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Das Rett-Syndrom ist eine postnatale neurologische Entwicklungsstörung, der eine Mutation im Methyl-CPG-bindenden Protein 2 (MECP2) zugrunde liegt. Es betrifft überwiegend Mädchen und geht mit kognitiven Beeinträchtigungen, motorischen Stereotypien und Atmungsstörungen einher. Es existieren vielfältige Hinweise dafür, dass die Pathogenese des Rett-Syndroms im Zusammenhang mit einer beeinträchtigten Mitochondrienfunktion steht. Genetische Untersuchungen des Rett-Genoms zeigten, dass eine Untereinheit des Komplex III der Atmungskette dysreguliert ist und die innere Mitochondrienmembran ein Protonenleck aufweist. Weiterhin fanden sich Hinweise für erhöhten oxidativen Stress in Blut- und Liquoruntersuchungen. Um den intrazellulären Redox-Status zu quantifzieren, wurde die genetisch kodierte optische Sonde roGFP1 verwendet, die semiquantitative Messungen reaktiver Sauerstoffspezies ermöglichte. Es zeigte sich, dass Mecp2(-/y)-Hirnschnitte bereits unter Ruhebedingungen erhöhtem oxidativen Stress ausgesetzt sind. Auf der Suche nach der Ursache wurden die intrazellulären antioxidativen Schutzenzyme Superoxid-Dismutase und Katalase sowie das Glutathionsystem überprüft. Alle drei Enzymsysteme zeigten Funktionsstörungen und waren nicht in der Lage, extern applizierten oxidativen Stress im gleichen Umfang zu kompensieren wie die Enzyme der Wildtyp-Vergleichsgruppe. Um die zytosolischen Redox-Verhältnisse zu beeinflussen, wurden Untersuchungen mit den Antioxidantien Ascorbat, Trolox und Melatonin vorgenommen. Dabei zeigte sich, dass Antioxidantien eine potentielle pharmakologische Maßnahme darstellen, um die zu oxidativen Verhältnissen verschobene Redox-Homöostase in Mecp2(-/y)-Hippokampi zu senken und folglich zu normalisieren. Vor allem das Vitamin E-Derivat Trolox stellte sich als wirkungsvoller Radikalfänger heraus und bietet sich für weitere detaillierte Untersuchungen hinsichtlich einer therapeutischen Option des Rett-Syndroms an. Die externe Störung der mitochondrialen Funktion durch die Induktion einer transienten Hypoxie sowie die gezielte Inhibition verschiedener Atmungskettenkomplexe zeigte eine deutlich erhöhte Hypoxieempfindlichkeit der Mecp2(-/y)-Hippokampi und war mit einer erhöhten ROS-Produktion verbunden. In der Arbeit gelang es erstmals, die bereits mehrfach postulierte Störung der Redox-Homöostase im Rett-Syndrom direkt auf zellulärer Ebene nachzuweisen. Die erhobenen Befunde liefern mögliche mechanistische Erklärungsansätze für die Störung der synaptischen Plastizität im Rett-Syndrom, da es klare Verbindungen zwischen dem zellulären Redox-Status und dem Kalziumhaushalt gibt, der durch redoxsensitive Proteine mitreguliert wird. Somit konnte eine zentrale Dysregulation der Erkrankung identifziert werden, die unter Umständen auch neue pharmakologische Angriffspunkt aufzeigt, um die Symptomatik des Rett-Syndroms zu mildern.

Rett syndrome is a congenital neurological syndrome, which in the classic phenotype only affects girls. The symptoms include lack of speech, stereotypic movements of hands, dyspraxia and mental retardation, and these symptoms lead to communicative impairments. The purpose of this study was to examine whether the intervention method Intensive Imitation affected interaction/communication and initiative in a girl with Rett syndrome. The design of the study was a Single Subject Experimental Design with a three-week long intervention period where the girl participated daily in 30- minute sessions of Intensive Imitation together with the test conductor. Interaction, communication and initiatives were observed and analyzed before (Baseline A), during and after (Baseline B) the intervention period. The results showed that the girl’s total amount of communicative contributions increased between Baseline A and Baseline B, especially regarding the amount of produced vocalizations. However, there were some variations in the amount of contributions during the entire period. The girl increased her eye gazing towards her communicative partner, especially during the intervention sessions. There were no increase in the amount of communicative initiatives between Baseline A and Baseline B. However, the amount of initiatives increased between the first and the last observation. Intensive Imitation had a positive effect on eye gazing, vocalizations and communicative contributions, but this study cannot show any stable improvement regarding the girl’s communication and interaction. / Rett syndrom är ett medfött neurologiskt syndrom som i den klassiska varianten enbart drabbar flickor. Till symtombilden hör avsaknad av tal, handstereotypier, dyspraxi och utvecklingsstörning som tillsammans innebär kommunikativa begränsningar för individen. Syftet med föreliggande studie var att undersöka om behandlingsmetoden Intensiv Imitation påverkade samspel/kommunikation och initiativförmåga hos en flicka med Rett syndrom. Studien utformades som en Single Subject Design och innehöll en tre veckor lång interventionsperiod där den deltagande flickan dagligen deltog i 30-minuterssessioner med Intensiv Imitation tillsammans med en testledare. Mätningar av samspel, kommunikation och initiativförmåga utfördes före (Baseline A), under och efter (Baseline B) interventionsperioden. Resultaten visade att flickans totala antal kommunikativa bidrag ökade mellan Baseline A och Baseline B, i synnerhet vad gällde antalet producerade ljud. Andelen ögonkontakt flickan sökte med sin samtalspartner var högre vid behandlingssessionerna än vid de vardagliga pedagogiska situationerna. Antalen initiativ ökade inte mellan Baseline A och Baseline B, men däremot uppvisades relativt stora variationer mellan den första och den sista observationen. Den Intensiva Imitationen har således haft en positiv påverkan på vissa kommunikativa beteenden hos den deltagande flickan, men studien har inte kunnat påvisa någon stabil förändring vad gäller hennes samspel/kommunikation och initiativförmåga.

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Das Rett-Syndrom ist eine postnatal progressiv verlaufende neurologische Entwicklungsstörung, die x-chromosomal vererbt. Das klassische Rett-Syndrom entsteht durch eine spontane Mutation des MECP2-Gens, welches für die Kodierung des Transkriptionsfaktors MeCP2 (methyl CpG binding protein 2) verantwortlich ist. Das Krankheitsbild verläuft in vier Stadien und ist vor allem von geistiger Retadierung, motorischer Dysfunktion und Unregelmäßigkeiten der Atmung geprägt. In verschiedenen Untersuchungen wurden bereits verschiedene zelluläre Dysfunktionen und Beeinträchtigungen der Mitochondrien bestätigt, weshalb wir weitere Untersuchungen anstrebten. Ziel dieser Dissertation war es, mögliche Einflüsse verschiedener Enzyme auf die ROS-Produktion zu untersuchen und somit die Erkenntnisse aus vorangegangenen Arbeiten zu erweitern. Im Fokus dieser Untersuchungen lagen zum einen die mitochondriale ROS-Produktion sowie die extramitochondriale ROS-Produktion. Durch unterschiedliche pharmakologische Modulationen wurden beide Systeme beeinflusst, um den jeweiligen Beitrag zur gesamten ROS-Produktion abzuschätzen.

Made available in DSpace on 2016-03-15T19:40:41Z (GMT). No. of bitstreams: 1 CRISTIANE_AMOROSINO_DIST.pdf: 3413258 bytes, checksum: ca798f17b25ae97d4c59d537efcfb5b1 (MD5) Previous issue date: 2006-08-01 / Fundo Mackenzie de Pesquisa / The Syndrome of Rett (SR.) was described for the first time for Andreas Rett(1966). It is characterized for a neurobiologic clutter that affects the femile sex preferentially. Its cause is due to a genetic alteration to the chromosome X. Due to the complex scenario its verbal comunication and gestual are damaged in, many times when inexistent, it causes serious difficulties the social development, cognitive and emotional these girls. Even thought the high number of investigation in this area, the comunicative potential is still a doubt and is still a big challenge for education professionals relatives and health professional. The objective of this study is to prove the comunicative intensional look and evoluate receptive vocabulary. The were 14 patients studied that belong to the classic form of Rett Syndrome classified in III & IV stage of evolution of the syndrome and filedit at Associação Brasileira de Síndrome de Rett de São Paulo (ABRE-TE/SP). The equipament used on it was Eyegaze®, that evaluates and registers the visual scanning of an individual facing a visual stimulous at the screen projeited. The instruments of evolution where: Vocabulary Test per Peabody images TVIP computorized and its variation of a receptive vocabulary test with colorful pictures TVRF colorful. One Way ANOVAS reveled significant differences in the numbers of correct itens at TVIP (F]5,33]= 44,761; p<0,0000) and at TVRF (F]5,33]= 28,3131; p<0,0000) according to the age. Analyses post hoc Bonferroni has shown that there are no diference between girls with SR and the controls of 2 and 3 years old; even thougth the average age were significantly bigger than those normal children that have obtained close assertivy results in those two version of the vocabulary test. The Rett gerts who have obtaind the worst perforface at TVIP were exactly the youngest. Besides that the number of correct itens at TVRF were bigger than observed at TVIP. Such data to suggest the usage of pictures to those girls have better effect to evoluate the vocabulary of those simple drawing, such as from TVIP. The evidenced the glance with communicative intention and also demonstrated tha thouse girls receptive vocabulary can be evaluates twrough the instrument computerized TVIP and its variation of TVRF. / A Síndrome de Rett (SR) foi descrita pela primeira vez por Andreas Rett (1966). Caracteriza-se por uma desordem neurobiológica que afeta preferentemente o sexo feminino. Sua causa é decorrente de uma alteração genética ligada ao cromossomo X. Devido ao complexo quadro, sua comunicação verbal e gestual encontram-se prejudicadas e, muitas vezes, inexistentes, o que acarreta sérias dificuldades no desenvolvimento social, cognitivo e emocional dessas meninas. Apesar do crescente número de investigações nesta área, o potencial comunicativo ainda é uma incógnita e um grande desafio para educadores, familiares e profissionais da saúde. O objetivo desse estudo foi comprovar o olhar com intenção comunicativa e avaliar o vocabulário receptivo. Foram estudadas 14 pacientes pertencentes a forma clássica da Síndrome de Rett, classificadas nos estágio III e IV de evolução da síndrome e cadastradas na Associação Brasileira de Síndrome de Rett de São Paulo (ABRE-TE/SP). Foi utilizado o equipamento Eyegaze®, que avalia e registra a varredura visual de um sujeito frente a um estimulo visual projetado na tela. Os instrumentos de avaliação utilizados foram: o Teste de Vocabulário por Imagens Peabody - TVIP computadorizado e sua variação o Teste de Vocabulário Receptivo com fotos coloridas - TVRF colorido. Resultados: ANOVAS Unifatorial revelaram diferença significativa no número de ítens corretos no TVIP (F]5,33]= 44,761; p<0,000) e no TVRF( F]5,33] = 28,3131; p< 0,000) em função da idade . Análise post hoc Bonferroni mostrou não haver diferença entre meninas com SR e os controles de 2 e 3 anos de idade; embora a média de idade fosse significativamente maior do que aquelas crianças normais, elas obtiveram resultados semelhantes de acertos nas duas versões do teste de vocabulário. As meninas Rett que obtiveram pior desempenho no TVIP foram exatamente as mais novas. No entanto, o número de ítens corretos no TVRF foi maior do que o observado no TVIP. Tais dados parecem sugerir que o uso de fotos para estas meninas tem efeito melhor para a avaliação de vocabulário do que de desenhos simples, tal como o do TVIP. Os resultados da análise dos dados evidenciaram o olhar com intenção comunicativa e demonstraram que o vocabulário receptivo destas meninas pode ser avaliado através do instrumento TVIP computadorizado e sua variação, o TVRF.

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La méthylation de l’ADN est une modification majeure du génome des eucaryotes permettant de moduler l’expression génique et contrôler le développement des mammifères. La protéine Mecp2 (Methyl CpG binding protein 2), dont le gène est situé sur le chromosome X, appartient à la famille des protéines de liaison à l’ADN méthylé. Sur la base de sa structure et de ses interactions Mecp2 a été décrit comme un répresseur de l’expression des gènes. A l’heure actuelle, son implication en tant qu’activateur de la transcription et organisateur de la structure chromatinienne lui confère un rôle plus global dans la régulation de l’épigénome. Des mutations de MECP2 conduisent à des troubles neurologiques dont le principal est le syndrome de Rett (RTT). Cette pathologie dominante liée à l’X affecte principalement les jeunes filles (incidence: 1/15000 naissances). Même si les causes précises du phénotype RTT ne sont pas connues, le profil d’expression de Mecp2 est en lien avec la synaptogenèse, la maturation et la maintenance des réseaux neuronaux. A mon arrivée en thèse l’équipe qui m’a accueilli venait d’identifier des déficits neuronaux, affectant notamment les groupes catécholaminergiques bulbaires et périphériques, à l’origine de troubles respiratoires chez un modèle murin de cette pathologie. Mon travail de thèse a permis de caractériser l’évolution postnatale des déficits moteurs et physiologiques affectant la souris Mecp2-déficiente. L’étude de structures catécholaminergiques d’intérêt telles que la Substantia Nigra et le Locus Coeruleus a révélé que les neurones dopaminergiques et noradrénergiques centraux ont un métabolisme affecté. Le nombre de neurones immunomarqués apparait significativement réduit dans ces groupes ce qui résulterait d’une perte progressive du phénotype « catécholaminergique », en l’absence de mort cellulaire. Nos données suggèrent que ces atteintes constituent un corrélat neuropathologique aux troubles comportementaux observés chez les souris Mecp2-déficientes. Ainsi certains troubles moteurs ont pu être améliorés, à l’aide d’un agent pharmacologique pro-dopaminergique, la L-Dopa. En relation avec les déficits en Bdnf (Brain-derived neurotrophic factor) décrits chez les patientes et les souris Mecp2-déficientes, nous avons identifié qu’une modification du dosage de Mecp2 induit une dérégulation de gènes (Htt, Hap1) codant des protéines impliquées dans le transport intracellulaire des vésicules de Bdnf. Nos travaux nous permettent de postuler que chez la souris Mecp2-déficiente, une altération de la dynamique de transport des vésicules chargées en Bdnf pourrait exacerber le déficit d’expression de cette neurotrophine. Notre traitement des souris Mecp2-déficientes par la cystéamine, une molécule capable d’agir sur les contenus, la libération et la sécrétion du Bdnf permet d’augmenter la survie des animaux et de réduire leurs troubles moteurs. Nos résultats montrent que les déficiences en Mecp2 entrainent des déficits de transport axonal du Bdnf qui s’ajoutent aux déficits de production du Bdnf. Par ailleurs, avec l’utilisation d’agents pharmacologiques agissant sur ce transport, nous offrons de nouvelles perspectives thérapeutiques. / DNA methylation is the major modification of eukaryotic genomes and plays an essential role in mammalian development. The protein Mecp2 (Methyl CpG binding protein 2), encoded by a gene located on the X chromosome, belongs to the ‘Methyl Binding domain’ protein family. Based on its structure and its interactions Mecp2 has historically been described as a repressor of expression for many genes. Currently, its involvement as an activator of transcription and its role in chromatin architecture suggests that it could be a global regulator of the epigenome. Mutations in MECP2 lead to neurological disorders, among which Rett syndrome (RTT). This dominant X-linked pathology mainly affects girls (incidence: 1/15000 live births). Although the precise causes of the RTT phenotype are unknown, the pattern of Mecp2 expression is related to synaptogenesis, maturation and neuromaintenance. Before my integration in the ‘Human Neurogenetics’ team, this group identified neural deficits, affecting brainstem and peripheral catecholaminergic cell groups, causing respiratory disturbances in a mouse model of this disease. My thesis work enabled the characterization of the postnatal physiological and motor deficits affecting the Mecp2-deficient mice. The study of catecholaminergic structures of interest such as the substantia nigra pars compacta and the locus coeruleus has revealed that the central noradrenergic and dopaminergic neurons are affected in their metabolism. The number of immunolabelled neurons of these groups appears significantly reduced and would result in a gradual loss of the mature ‘catecholaminergic’ phenotype, in the absence of cell death. Our data suggest that these defects are a neuropathological correlate for behavioral disorders observed in Mecp2-deficient mice. Some motor deficits have been improved, with L-Dopa, a pro-dopaminergic drug. In relation with Bdnf (Brain-derived neurotrophic factor) reduction described in patients and Mecp2-deficient mice, we identified that a change in the dosage of Mecp2 deregulates genes (Htt, Hap1) encoding proteins involved in the intracellular transport of Bdnf. Our work allows to postulate that in the Mecp2-deficient neurons, an altered dynamics of Bdnf vesicles transport could exacerbate the deficit of expression of this neurotrophin. Our treatment of Mecp2-deficient mice with cysteamine, a molecule able to increase Bdnf contents and enhancing its release and secretion, increased the survival of the animals and reduced their motor defects. Our results show that the Mecp2-deficiencies lead to alteration in the axonal transport of Bdnf in addition to deficits in Bdnf production. In addition, by the use of pharmacological agents that affect this transport, we offer new therapeutic perspectives.