La réponse immune représente une réponse complexe à laquelle correspond une succession d’événements orchestrés finement. Parmi les mécanismes qui régulent la réponse immune, les lymphocytes T régulateurs (Tregs) assurent le maintien de la tolérance en périphérie et le contrôle des réponses immunes adaptatives. Ils représentent une population hétérogène et leurs mécanismes de suppression sont toujours l’objet d’intenses recherches. Suivant le contexte de suppression et leur nature, les lymphocytes Tregs réalisent une inhibition de l’activation des lymphocytes Th, soit directement, soit via la modulation de la fonction des cellules dendritiques (DC). <p>Dans un modèle d’immunisation par des cellules dendritiques chargées de KLH, les lymphocytes Tregs naturels contrôlent sélectivement l’initiation des réponses de type Th1/CTL spécifiques de l’antigène. Le but de ce travail était de définir quels sont les acteurs potentiels du contrôle de cette réponse. A l’aide de l’anticorps PC61 dirigé contre le récepteur CD25 et éliminant les lymphocytes Tregs naturels, nous avons montré que le ligand de costimulation CD70 joue un rôle clé dans leur régulation de la réponse Th1/CTL (Article 1). Ainsi, dans des conditions normales, la cytokine IL-12 induit principalement l’initiation de la réponse Th1 in vivo, tandis qu’en l’absence de lymphocytes Tregs naturels, la voie CD70/CD27 est une voie alternative d’induction de l’IFN-γ. Cette voie d’activation pourrait être opérationnelle dans certains contextes infectieux lorsque les lymphocytes Tregs sont déstabilisés voire éliminés, par exemple lors d’infections par Toxoplasma gondii ou par les virus HTLV1, SIV ou HIV. Nous avons montré que les lymphocytes Tregs naturels diminuent l’expression du ligand CD70 sur les DC, de manière dépendante de son récepteur CD27. <p>Ensuite, nous nous sommes intéressés à une deuxième population de lymphocytes T régulateurs, les lymphocytes Tregs ICOShigh induits in vivo par le traitement avec l’anticorps anti-CTLA-4. Dans le cadre d’une colite induite par l’agent alkylant TNBS et mettant en jeu une réponse Th1, cette population de lymphocytes Tregs amplifiée par le traitement à l’anticorps anti-CTLA-4 régule la réponse immune via la cytokine anti-inflammatoire IL-10 et l’enzyme immunosuppressive IDO (Article 2). Ainsi, les résultats obtenus nous ont permis de répondre à notre objectif et de définir certains mécanismes de suppression des lymphocytes Tregs naturels et des lymphocytes Tregs induits. <p>Dans la dernière partie de ce travail, nous avons cherché à comparer les populations de lymphocytes Tregs naturels et ICOShigh présentes dans l’intestin d’une souris naïve. Une analyse transcriptomique a révélé que ces deux populations s’opposent sur les plans phénotypique et fonctionnel. Nous proposons un modèle dans lequel les deux populations de lymphocytes Tregs agiraient en synergie pour maintenir l’homéostasie intestinale. Les lymphocytes Tregs ICOShigh différenciés au niveau local et continuellement activés contrôleraient la réponse inflammatoire associée à la présence de la flore commensale. Les lymphocytes Tregs naturels, en quiescence dans les ganglions mésentériques, n’interviendraient qu’en cas d’infection par des pathogènes.<p>L’étude des lymphocytes T régulateurs soulève un certain nombre de concepts clés de l’immunité :la spécificité des réponses, la distinction des microorganismes commensaux et pathogènes… Mieux connaître les lymphocytes Tregs dans un modèle murin permettra de mieux comprendre les réponses inflammatoires intestinales chroniques observées chez l'homme et d’envisager, à terme, de nouveaux traitements.<p>/<p>An immune response is complex and implies numerous sequential events. It is regulated by different mechanisms, among which regulatory T cells maintain peripheral tolerance and control adaptive immune responses. Regulatory T cells are very heterogeneous and suppress immune responses through different mechanisms, still under investigation. They can inhibit T cell activation directly or through the modulation of dendritic cell function, depending on their nature and the tissular context.<p>In a dendritic cell-mediated immunization model, naturally occurring regulatory T cells selectively control the priming of antigen-specific Th1/CTL responses. Our goal was to define the potential actors of this control, targeted by natural regulatory T cells. Using the PC61 antibody which targets and depletes these cells, we showed that the costimulation ligand CD70 plays a key role in their control of Th1/CTL responses (first article). We showed that mainly IL-12 provokes Th1 development in normal conditions, wheras CD70 plays a major role in priming Th1 responses in the absence of natural Tregs. This pathway can be operational if regulatory T cells are destabilized or even depleted, for example during infection with Toxoplasma gondii or with HTLV1, SIV or HIV. We showed that natural Tregs downregulate CD70 expression on the surface of DCs.<p>Next, we focused on another regulatory T cell population, induced in vivo by the anti-CTLA-4 mAb treatment. In a model of pro-Th1 colitis, induced by the alkylating agent TNBS, these ICOShigh regulatory T cells exert an IL-10 and IDO-dependant control over the immune response (second article). Thus, we succeeded in determining some control mechanisms of the immune response targeted by two populations of regulatory T cells.<p>Finally, we compared two regulatory T cell populations: naturally occurring regulatory T cells and ICOShigh regulatory T cells from the intestines of naïve mice. A transcriptional analysis revealed two populations phenotypically and functionally distinct. We proposed a model in which these populations act synergistically and both maintain intestinal homeostasis. ICOShigh regulatory T cells might control commensal gut flora-specific inflammatory responses and quiescent natural regulatory T cells from mesenteric lymph nodes might control potential pathogen infections.<p>As a conclusion, this study raises some immunological issues: specificity of immune responses, distinction between commensal and pathogenic microorganisms… A better knowledge of these regulatory populations will lead to a better understanding of human intestinal responses and in the medium term will lead to new therapeutic approaches and tools.<p> / Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished

A Imunodeficiência Comum Variável (ICV) e a Deficiência Seletiva de Imunoglobulina A (DIgA) são as imunodeficiências primárias humorais de maior freqüência na população mundial. Ambas as doenças são caracterizadas pela ausência ou redução significativa de imunoglobulinas no soro. Embora diversas anormalidades imunológicas tenham sido associadas a estas doenças, nenhuma hipótese unificadora a respeito das bases moleculares das mesmas foi proposta até o presente momento, sendo que o único defeito comum a todos os pacientes é a falha na diferenciação de células B em plasmócitos e conseqüente secreção de anticorpos. Devido à alta incidência de auto-imunidade e alergia em pacientes com ICV e DIgA, no presente trabalho, visamos analisar por citometria de fluxo a população de linfócitos CD4+ com potencial regulador nesses pacientes, para avaliar se possíveis defeitos quantitativos ou funcionais nesta população reguladora poderiam explicar a alta incidência de doenças auto-imunes ou alérgicas associadas a estas imunodeficiências. / Common Variable Immunodeficiency (CVID) and Selective Immunoglobulin A deficiency (IgAD) are the humoral primary immunodeficiencies with the highest incidence in the population. Both diseases are characterized by the absence or significant reduction of serum immunoglobulins. Although several immunological abnormalities have been associated with these diseases, no unifying hypothesis regarding the molecular basis of CVID and IgAD have been proposed to date, and the only defect common to all patients is the failure in differentiation of B cells into plasma cells and consequent secretion of antibodies. Due to the high incidence of autoimmunity and allergy in patients with CVID and IgAD, in the present work we analyzed by flow cytometry the population of CD4+ lymphocytes with regulatory potential in these patients to assess whether possible quantitative or functional defects in this regulatory population could explain the high incidence of autoimmune diseases or allergic reactions associated with these immunodeficiencies.

Dans les conditions physiologiques des robustes mécanismes immunologiques empêchent le développement des réponses exagérées aux antigènes alimentaires. En revanche, dans le cas de maladie céliaque, qui affecte environ 1% de la population occidentale, l’exposition au gluten alimentaire d’individus génétiquement prédisposés HLA-DQ2.5/DQ8 provoque l’entéropathie chronique de l’intestin grêle. Les études précédentes chez l’homme ont établi le rôle crucial de la réponse cellulaire T CD4+ restreinte par HLA-DQ2.5/DQ8 et spécifique du gluten. La réponse T CD4+ est nécessaire mais cependant insuffisante pour induire des lésions tissulaires. D’autres études ont suggéré le rôle de l’interleukine 15 (IL-15). Ainsi, l’IL-15 surexprimée dans la muqueuse des patients céliaques peut interférer avec les mécanismes d’immunorégulation et stimuler l’activation des lymphocytes intraépithéliaux T CD8+ cytotoxiques probablement induisant des lésions épithéliales. Comment les cellules T CD4+ spécifiques du gluten et l’IL-15 interagissent pour activer les lymphocytes intraépithéliaux T CD8+ et induisent des lésions n’a pas été toutefois établi. Pour répondre à cette question, nous avons créé un modèle murin basé en croisant des souris OTII possédant des cellules T CD4+ spécifiques de l’antigène modèle, ovalbumine, avec les souris transgéniques hétérozygotes surexprimant une forme secrétée de l’IL-15 humaine dans l’épithélium intestinale (souris hIL-15Tge). Les souris obtenues OTII+/- B6 and OTII+/- hIL-15Tge+/- ont été mises au régime riche en ovalbumine depuis la période prénatale jusqu’à l’âge de 3 mois. Les souris OTII+/- hIL-15Tge+/-, contrairement aux souris OTII+/- B6, exposées de façon chronique à l’ovalbumine ont développé un retard de croissance et une atrophie villositaire associée à l’expansion des cellules intestinales T CD8+ cytotoxiques, comme dans la maladie céliaque. En outre, nous avons démontré que l’IL-15 altérait l’immunorégulation par les cellules T FoxpP3+ et coopérait avec l’IL-2, produite par les cellules T CD4+ activées par l’OVA, pour l’expansion des cellules T CD8+ non-spécifiques de l’OVA. Nous suggérons que le scénario similaire pourrait opérer dans la maladie céliaque. Au cours de cette étude, j’ai observé que la surexpression chronique de l’IL-15 était associée avec l’expansion de cellules dendritiques CD103+CD11c+CD11b-. Dans la partie de résultats supplémentaires, j’ai démontré que cet effet dépend de la production de la cytokine GM-CSF secrétée par les cellules Natural Killer (NK) activées par l’IL-15 et que ces cellules dendritiques étaient enrichies en cellules CD103+ ayant une capacité accrue de cross-présentation in vitro. Ces derniers résultats illustrent comment l’IL-15 peut moduler les réponses immunes adaptatives en orchestrant la coopération entre les cellules NK et les phagocytes mononucléaires. / In physiological conditions, robust immunological mechanisms avoid adverse responses to food antigens. In contrast, in celiac disease that affects about 1% of Western populations, exposure to dietary gluten of genetically predisposed HLA-DQ2.5/ DQ8 individuals triggers a chronic small intestinal enteropathy. Previous studies in humans have established the crucial role of HLA-DQ2/DQ8 restricted gluten-specific intestinal CD4 T cell response. This CD4 T cell response is necessary but is however not sufficient to induce tissue damage. Other studies have pointed to the role of interleukin 15 (IL-15). Thus, IL-15 over-expressed in the mucosa of celiac patients can interfere with immunoregulatory mechanisms and stimulate the activation of cytotoxic CD8 T intraepithelial lymphocytes, thought to induce epithelial lesions. Whether and how gluten-specific CD4 T cells and IL-15 interact to activate CD8 T intraepithelial lymphocytes and to drive intestinal tissue damage has not been however established. To address this question, we have set up a mouse model based on the breeding of OTII mice possessing CD4 T cells specific of a model antigen, ovalbumin, with heterozygous transgenic mice overexpressing a secreted form of human IL-15 in intestinal epithelium (hIL-15Tge mice). Resulting OTII+/- B6 and OTII+/- hIL-15Tge+/- mice were exposed to dietary ovalbumin from the prenatal period until 3 months of age. Upon chronic exposure to ovalbumin, OTII+/- hIL-15Tge+ mice, contrary to their OTII+/- B6 littermates, developed growth retardation, and villous atrophy associated with expansion of intestinal cytotoxic CD8 T cells, as in celiac disease. Moreover, we showed that IL-15 impaired immunoregulation by FoxP3+ T cells and cooperated with IL-2 produced by OVA-activated CD4 T cells to stimulate the expansion of non-cognate cytotoxic CD8 T cells. We suggest that a comparable scenario can operate in celiac disease. During this study, I observed that chronic overexpression of IL-15 was associated with an expansion of CD103+CD11c+CD11b- mononuclear cells. In the Supplementary results, I have shown that this effect depends on the production of GM-CSF secreted by IL-15-activated NK cells and that CD11c+ DCs differentiated in mice overexpressing IL-15 were enriched in CD103+ cells and displayed enhanced cross-presentation abilities in vitro. The latter results illustrate how IL-15, by orchestrating a crosstalk between NK cells and mononuclear phagocytes, can modulate adaptive immune responses.

Chez les patients atteints de la sclérose en plaques (SEP), les lymphocytes T autoréactifs utilisent des molécules d'adhérence (CAM) pour traverser la barrière hémo-encéphalique (BHE), pénétrer dans le système nerveux central (SNC) et médier la détérioration de la myéline. Les lymphocytes T régulateurs (Treg) constituent l’un des éléments clés de la tolérance immunitaire, protégeant contre les réactions auto-immunes. Cependant, l'entrée et la fonction des Treg dans le SNC restent largement inconnues. Notre laboratoire a démontré la contribution de plusieurs CAM, dont la molécule melanoma cell adhesion molecule (MCAM), dans la migration des lymphocytes pathogéniques à travers la BHE. L'objectif de cette étude est de déterminer si les Treg migrent dans le SNC en utilisant MCAM et s’ils exercent des fonctions anti-inflammatoires qui pourraient atténuer l'inflammation du SNC. L'expression de MCAM, des marqueurs fonctionnels de Treg (CTLA-4, CCR6, CCR5), ainsi que leur sécrétion de cytokines (IL-10, GrzmB, TGF-ß, IFN-γ, TNF α, GM-CSF, IL-17a), ont été étudiées sur des Treg du sang périphérique, du liquide céphalo-rachidien (LCR) et de la culture in vitro, provenant de patients atteints de SEP et d’individus sains (HC), par cytométrie de flux, en corroboration avec qPCR et ELISA. De plus, la présence de MCAM+ Treg dans le SNC a été évaluée par immunohistofluorescence (CD4, CD25, Foxp3, MCAM, noyaux) sur des souris atteintes d'encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE). Nos données ont montré une augmentation de l'expression de MCAM sur les Treg de patients atteints de la forme cyclique de SEP (RRMS) par rapport aux HC. Nous avons observé une tendance vers une fréquence plus élevée de MCAM+ Treg dans le LCR par rapport au sang périphérique des patients atteints de SEP, ce qui suggère que MCAM pourrait jouer un rôle important dans la migration des Treg. Ces cellules MCAM+ Treg semblent avoir un phénotype plus fonctionnel et anti-inflammatoire que leurs contreparties MCAM-. De plus, nous avons trouvé des niveaux plus élevés de MCAM+ Treg dans les périodes de rémission de l'EAE, ce qui souligne leur implication durant cette phase de la maladie. Dans l'ensemble, nos données montrent que MCAM est une CAM essentielle pour la migration des Treg vers le SNC. / In multiple sclerosis (MS), autoreactive T cells upregulate cellular adhesion molecules (CAMs) to cross the blood brain barrier (BBB), enter the central nervous system (CNS) and mediate damage to myelin. Regulatory T cells (Treg) are one of the key components of immune tolerance, protecting against autoimmune reactions. However, Treg's entry and function in the CNS remains largely unknown. Our lab has demonstrated the contribution of several CAMs, including melanoma cell adhesion molecule (MCAM), in the migration of pathogenic lymphocytes across the BBB. The goal of this study is to determine whether Treg migrate into the inflamed CNS using MCAM and exert anti-inflammatory functions, possibly dampening CNS inflammation. The expression of MCAM and Treg functional markers and chemokine receptors (CTLA-4, CCR6, CCR5,), as well as cytokine secretion (IL-10, GrzmB, TGF-ß, IFN-γ, TNF α, GM-CSF, IL-17a), were studied on MS patients and healthy individuals (HC) Treg from the peripheral blood, cerebrospinal fluid (CSF), and in vitro culture, by flow cytometry, in corroboration with qPCR and ELISA. Moreover, the presence of MCAM+ Treg in the CNS was assessed by immunohistofluorescence (CD4, CD25, Foxp3, MCAM, nuclei) on experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) affected mice. Our data showed an increase in the expression of MCAM on Treg during relapse-remitting MS patients (RRMS) compared to HC. We observed a trend for a higher frequency of MCAM+ Treg cells in the CSF versus the peripheral blood of MS patients, suggesting that MCAM might play an important role in the migration of Treg. These MCAM+ Treg seem to have a more functional and anti-inflammatory phenotype than their MCAM- counterparts. Moreover, we found higher levels of MCAM+ Treg in periods of EAE remission, underlining their involvement during this disease phase. Overall, our data depicts MCAM as an essential CAM for Treg homing to the CNS.

Indiana University-Purdue University Indianapolis (IUPUI) / Regulatory T (Treg) cells represent an important layer of immune-regulation indispensible for curtailing exuberant inflammatory responses and maintaining self-tolerance. Treg cells have translational potential for autoimmunity, inflammation, transplantation and cancer. Therefore, delineating the molecular underpinnings underlying the development, suppressor function and stability of Tregs is particularly warranted. The transcriptional repressor Bcl6 is a critical arbiter of helper T cell fate, promoting the follicular helper (Tfh) lineage while repressing Th1, Th2 and Th17 differentiation. Bcl6-deficient mice develop a spontaneous and severe Th2-type inflammatory disease including myocarditis and pulmonary vasculitis, suggesting a potential role for Bcl6 in Treg cell function. Bcl6-deficient Treg cells are competent in controlling Th1 responses, but fail to control Th2 inflammation in an airway allergen model. Importantly, mice with Bcl6 deleted specifically in the Treg lineage develop severe myocarditis, thus highlighting a critical role for Bcl6 in Treg-mediated control of Th2 inflammation. Bcl6-deficient Tregs display an intrinsic increase in Th2 genes and microRNA-21 (miR-21) expression. MiR-21 is a novel Bcl6 gene target in T cells and ectopic expression of miR-21 directs Th2 differentiation in non-polarized T cells. MiR-21 is up-regulated in mouse models of airway inflammation and also in human patients with eosinophilic esophagitis and asthma. Thus, miR-21 is a clinically relevant biomarker for Th2-type pathologies. Our results define a key function for Bcl6 in repressing Gata3 function and miR-21 expression in Tregs, and provide greater understanding of the control of Th2 inflammatory responses by Treg cells.

Inducible T-cell co-stimulator (ICOS) is a member of the CD28 family of T cell costimulatory receptors that is induced upon activation in CD4+ and CD8+ T cells. It has been established that ICOS plays a critical role in humoral immunity by supporting the generation and function of T follicular helper cells. Thus, ICOS deficiency in humans and mice leads to immunodeficiency due to impaired germinal center reaction and antibody production. ICOS can also promote expansion, survival, and cytokine expression of inflammatory T cells. However, given that ICOS is also constitutively expressed in Foxp3+ regulatory T (Treg) cells, interruption of ICOS signaling may lead to different outcomes depending on the context of immune reactions. Due to the potential opposing roles of ICOS in overall T cell immune response, the T cell subsetspecific role of ICOS needs to be clarified. In order to address the intrinsic roles of ICOS in Treg homeostasis and function, we generated mice (termed ICOS FC) in which Icos gene is specifically deficient in Foxp3+ T regulatory cells. Using flow cytometry and single-cell transcriptome analysis, we show that ICOS FC mice do not have any severe alterations in the Tcon cell activation status and subset compositions of Treg cells under a steady state condition. Consistently, no spontaneous autoimmune symptoms developed in aged ICOS FC mice. In contrast, when the mice were challenged with chemically induced skin inflammation, ICOS FC mice mounted more severe inflammatory responses. In parallel, the number of Treg cells was reduced allowing increase of inflammatory CD4+ and CD8+ T cells in the draining lymph nodes and the skin. Although very small, our single-cell transcriptome analysis identified a cluster of Treg cells coexpressing T-bet and CXCR3 (termed Th1-Treg) in the draining lymph nodes in an ICOS-dependent manner. Therefore, Treg-intrinsic ICOS deficiency had minimal impact on the overall Treg homeostasis, but weakened Treg cells’ capacity to control Th1-driven skin inflammation likely due to the impaired differentiation of Th1-Treg cells. A dual role of ICOS in T cell-driven autoimmune disease has been modeled in NOD mice. In pure NOD mice in which polyclonal T cells control the disease, ICOS germline deficiency reduced disease progression by dampening activation of pathogenic autoreactive T cells. In contrast, when the TCR repertoire was highly restricted to autoantigens in BDC2.5 TCR transgenic III NOD line, ICOS-expressing Treg cells appear to play a dominant role by halting progression of insulitis to overt diabetes. However, previous studies could not exclude the possibility of altered TCR repertoire by ICOS deficiency in germline. In this study, we tested the impact of Icos gene deletion in adult NOD mice using an inducible ubiquitous Cre system once peripheral T cell repertoire had been established. We observed reduced incidence of diabetes in pure NOD mice but accelerated disease in BDC2.5-NOD mice, very similar to germline ICOS-deficiency. These results support the prevailing view that the main function of ICOS is to regulate effector and regulatory T cells in the periphery. In sum, we demonstrated that ICOS-deficient Treg cells retain the capacity to prevent spontaneous autoimmune disease but have a compromised ability to dampen Th1-driven skin inflammation. We further confirm the notion that ICOS mainly regulates mature T cells as opposed to thymic selection process. / Le co-stimulateur inductible des lymphocytes T (ICOS) est un membre de la famille CD28 des récepteurs co-stimulateurs qui est induit suite à l'activation des lymphocytes T CD4+ et CD8+. Il a été établi que ICOS joue un rôle essentiel dans l'immunité humorale en soutenant la génération et la fonction des cellules T auxiliaires folliculaires. Le déficit en ICOS chez l'homme et la souris conduit à une immunodéficience due à une altération de la réaction du centre germinatif et de la production d'anticorps. ICOS peut également favoriser l'expansion, la survie et l'expression des cytokines des cellules T inflammatoires. Cependant, étant donné que ICOS est également exprimé de manière constitutive dans les cellules T régulatrices Foxp3+ (Treg), l'interruption de la signalisation ICOS peut conduire à des résultats différents selon le contexte des réactions immunitaires. En raison des rôles potentiellement opposés de ICOS dans la réponse immunitaire globale des lymphocytes T, le rôle spécifique de ICOS chez les sous-ensembles de lymphocytes T doit être clarifié. Afin d'étudier les rôles intrinsèques de ICOS dans l'homéostasie et la fonction des Tregs, nous avons généré des souris (appelées ICOS FC) dans lesquelles le gène Icos est spécifiquement aboli chez les cellules T régulatrices Foxp3+. À l'aide de la cytométrie en flux et de l'analyse du transcriptome unicellulaire, nous démontrons que les souris ICOS FC ne présentent aucune altération grave de l'état d'activation des cellules Tcon et des compositions de sous-ensembles de cellules Treg dans des conditions d'équilibre. De plus, aucun symptôme auto-immun spontané ne s'est développé chez les souris ICOS FC âgées. En revanche, lorsque les souris ont été confrontées à une inflammation cutanée induite chimiquement, les souris ICOS FC ont présenté des réponses inflammatoires plus sévères. En parallèle, le nombre de cellules Treg a été réduits permettant une augmentation des cellules T CD4+ et CD8+ inflammatoires dans les ganglions lymphatiques drainants et la peau. Notre analyse du transcriptome unicellulaire a identifié un petit groupe de cellules Treg coexprimant T-bet et CXCR3 (appelé Th1-Treg) dans les ganglions lymphatiques drainants d'une manière ICOS-dépendante. Par conséquent, le déficit en ICOS intrinsèque aux Tregs a eu un impact minimal sur l'homéostasie globale des Tregs, mais a affaibli la capacité des cellules Treg à contrôler l'inflammation cutanée induite par les cellules Th1, probablement en raison de la différenciation altérée des cellules Th1-Treg. V Un double rôle de ICOS dans les maladies auto-immunes induites par les cellules T a été modélisé chez les souris NOD. Dans les souris NOD pures chez lesquelles des cellules T polyclonales contrôlent l’apparition du diabète auto-immun, un déficit de ICOS réduit la progression de la maladie en atténuant l'activation des cellules T autoréactives pathogènes. En revanche, dans un contexte où le répertoire du TCR est fortement restreint aux auto-antigènes (lignée NOD transgénique BDC2.5 TCR), les cellules Treg exprimant ICOS semblent jouer un rôle dominant en arrêtant la progression vers le diabète manifeste. Cependant, des études antérieures n'ont pas pu exclure la possibilité d'un répertoire de TCR altéré par un déficit en ICOS dans la lignée germinale. Dans cette étude, nous avons testé l'impact de la délétion inductible du gène Icos chez des souris NOD adultes à l’aide d’un système Cre ubiquitaire une fois que le répertoire des cellules T périphériques a été établi. Nous avons observé une incidence réduite du diabète chez les souris NOD pures, mais une accélération de la maladie chez les souris NOD BDC2.5 très similaire au phénotype causé par une ablation de Icos de la lignée germinale. Ces résultats soutiennent l'opinion dominante selon laquelle la fonction principale de ICOS est de réguler les cellules T effectrices et régulatrices dans la périphérie. En résumé, nous avons démontré que les cellules Treg déficientes en ICOS conservent la capacité de prévenir les maladies auto-immunes spontanées, mais démontrent une capacité réduite à atténuer l'inflammation cutanée provoquée par les cellules Th1. Nous confirmons de plus l’hypothèse que ICOS régule principalement les cellules T matures au lieu du processus de sélection thymique.