prazo e dieta isenta de colesterol
foram verificados efeitos benéficos de redução de colesterolemia e da produção de EROS
pelos linfócitos. No entanto, houve aumento do tamanho das lesões ateroscleróticas espontâneas. Análises de correlação univariadas com o estudo citrato, Vimang® e o conjunto de dados de ambos estudos mostraram que o tamanho médio das lesões aórticas se
correlaciona positivamente com as concentrações plasmáticas de colesterol, de triglicérides,
da enzima hepática fosfatase alcalina, substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARS), e com velocidade de oxidação de NADPH e de produção de EROS pelas mitocôndrias hepáticas, mas não com a produção de EROS pelos linfócitos do baço. Análises multivariadas demonstraram a importância dos lipídeos plasmáticos e da produção
de EROS mitocondrial hepático na severidade da aterosclerose em relação aos outros parâmetros. Análise de correlação ajustada pelos valores de colesterol e triglicérides evidenciou a contribuição significativa e independente dos parâmetros indicadores de estresse oxidativo mitocondrial hepático na formação da lesão de aterosclerose. A partir destes resultados, propusemos como hipótese que o estresse oxidativo hepático tem um papel central no mecanismo de formação da lesão vascular neste modelo. Tal conexão se daria através da secreção hepática de fatores pró-aterogênicos, os quais poderiam ser de natureza inflamatória ou metabólica. / Abstract: Atherosclerosis is a major cause of morbidity and mortality in the Western World. One of the main theories to explain atherogenesis is named "oxidative hypothesis". Accordingly, LDL oxidation is a central event in the genesis and development of atherosclerotic lesions. Recently, we demonstrated that LDL receptor deficient mice (LDLR0) present mitochondrial dysfunction in several tissues, which may be relevant to atherogenesis. The mitochondria of these animals present increased reactive oxygen species (ROS) generation due to decreased NADPH content, the main reducing power for the antioxidant enzymatic system. We proposed that consumption of NADPH (in the reduced state) content was a consequence of elevated steroidogenesis in the LDLR0 mice tissues. The mitochondrial deficiency of NADPH dependent substrates was directly confirmed, and isocitrate (in vitro) and citrate (in vivo) treatments partially corrected the mitochondrial oxidative stress in this model. In this project we studied whether the increase of mitochondrial ROS production and the atherosclerosis severity in the LDLR0 mice could be corrected or diminished by: 1- NADPH dependent substrates replacement (citrate), and 2- treatment with the antioxidant Vimang®, which has protective effect against pro-oxidants in mitochondria. In both studies we used 2 protocols to study atherosclerotic lesions: high cholesterol diet-induced lesion and spontaneous developed lesions (diet without cholesterol). Animals treated with high concentration of citrate (120 mM) and high cholesterol diet presented increased aorta atherosclerotic lesion areas. Regarding the spontaneous lesions study, chronic treatments with diluted citrate (2.44 mM) or pravastatin (10 mg/Kg) isolated did not affect, while the citrate+pravastatin combination increased the mean atherosclerotic lesion size (4 fold, p<0,05). The liver mitochondrial ROS production was similar among the 4 groups, and was elevated in the spleen lymphocytes of pravastatin treated group. Mice treated during 2 weeks with Vimang® and fed with high cholesterol diet presented decreased plasma and liver cholesterol levels; however the atherosclerotic lesion area was not reduced. In the Vimang® chronic studies with no dietary cholesterol, beneficial effects were verified, i.e., reduction in the plasma cholesterol and lymphocytes ROS production rate. However, the spontaneous atherosclerotic lesions were significantly enhanced. Univariate correlation analysis showed that the aorta lesion size was positive and significantly correlated with plasma cholesterol, triglycerides, alkaline phosphatase, TBARS and hepatic mitochondrial NADPH oxidation and ROS production, but not with lymphocyte ROS production. By multivariate analysis only plasma lipids and hepatic mitochondrial ROS production were significantly related with atherosclerotic lesion area. Partial (adjusted for cholesterol and triglycerides) correlation analysis evidenced that hepatic mitochondrial oxidative stress was independently correlated with atherosclerosis development. Thus, we hypothesize that the hepatic oxidative stress has a central role in the mechanism of vascular lesion formation in this animal model. The connection could occur through hepatic secretion of pro-atherogenic inflammatory or metabolic factors. / Mestrado / Fisiologia / Mestre em Biologia Funcional e Molecular
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Efeitos da hiperlipidemia e sinvastatina sobre a morfologia, resistência mecânica e capacidade osteogênica em camundongos knockout do gene do receptor de LDL (LDLr-/-) / Hyperlipidemia and effects of simvastatin on the morphology, mechanical strength and osteogenic capacity in mice knockout LDL receptor gene (LDLr-/-)Soares, Evelise Aline, 1978- 12 December 2011 (has links)
Orientador: José Angelo Camilli / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-19T19:59:03Z (GMT). No. of bitstreams: 1
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Previous issue date: 2011 / Resumo: Introdução: O tecido ósseo pode sofrer alterações em suas propriedades bioquímicas, morfológicas, bioquímicas e biomecânicas sob a influência de determinadas doenças. Níveis elevados de colesterol e hiperlipidemia podem causar alterações no osso, comprometendo a osteogênese e resistência mecânica. A sinvastatina é um medicamento do grupo de estatinas mais comumente utilizado para o tratamento d hiperlipidemia, reduzindo o nível de colesterol. Além disso, estudos com estatinas têm demonstrado bons resultados na prevenção e tratamento da osteoporose. Objetivos: Avaliar o efeito da hiperlipidemia e da utilização de sinvastatina sobre as propriedades biomecânicas, a estrutura do osso cortical e trabecular e osteogênese em camundongos LDLr(-/-) e selvagens. Métodos: Neste estudo foram utilizados camundongos do tipo selvagem (C57BL6) (Grupo W) e camundongos homozigotos para a ausência do gene receptor LDL (LDLr-/-) (Grupo L), todos do sexo masculino com 3 meses de idade. Os animais foram divididos em dois grupos experimentais, que foram subdivididos em quatro grupos de 12 animais cada: Experimento I (grupo W - ração padrão; Grupo WH - dieta hiperlipídica; Grupo L - ração padrão e Grupo LH - dieta hiperlipídica) e Experimento II tratados com sinvastatina (S) (Grupo WS - ração padrão; Grupo WHS - dieta hiperlipídica; Grupo LS - ração padrão e Grupo LHS - dieta hiperlipídica). Após 15 dias de experimentação um defeito ósseo de 3mm de diâmetro foi produzida cirurgicamente no osso parietal direito em cada animal. No final de 60 dias de experimentação os animais foram sacrificados. O sangue foi coletado e os fêmures e o osso parietal direito foram retirados para estudo histológico e mecânico. Resultados: Os dados obtidos neste estudo originou três artigos. O primeiro artigo "Efeitos da hiperlipidemia sobre as propriedades biomecânicas e morfológicas do fêmur de camundongos LDLr(-/-)" aceito para publicação no Journal of Bone and Mineral Metabolism, o segundo "Efeitos da sinvastatina sobre as propriedades morfométricas e mecânicas no fêmur de camundongos" formatado para submissão ao Journal of Orthopaedic Research e o terceiro artigo "Efeitos da hiperlipidemia e sinvastatina na reparação óssea de defeitos na calvária de camundongos LDLr-/-" esta sendo preparado para a publicação. Conclusão: A dieta hiperlipídica causa alterações na integridade óssea e que o uso da sinvastatina foi eficaz para preservar as propriedades biomecânicas do fêmur nos animais tratados com dieta comercial, no entanto, seu efeito sobre o tecido ósseo pode ser comprometido pela ingestão de uma dieta rica em gorduras. A osteogênese foi restrita nos camundongos LDLr-/-, principalmente nos grupos alimentados com dieta rica em gorduras / Abstract: Introduction: The bone tissue can suffer alterations in their biochemical morphological and biomechanical properties under influence of certain diseases. High levels of cholesterol and hyperlipidemia can cause changes in the bone, compromising osteogenesis and mechanical strength. The simvastatin is a drug of the statins group most commonly used for the treatment of hyperlipidemia, reducing the cholesterol level. Additionally, studies with statins have demonstrated good result in the prevention and treatment of osteoporosis. Objectives: Evaluate the effect of hyperlipidemia and the use of simvastatin on the biomechanical properties, structure of cortical and trabecular bone and osteogeneses in LDLr(-/-) and wild-type mice. Methods: In this study were used wild-type (W) mice (C57BL6) and homozygous mice for the absence of the LDL receptor gene LDLr-/- (L), all male with 3 months of age. The animals were divided into two experimental groups that were subdivided into four groups of 12 animals each: Experiment I (Group W - standard ration; Group WH - high-fat diet; Group L - standard ration; Group LH - high-fat diet) and Experiment II with simvastatin (S) (Group WS - standard ration; Group WHS - high-fat diet; Group LS - standard ration; Group LHS - high-fat diet). After 15 days of experimentation a bone defect measuring 3mm in diameter was surgically produced in the right parietal bone in each animal. At the end of 60 days of experimentation the animals were euthanatized. Blood was collected and the femurs and the right parietal bone were removed for mechanical and histological study. Results: The data obtained in this study originated three articles. The first article "Effect of hyperlipidemia on femoral biomechanics and morphology in LDLr-/- mice" was accepted for publication in the Journal of Bone and Mineral Metabolism, the second "Effects of simvastatin on morphometric and mechanical properties in the femur of mice" was submitted to Journal of Orthopaedic Research and the third article "Effect of hyperlipidemia and simvastatin on bone repair of the calvaria of the LDLr-/- mice" is being prepared for publication. Conclusions: The high-fat diet caused alteration in bone integrity and the treatment with simvastatin was effective in preserving the biomechanical properties and structure of the femur in the animals treated with low-fat diet, however, its effect on bone tissue can be compromised by a high-fat diet. Osteogenesis was reduced in LDLr-/- mice, especially in the high-fat diet groups / Doutorado / Anatomia / Doutor em Biologia Celular e Estrutural
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Uso de emulsão lipídica como veículo do paclitaxel na terapia sistêmica do carcinoma da mama / Use of a lipidic emulsion as vehicle of paclitaxel in systemic therapy of breast cancerPires, Luis Antonio 26 September 2006 (has links)
INTRODUÇÃO: Estudos mostraram que, após a injeção de LDE na corrente sangüínea de mulheres portadoras de câncer de mama, ela encontra-se mais concentrada em tecido neoplásico que no tecido normal. Recentemente, estudos pré-clínicos comprovaram que a associação LDE-oleato de paclitaxel é estável, menos tóxica e com mais atividade terapêutica quando comparada ao uso de paclitaxel comercial em animais. O presente estudo teve como objetivo verificar a estabilidade dessa associação na circulação, a sua capacidade em se concentrar no tecido neoplásico e determinar os parâmetros farmacocinéticos em relação ao paclitaxel isolado. MÉTODOS: Para determinar os parâmetros farmacocinéticos foram administrados, por via intravenosa, [3H]-oleato de paclitaxel associado a [14C]- oleato de colesterol-LDE em três pacientes e [3H]-paclitaxel comercial em duas pacientes 24 horas antes do procedimento cirúrgico. Todas as pacientes eram portadoras de neoplasia maligna da mama. Amostras de sangue foram colhidas durante 24 horas. A radioatividade foi medida por cintilação líquida e os parâmetros farmacocinéticos foram calculados usando um modelo multicompartimental. Fragmentos de tecido neoplásico e de tecido normal mamário foram coletados durante a cirurgia e submetidos à contagem radioativa. RESULTADOS: As taxas fracionais de remoção da LDE e do oleato de paclitaxel foram semelhantes (0,0296 ± 0,0264 e 0,0182 ± 0,0186, respectivamente, p = 0,5742). A captação tanto da LDE quanto do oleato de paclitaxel mostrou concentração 2,5 a 3 vezes maior no tecido tumoral do que no tecido mamário normal. O tempo de meia vida do oleato de paclitaxel foi maior do que o da formulação comercial (18,97 ± 7,7 horas e 7,34 ± 0,40 horas) e, a depuração plasmática, menor (1,51 ± 0,18 (L/h) e 7,95 ± 4,32 (L/h)). CONCLUSÃO: A maior parte do fármaco ficou retido na microemulsão até sua remoção da circulação e captação pelas células. O oleato de paclitaxel associado à LDE mostrou-se estável na circulação sangüínea e apresentou tempo de meia vida maior e a depuração plasmática menor do que a formulação comercial, além de se concentrar mais no tecido neoplásico da mama. Os resultados permitem sugerir que essa associação pode se constituir em uma estratégia útil no tratamento de mulheres portadoras de câncer da mama. / INTRODUCTION: Studies had shown that, after the injection of LDE in the circulation of women with breast cancer, it was more concentrate in neoplastic tissue that in the normal tissue. Recently, studies had proven that the LDE-paclitaxel oleate association is steady, less toxic and with more therapeutical activity when compared with the commercial paclitaxel in animals. The present study was designed to verify the stability of this association in the circulation, its capacity in concentrating in the neoplastic tissue and to determine the plasma kinetics of the association compared to that of paclitaxel isolated. METHODS: To determine the pharmacokinetic parameters, [3H]-paclitaxel oleate associated to LDE labeled with [14C]-cholesterol oleate was intravenously injected into three patients and [3H]-commercial paclitaxel into two patients 24 hours before the surgical procedure. All the patients had breast cancer. Blood samples were collected during 24 hours. Radioactivity was quantified in a scintillation solution and the pharmacokinetic parameters were calculated by compartmental analysis. Specimens of tumoral and normal breast were excised during the surgery and submitted to a radioactive counting. RESULTS: Fractional clearance rate of LDE and of the paclitaxel oleate were similar (0,0296 ± 0,0264 and 0,0182 ± 0,0186, respectively, p = 0,5742). The uptake of both [14C]-LDE and [3H]-paclitaxel oleate by breast malignant tissue was two and three fold greater than that of the normal breast tissue. The paclitaxel oleate plasma half-life (h) was greater than the commercial paclitaxel (T1/2 = 18,97 ± 7,7 and 7,34 ± 0,40) and the total plasma clearence (L/h) of paclitaxel oleate was lesser than the commercial (CL = 1,51 ± 0,18 and 7,95 ± 4,32). CONCLUSION: Most of the drug was restrained in the microemulsion until its removal from the circulation and captation by the cells. The paclitaxel oleate associated to LDE is stable in the bloodstream and has greater plasma half-life and lesser clearence than those for commercial paclitaxel. In addition, the association could be concentrated more in malignant breast tissue. The results allow to suggest that this association can consist in a useful strategy in the treatment of women with breast cancer.
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Nanoemulsão contendo 7-cetocolesterol (LDE/7KC) promove inibição do crescimento de melanoma em camundongos e aumento de sobrevida / A 7-ketocholesterol containing-nanoemulsion (LDE/7KC) inhibits growth of melanoma tumor in mice and increases survival rateFavero, Giovani Marino 09 April 2007 (has links)
7-cetocoleterol (7KC) é um oxisterol conhecido por inibir a proliferação celular e por ser citotóxico. Desenvolvemos uma nanoemulsão contendo 7KC (LDE/7KC) que demonstrou efeito anti-proliferativo sobre as linhagens RPMI 8226 (mieloma) e melanoma (B16F10), in vitro, sendo preferencialmente captada via receptores de LDL. No presente trabalho avaliamos, in vivo, a cinética plasmática, biodistribuição, ação anti-tumoral e parâmetros tóxico-hematológicos em camundongos portadores de melanoma. A cinética plasmática apresentou um decaimento estatisticamente igual entre os animais portadores de melanoma e não portadores. Em relação à biodistribuição da nanoemulsão, houve um acúmulo de seus componentes radioativamente marcados, principalmente no fígado e no tumor, sugerindo sua captação via receptores de LDL. LDE/7KC promoveu uma redução superior a cinqüenta por cento do tamanho do tumor, que apresentou maior área de necrose e menor quantidade de vasos. Nos camundongos tratados com LDE/7KC houve um aumento da sobrevida. As análises toxico-hematológicas demonstraram que a nanoemulsão apresentou pouca ou nenhuma toxicidade. Os resultados demonstram a possibilidade da utilização da nanoemulsão LDE/7KC como um agente no tratamento do câncer, com poucos efeitos colaterais, devido a sua seletividade aos receptores da LDL. / 7-ketocholesterol (7KC) is an oxysterol known to inhibit cell proliferation and to be cytotoxic. A nanoemulsion containing-7KC (LDE/7KC) was shown to have antiproliferative effects on RPMI 8226 myeloma cell line and melanoma (B16F10), in vitro. This particle is taken up mainly by LDL receptors. Here we have evaluated the plasma kinetic, biodistribution, anti-tumoral action and hematologic toxicity of LDE/7KC in melanoma bearing mice. The nanoemulsion accumulated in the liver and tumor, tissues with a high expression of LDL receptors. LDE/7KC promoted a tumor size reduction over fifty percent. An increased necrosis area and a decreased amount of blood vessels were found. An increased survival rate was observed. The hematolgic analyses demonstrated a lack of toxicicity. The results shows the possibility to use the LDE/7KC nanoemulsion as an agent for cancer treatment, with few collateral effects probably due to its internalization by LDL receptors.
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Uso de emulsão lipídica como veículo do paclitaxel na terapia sistêmica do carcinoma da mama / Use of a lipidic emulsion as vehicle of paclitaxel in systemic therapy of breast cancerLuis Antonio Pires 26 September 2006 (has links)
INTRODUÇÃO: Estudos mostraram que, após a injeção de LDE na corrente sangüínea de mulheres portadoras de câncer de mama, ela encontra-se mais concentrada em tecido neoplásico que no tecido normal. Recentemente, estudos pré-clínicos comprovaram que a associação LDE-oleato de paclitaxel é estável, menos tóxica e com mais atividade terapêutica quando comparada ao uso de paclitaxel comercial em animais. O presente estudo teve como objetivo verificar a estabilidade dessa associação na circulação, a sua capacidade em se concentrar no tecido neoplásico e determinar os parâmetros farmacocinéticos em relação ao paclitaxel isolado. MÉTODOS: Para determinar os parâmetros farmacocinéticos foram administrados, por via intravenosa, [3H]-oleato de paclitaxel associado a [14C]- oleato de colesterol-LDE em três pacientes e [3H]-paclitaxel comercial em duas pacientes 24 horas antes do procedimento cirúrgico. Todas as pacientes eram portadoras de neoplasia maligna da mama. Amostras de sangue foram colhidas durante 24 horas. A radioatividade foi medida por cintilação líquida e os parâmetros farmacocinéticos foram calculados usando um modelo multicompartimental. Fragmentos de tecido neoplásico e de tecido normal mamário foram coletados durante a cirurgia e submetidos à contagem radioativa. RESULTADOS: As taxas fracionais de remoção da LDE e do oleato de paclitaxel foram semelhantes (0,0296 ± 0,0264 e 0,0182 ± 0,0186, respectivamente, p = 0,5742). A captação tanto da LDE quanto do oleato de paclitaxel mostrou concentração 2,5 a 3 vezes maior no tecido tumoral do que no tecido mamário normal. O tempo de meia vida do oleato de paclitaxel foi maior do que o da formulação comercial (18,97 ± 7,7 horas e 7,34 ± 0,40 horas) e, a depuração plasmática, menor (1,51 ± 0,18 (L/h) e 7,95 ± 4,32 (L/h)). CONCLUSÃO: A maior parte do fármaco ficou retido na microemulsão até sua remoção da circulação e captação pelas células. O oleato de paclitaxel associado à LDE mostrou-se estável na circulação sangüínea e apresentou tempo de meia vida maior e a depuração plasmática menor do que a formulação comercial, além de se concentrar mais no tecido neoplásico da mama. Os resultados permitem sugerir que essa associação pode se constituir em uma estratégia útil no tratamento de mulheres portadoras de câncer da mama. / INTRODUCTION: Studies had shown that, after the injection of LDE in the circulation of women with breast cancer, it was more concentrate in neoplastic tissue that in the normal tissue. Recently, studies had proven that the LDE-paclitaxel oleate association is steady, less toxic and with more therapeutical activity when compared with the commercial paclitaxel in animals. The present study was designed to verify the stability of this association in the circulation, its capacity in concentrating in the neoplastic tissue and to determine the plasma kinetics of the association compared to that of paclitaxel isolated. METHODS: To determine the pharmacokinetic parameters, [3H]-paclitaxel oleate associated to LDE labeled with [14C]-cholesterol oleate was intravenously injected into three patients and [3H]-commercial paclitaxel into two patients 24 hours before the surgical procedure. All the patients had breast cancer. Blood samples were collected during 24 hours. Radioactivity was quantified in a scintillation solution and the pharmacokinetic parameters were calculated by compartmental analysis. Specimens of tumoral and normal breast were excised during the surgery and submitted to a radioactive counting. RESULTS: Fractional clearance rate of LDE and of the paclitaxel oleate were similar (0,0296 ± 0,0264 and 0,0182 ± 0,0186, respectively, p = 0,5742). The uptake of both [14C]-LDE and [3H]-paclitaxel oleate by breast malignant tissue was two and three fold greater than that of the normal breast tissue. The paclitaxel oleate plasma half-life (h) was greater than the commercial paclitaxel (T1/2 = 18,97 ± 7,7 and 7,34 ± 0,40) and the total plasma clearence (L/h) of paclitaxel oleate was lesser than the commercial (CL = 1,51 ± 0,18 and 7,95 ± 4,32). CONCLUSION: Most of the drug was restrained in the microemulsion until its removal from the circulation and captation by the cells. The paclitaxel oleate associated to LDE is stable in the bloodstream and has greater plasma half-life and lesser clearence than those for commercial paclitaxel. In addition, the association could be concentrated more in malignant breast tissue. The results allow to suggest that this association can consist in a useful strategy in the treatment of women with breast cancer.
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Nanoemulsão contendo 7-cetocolesterol (LDE/7KC) promove inibição do crescimento de melanoma em camundongos e aumento de sobrevida / A 7-ketocholesterol containing-nanoemulsion (LDE/7KC) inhibits growth of melanoma tumor in mice and increases survival rateGiovani Marino Favero 09 April 2007 (has links)
7-cetocoleterol (7KC) é um oxisterol conhecido por inibir a proliferação celular e por ser citotóxico. Desenvolvemos uma nanoemulsão contendo 7KC (LDE/7KC) que demonstrou efeito anti-proliferativo sobre as linhagens RPMI 8226 (mieloma) e melanoma (B16F10), in vitro, sendo preferencialmente captada via receptores de LDL. No presente trabalho avaliamos, in vivo, a cinética plasmática, biodistribuição, ação anti-tumoral e parâmetros tóxico-hematológicos em camundongos portadores de melanoma. A cinética plasmática apresentou um decaimento estatisticamente igual entre os animais portadores de melanoma e não portadores. Em relação à biodistribuição da nanoemulsão, houve um acúmulo de seus componentes radioativamente marcados, principalmente no fígado e no tumor, sugerindo sua captação via receptores de LDL. LDE/7KC promoveu uma redução superior a cinqüenta por cento do tamanho do tumor, que apresentou maior área de necrose e menor quantidade de vasos. Nos camundongos tratados com LDE/7KC houve um aumento da sobrevida. As análises toxico-hematológicas demonstraram que a nanoemulsão apresentou pouca ou nenhuma toxicidade. Os resultados demonstram a possibilidade da utilização da nanoemulsão LDE/7KC como um agente no tratamento do câncer, com poucos efeitos colaterais, devido a sua seletividade aos receptores da LDL. / 7-ketocholesterol (7KC) is an oxysterol known to inhibit cell proliferation and to be cytotoxic. A nanoemulsion containing-7KC (LDE/7KC) was shown to have antiproliferative effects on RPMI 8226 myeloma cell line and melanoma (B16F10), in vitro. This particle is taken up mainly by LDL receptors. Here we have evaluated the plasma kinetic, biodistribution, anti-tumoral action and hematologic toxicity of LDE/7KC in melanoma bearing mice. The nanoemulsion accumulated in the liver and tumor, tissues with a high expression of LDL receptors. LDE/7KC promoted a tumor size reduction over fifty percent. An increased necrosis area and a decreased amount of blood vessels were found. An increased survival rate was observed. The hematolgic analyses demonstrated a lack of toxicicity. The results shows the possibility to use the LDE/7KC nanoemulsion as an agent for cancer treatment, with few collateral effects probably due to its internalization by LDL receptors.
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