Les études épidémiologiques ont associé la rigidité artérielle au déclin cognitif et à la démence. Cependant ses effets sur la biologie du cerveau restent méconnus. Dans notre première étude, en utilisant un nouveau modèle murin de rigidité artérielle, nous avons voulu caractériser les effets de la rigidité artérielle sur le cerveau indépendamment de l’âge et de l’augmentation de la pression artérielle. Les résultats indiquent que la rigidité artérielle altère la régulation du flux sanguin cérébral et l'intégrité du système vasculaire cérébral, endommageant la barrière hémato-encéphalique et conduisant à des déficits cognitifs. Le débit sanguin cérébral est altéré au repos ainsi qu’au niveau de ses mécanismes de régulation comme l’autorégulation cérébrale, le couplage neurovasculaire et la fonction endothéliale. Dans notre deuxième étude nous avons cherché à comprendre le dimorphisme sexuel pour la rigidité artérielle et ses conséquences sur le cerveau dans le même modèle. Nos résultats montrent que la rigidité artérielle entraîne une altération du couplage neurovasculaire et de la réactivité vasculaire dépendante de l’endothélium chez les souris mâles mais pas chez les souris femelles reproductives. Chez les souris ovariectomisées, cette protection a été supprimée, mais a été restaurée par un traitement à l’œstradiol. Dans la troisième étude, nous avons voulu étudier la possibilité de prévenir la rigidité artérielle et ses effets subséquents sur le cerveau. Pour cette étude, nous avons utilisé la vitamine K (VK) (phylloquinone ou VK1 et la ménaquinone-4 ou MK-4) vu son action anti-calcifiante et ses effets bénéfiques sur les fonctions cognitives observés dans d’autres modèles animaux et chez l’homme. Cette étude a démontré que la VK améliore les fonctions cognitives et rétablit le débit sanguin cérébral au repos et diminue la calcification vasculaire. Les capacités d’apprentissage s’amplifient avec l’apport de la VK alimentaire et la concentration de la VK au cerveau. Ces études permettent une meilleure compréhension de la rigidité artérielle et démontrent le potentiel de la VK et le traitement hormonal par l’œstradiol dans la prévention de ses effets sur le cerveau. Cependant, d’autres études sont nécessaires pour déterminer tous les mécanismes impliqués dans la protection du cerveau par la VK et l’œstradiol. / Epidemiological studies have associated arterial stiffness with cognitive decline and dementia. However, its effects on the brain biology remain unknown. In our first study, using a new murine model of arterial stiffness, we wanted to characterize the effects of arterial stiffness on the brain independently of age and pressure. Our results indicate that arterial stiffness impairs the regulation of cerebral blood flow and the integrity of the cerebrovascular system, damaging the blood-brain barrier and leading to cognitive deficits. Arterial stiffness results in significant alterations in resting cerebral blood flow and mechanisms regulating cerebral blood flow such as cerebral autoregulation, neurovascular coupling, and endothelial function. In our second study we sought to understand sexual dimorphism in arterial stiffness and its consequences on the brain in the same model. Our results show that arterial stiffness leads to impaired neurovascular coupling and endothelial-dependent vascular reactivity in male mice but not in female reproductive mice. In ovariectomized mice this protection was suppressed but was restored by estradiol treatment. In the third study, we wanted to study the possibility of preventing arterial stiffness and its subsequent effects on the brain. In this study, we used vitamin K (phylloquinone or VK1 and menaquinone-4 or MK-4) for its anti-calcifying action and its beneficial effects on the cognitive functions observed in other animal models and in humans. This study demonstrated that VK prevent cognitive impairment in part by restoring the resting cerebral blood flow but also by preventing vascular calcification. Learning abilities increase with the contribution of food VK, which in turn correlates with the VK content of the brain. These studies provide a better understanding of arterial stiffness and demonstrate the potential of VK and hormone therapy with estradiol in preventing its effects on the brain. However, further studies are needed to determine all the mechanisms involved in the brain protection by VK and estradiol.

La rigidité artérielle fait référence à la perte d'élasticité principalement dans les grandes artères telles que l'aorte et les carotides. On sait que la rigidité artérielle chroniquement élevée contribue à des modifications vasculaires cérébrales telles que des lésions parenchymateuses de la substance blanche cérébrale via une modification du flux sanguin cérébral. En particulier, parmi les structures perfusées par les artérioles fournies par les artères cérébrales antérieure et moyenne, le corps calleux, la capsule interne, la corona radiata et le faisceau longitudinal supérieur sont les plus vulnérables à l’hypoperfusion. Des études antérieures ont montré que l'augmentation de la rigidité artérielle évaluée par la vitesse de l'onde de pouls carotide-fémorale (cfPWV) est associée à une diminution de l'anisotropie fractionnelle (FA) et à une augmentation de la diffusivité radiale (RD). On a émis l'hypothèse que les altérations au niveau des régions vulnérables de la substance blanche (par exemple, le corps calleux, la capsule interne) seraient probablement liées à la démyélinisation axonale. Cependant, bien que la RD a auparavant été corrélée avec la démyélinisation axonale, l'imagerie de diffusion est principalement aveugle à la myéline. En revanche, l'imagerie par transfert de magnétisation (MT) est une métrique adaptée pour estimer la fraction volumique de myéline. De plus, malgré leur sensibilité à l'organisation des fibres axonales, les métriques de tenseur de diffusion (DTI) telles que les FA et RD manquent de spécificité pour la microstructure tissulaire individuelle. Des modèles microstructuraux plus avancés tels que l’imagerie dispersion et de l'orientation des neurites (NODDI) fournissent des outils pour disséquer les changements microstructuraux derrière les mesures DTI. Dans l'article 1, nous avons utilisé les métriques de DTI et basé sur le MT pour examiner de plus près l'interaction entre la rigidité artérielle et la microstructure de la substance blanche chez les personnes âgées de plus de 65 ans. Nous avons constaté que la mesure de référence absolue de la rigidité artérielle, la mesure de la vitesse de l'onde de pouls entre l’artère fémorale et carotidienne (cfPWV) était associée à l'organisation axonale des fibres telle que reflétée par FA et RD plutôt qu'à la démyélinisation dans les régions de la substance blanche qui ont été précédemment désignées comme vulnérables à rigidité artérielle. Dans notre deuxième article, nous avons utilisé le modèle NODDI pour approfondir la relation entre le cfPWV et l'organisation axonale. Nos résultats ont montré que la cfPWV est positivement associée à la diffusion extracellulaire de l'eau (ISOVF), ce qui signifie que la rigidité artérielle peut entraîner une dispersion axonale, diminuant la contrainte de directionnalité de l'eau le long des axones. En outre, nous avons constaté que la rigidité artérielle est associée à une augmentation de la densité des fibres dans le corps calleux tel que mesuré par l’ICVF, ce qui pourrait suggérer que les personnes à risque plus élevé de déclin cognitif présentent des mécanismes compensatoires précoces avant l'apparition de signes cliniques de déclin cognitif. Compte tenu de la forte interaction entre la rigidité artérielle et le déclin à la fois de la structure du cerveau et des fonctions cérébrales, on peut envisager un avenir meilleur où la rigidité artérielle sera mesurée dans la pratique clinique de routine afin d'identifier les personnes à risque plus élevé d’altérations de la substance blanche et de déclin cognitif. Ces personnes pourraient bénéficier de programmes multi-interventionnels visant à préserver la structure et la fonction cérébrale. Un seuil de rigidité artérielle est donc nécessaire pour identifier ces individus. L'article 3 présente la première estimation d'une valeur seuil de cfPWV à laquelle la rigidité artérielle affecte la microstructure de la substance blanche chez les personnes âgées. Nos résultats suggèrent que le seuil actuel de 10 m / s de cfPWV adopté par la Société européenne d'hypertension n'est peut-être pas le seuil optimal pour diviser les individus en groupes à risque neurovasculaire élevé et faible. Au lieu de cela, nos résultats suggèrent que le seuil de cfPWV est plus susceptible d’être autour de 8,5 m / s. Bien que le cfPWV offre une excellente valeur pronostique chez les adultes, il reste malheureusement principalement utilisé dans la recherche en raison du besoin d'experts formés pour cette mesure. À l'inverse, la mesure de l'indice de rigidité artérielle (ASI) à l'aide de la pléthysmographie suscite un intérêt croissant ces dernières années en raison de son approche simple à utiliser. Dans l'article 4, nous avons étudié la relation entre l'ASI et la pression pulsée (PP) qui est une mesure indirecte de la rigidité artérielle, avec la FA et les lésions de la substance blanche chez les participants du UK Biobank. Nous avons constaté que la PP prédit mieux l'intégrité de la substance blanche que l'ASI chez les participants de moins de 75 ans. Cette constatation implique que l'ASI de la pléthysmographie ne semble pas être une mesure fiable de la rigidité artérielle chez les personnes âgées. Des études futures sont évidemment nécessaires pour valider nos résultats, en particulier notre seuil de cfPWV. Une fois ce seuil validé, nous envisageons un avenir radieux où la mesure du cfPWV sera non seulement utilisée pour aider à sélectionner les personnes qui bénéficieraient le plus d'un programme multi-interventionnel visant à préserver l'intégrité cérébrale, mais pourrait également être utilisée pour surveiller l’effet d’une telle intervention. / Arterial stiffness refers to the loss of elasticity mainly in large arteries such as the aorta and carotids. Chronically elevated arterial stiffness contributes to cerebrovascular changes such as cerebral white matter parenchymal damage via an alteration of cerebral blood flow. In particular, among the areas perfused by arterioles supplied by the anterior and middle cerebral arteries, the corpus callosum, the internal capsule, the corona radiata, and the superior longitudinal fasciculus are more vulnerable to cerebral hypoperfusion. Previous studies have shown that increased arterial stiffness as assessed by carotid-femoral pulse wave velocity (cfPWV) is associated with a decrease in fractional anisotropy (FA) and increase in radial diffusivity (RD). It was hypothesized that alterations in vulnerable white matter tracts (e.g. corpus callosum, internal capsule) are likely to be related to axonal demyelination. However, while RD was previously correlated with axonal demyelination, diffusion imaging is mostly blind to myelin. In contrast magnetization transfer (MT) imaging is a tailored metric to estimate myelin volume fraction. Moreover, despite their sensitivity to axon fiber organization, diffusion tensor metrics (DTI) such as FA and RD lack specificity for individual tissue microstructure. More advanced microstructural model such as neurite orientation dispersion and density imaging (NODDI) give tools to disecate the microstructural changes behind DTI metrics. In Article 1 we used DTI and MT based metric to look more closely at the interplay between arterial stiffness and white matter microstructure in older adults > 65 years old. We found that the gold standard measure of arterial stiffness, the measure of carotid femoral pulse wave velocity (cfPWV) was associated with axonal fiber organization as reflected by FA and RD rather than demyelination in the white matter regions that have been previously denoted as vulnerable to arterial stiffness. In our second Article, we used the NODDI model to take a further look at the relationship between cfPWV and axonal organization. Our results showed that cfPWV is positively associated with the extracellular water diffusion (ISOVF) which means that arterial stiffness may result in axonal dispersion, lessening the constraint of water directionality along axons. In addition, we found that arterial stiffness is associated with increased fibers density in the corpus callosum as measured by ICVF which could suggest that individuals at higher risk for cognitive decline demonstrate early compensatory mechanisms before the appearance of clinical signs of cognitive decline. Considering the strong interplay between arterial stiffness and decline both in brain structure and function, one can envision a bright future where arterial stiffness would be measured in routine clinical practice in order to identify individuals at higher risk for white matter changes and cognitive decline. Such individuals could benefit from multi-interventions programs aiming to preserve brain structure and function. A cut-off arterial stiffness is thus needed to identify these individuals. Article 3 presents the first estimation of an cfPWV cut-off value at which arterial stiffness impacts the white matter microstructure in older adults. Our results suggested that the current 10 m/s cfPWV cut-off adopted by the European Society of Hypertension may not be the optimal threshold to split individuals into high and low neurovascular risk groups. Instead, our findings suggest that the cfPWV cut-off is more likely to fall around 8.5 m/s. While cfPWV provides excellent prognostic value in adults, it remains unfortunately mainly used in research due to the need of trained experts. Conversely, measure of arterial stiffness index (ASI) using plethysmography is getting increased interest in the last few years due to its simple-to-use approach. In article 4, we investigated the relationship between ASI and pulse pressure (PP), an indirect measure of arterial stiffness, with FA and white matter lesions in participants of the UK Biobank. We found that PP better predicts white matter integrity compared to ASI in participants younger than 75 years old. This finding implies that ASI from plethysmography may not be a reliable measure of arterial stiffness in older adults. Future studies are obviously needed to validate our results, in particular our cfPWV cut-off. Once such cut-off will be validated, the present author envision a bright future where measure of cfPWV will not only be used to help selecting individuals that would most benefit from a multi intervention program aiming to preserve brain integrity, but could also be used to monitor the effect of such intervention.

L’hypertension systolique isolée (HSI) est le résultat de changements au niveau de la paroi vasculaire qui ont pour conséquence d’augmenter la rigidité artérielle. Ces modifications surviennent surtout au niveau des grosses artères comme l’aorte et sont associées au vieillissement. La fragmentation des fibres élastiques, leur calcification (élastocalcinose) et la fibrose font partie des changements majeurs observés avec l’âge. En plus de ces changements, le vieillissement vasculaire provoque des modifications au niveau des cellules qui composent la paroi. Les cellules endothéliales sécrètent moins de monoxyde d’azote (NO) provoquant une dysfonction endothéliale et les cellules musculaires lisses vasculaires (CMLVs) synthétisent maintenant des protéines matricielles et osseuses. Situé entre le sang et les CMLVs, l’endothélium contrôle le tonus vasculaire par la sécrétion de plusieurs substances vasoactives qui interagissent entre elles afin de maintenir l’homéostasie du système vasculaire. Parmi celles-ci, on note l’endothéline (ET), un puissant vasoconstricteur et le NO, un gaz vasorelaxants. Ce dernier est aussi reconnu pour bloquer la production d’ET par un mécanisme dépendant du guanosine monophosphate cyclique (GMPc). Comme il y a une interaction entre le NO et l’ET, et que cette dernière est impliquée dans la calcification artérielle, le NO pourrait être impliqué dans la modulation de l’élastocalcinose et de la rigidité artérielle par l’inhibition de l’ET et la modification de la composition de la paroi. Cet effet, qui se produirait au delà des effets vasorelaxants du NO, offre un potentiel thérapeutique intéressant pour l’HSI. Afin d’évaluer l’implication du NO dans la calcification vasculaire et la rigidité artérielle, un modèle animal d’HSI a été utilisé (modèle warfarine vitamine K, WVK). Ce modèle d’élastocalcinose est basé sur l’inhibition de la maturation d’une protéine anti-calcifiante, la matrix Gla protein (MGP), par la warfarine. Afin de déterminer l’implication physiologique du NO dans l’initiation et la progression de l’élastocalcinose, sa production a été inhibée par un analogue de la L-arginine, le L-NG-nitroarginine methyl ester (L-NAME). Lors des processus d’initiation de la calcification, le L-NAME a prévenu l’élastocalcinose sans toutefois modifier la vitesse de l’onde de pouls (PWV). Suite au traitement L-NAME, l’expression de la NO synthase inductible (iNOS) a été diminuée alors qu’elle a été augmentée lors du traitement WVK. Elle pourrait donc être impliquée dans les processus de calcification vasculaire. De plus, la NO synthase endothéliale (eNOS) semble également impliquée puisqu’elle a été augmentée dans le modèle WVK. Cette hausse pourrait être bénéfique pour limiter l’élastocalcinose alors que l’expression de la iNOS serait délétère. Lors de la progression de la calcification, le L-NAME a augmenté l’élastocalcinose et le PWV. Dans ce contexte, l’ET serait impliquée dans l’amplification de la calcification vasculaire entrainant une hausse de la rigidité artérielle. Comme le NO endogène limite la progression de la calcification et conséquemment la rigidité artérielle, il semble être protecteur. L’efficacité d’une modulation de la voie du NO dans le modèle WVK a été étudiée par l’administration d’un donneur de NO, le sinitrodil, ou d’un inhibiteur de la phosphosdiestérase 5 (PDE5), le tadalafil. La modulation de la voie du NO semble être bénéfique sur la rigidité artérielle, mais seulement de façon aiguë. En effet, le sinitrodil a modifié de transitoirement la rigidité au niveau de l’aorte possiblement par la modulation du tonus vasculaire sans toutefois avoir des effets sur la composition de la paroi. Comme le modèle WVK n’affecte pas la fonction endothéliale, les concentrations endogènes de NO semblent être optimales puisque le sinitrodil provoque une augmentation de l’élastocalcinose possiblement par le développement d’une tolérance. Tout comme le sinitrodil, le tadalafil a modulé de manière aiguë la rigidité artérielle sans modifier la composition de la paroi. Globalement, ces travaux ont permis de mettre en évidence les effets bénéfiques du NO endogène pour limiter le développement de l’HSI, suggérant qu’une dysfonction endothéliale, tel qu’observé lors du vieillissement, a un impact négatif sur la maladie. / Isolated systolic hypertension (ISH) is the result of complex changes in the vascular wall and consequently the increase of arterial stiffness. These modifications occur mainly in conductance arteries, like the aorta, and are associated with aging. The fragmentation of elastic fibers, calcification (elastocalcinosis), and fibrosis are major changes with age. In addition to these changes in the extracellular matrix, vascular aging also induces vascular cell wall modifications. These include decreased production of nitric oxide (NO) by endothelial cells, which induces endothelial dysfunction, and the production of matrix and bone proteins by vascular smooth muscle cells (VSMCs). Located between the blood and VSMCs, the endothelium controls vascular tone by secreting various vasoactive factors. These factors interact with each other to maintain the hemodynamic of the vascular system. Among these factors, the vasoconstrictor endothelin (ET) and the vasodilator NO. The latter has been shown to block ET production via a cyclic guanosine monophosphates-(cGMP) dependent mechanism, whereas ET has been implicated in arterial calcification. Therefore, NO might be involved in the modulation of elastocalcinosis and arterial stiffness by inhibiting ET and modifying the vascular wall composition. This effect of NO could offer interesting therapeutic potential for ISH. To evaluate the implication of NO in the vascular calcification and arterial stiffness, an animal model of ISH was used. This model of elastocalcinosis is based on the inhibition of the maturation of the anti-calcific protein, matrix Gla protein (MGP), by warfarin (WVK model). To gain insight into the physiological role of endogenous NO in the initiation and progression of elastocalcinosis, its production was inhibited by the administration of L-NAME. Interestingly, elastocalcinosis was prevented by L-NG-nitroarginine methyl ester (L-NAME) administration without any modifications of the pulse wave velocity (PWV) during the initiation of the calcification processes. After the L-NAME treatment, the expression of inducible NO synthase (iNOS) was decreased, whereas upon treatment with warfarin alone the expression of iNOS was increased, which could be implicated in vascular calcification and arterial stiffness. In addition, endothelial NO synthase (eNOS) seems to be implicated in this process as its expression was also increased upon WVK treatment. This increase could be beneficial to limit elastocalcinosis, whereas the increase in iNOS expression could be harmful. L-NAME administration during the progression of calcification increased elastocalcinosis and PWV. In an endothelial dysfunction context, ET has been shown to be involved in the amplification process of vascular calcification causing an increase in arterial stiffness. As NO limits the progression of calcification and consequently arterial stiffness, endogenous NO seems to be protective in the aorta. The efficacy of exogenous modulation of the NO pathway in the WVK model was studied upon administration of the NO donor, sinitrodil, or the phosphodiesterase type 5 inhibitor (PDE5), tadalafil. The exogenous modulation of the NO pathway seemed to be beneficial for arterial stiffness, but only in an acute manner. Indeed, sinitrodil modified the acute stiffness in the aorta potentially by vascular tone modulation, without having any effect on vascular wall composition. Since endothelial function was not affected upon WVK model, endogenous NO concentrations seem to be optimal. Thus, exogenous NO potentially caused an increase of elastocalcinosis by inducing tolerance to NO. As well as sinitrodil, tadalafil modulated the arterial stiffness in an acute manner without modifying the composition of the vascular wall. Broadly, these studies provide evidence that endogenous NO can limit ISH development, suggesting that endothelial dysfunction, as observed in aging, has a negative impact on this pathology.

La paroi vasculaire est composée de cellules endothéliales, de cellules musculaires lisses vasculaires et de fibroblastes qui sont entourés d’un réseau structuré et complexe de protéines, la matrice extracellulaire. Les interactions réciproques entre la matrice et les cellules sont nécessaires à la croissance, au développement et au remodelage. Or, différents contextes pathologiques entraînent la perturbation de ces interactions et sont la cause de différentes maladies. Au cours du vieillissement, la matrice extracellulaire des grosses artères élastiques est modifiée. Ainsi, les lamelles élastiques de la paroi vasculaire se fragmentent ou sont dégradées, en plus de calcifier. De même, l’accumulation de protéines plus rigides, comme le collagène, entraîne le développement de la fibrose. Ces modulations vont mener à l’augmentation de la rigidité artérielle et au développement de l’hypertension systolique isolée. En utilisant un modèle animal de calcification basé sur l’inhibition d’une protéine anti-calcifiante, la matrix Gla protein, avec la warfarine, nous avons étudié la séquence des événements impliqués dans le développement de l’hypertension systolique isolée. Nous avons observé l’activation précoce et transitoire de MMP-9, puis du TGF-ß, précédant la modulation phénotypique des cellules musculaires lisses vasculaires, la calcification et les changements hémodynamiques. L’inhibition des métalloprotéinases et du TGF-ß a permis de prévenir la calcification vasculaire. Nous avons également étudié le rôle joué par une enzyme de la matrice extracellulaire, la transglutaminase 2, dans le développement de la calcification associée à l’hypertension systolique isolée. À l’aide d’un nouvel inhibiteur de cette enzyme, qui a permis de prévenir la calcification, nous avons établi que la transglutaminase était un élément clé dans le processus pathologique. Ces travaux ont permis de démontré l’intérêt de nouvelles avenues thérapeutiques ciblant directement la matrice extracellulaire, particulièrement la MMP-9, le TGF-ß et la transglutaminase 2, dans la pathologie de l’hypertension systolique isolée. / Within the vascular wall, endothelial cells, vascular smooth muscle cells and fibroblasts are surrounded by a complex and structured network of secreted macromolecules and proteins, the extracellular matrix. Reciprocal interactions between matrix and cells are essential to growth, development and remodeling. However, in pathological situations, the alteration of these interactions can lead to the development of different disease states. With aging, the extracellular matrix of large elastic arteries undergoes several modifications. The elastic lamellae are fragmented or degraded and calcify, whereas more rigid proteins, such as collagen, accumulate and cause fibrosis. These alterations are associated with the stiffening of arteries, which results in the development of isolated systolic hypertension. In order to study the sequence of events occuring in the development of this pathology, we used an animal model of calcification based on the inhibition of a matrix Gla protein, which physiologically prevents calcification, with warfarin. We observed an acute and transient activation of MMP-9 and TGF-ß, which preceded the phenotypic modulation of vascular smooth muscle cells, calcification and changes to hemodynamic parameters. Moreover, the inhibition of MMPs and TGF-ß prevented vascular calcification. We also studied the role of an extracellular matrix enzyme, transglutaminase 2, in the development of vascular calcification associated with isolated systolic hypertension. Using a novel inhibitor of this enzyme, we established a key role for transglutaminase 2 in this pathological process. This thesis demonstrates the relevance of directly targeting the extracellular matrix, particularly MMP-9, TGF-ß and transglutaminase 2, as a novel therapeutic avenue in the treatment of isolated systolic hypertension.

L’hypertension systolique isolée (HSI) est le résultat de changements au niveau de la paroi vasculaire qui ont pour conséquence d’augmenter la rigidité artérielle. Ces modifications surviennent surtout au niveau des grosses artères comme l’aorte et sont associées au vieillissement. La fragmentation des fibres élastiques, leur calcification (élastocalcinose) et la fibrose font partie des changements majeurs observés avec l’âge. En plus de ces changements, le vieillissement vasculaire provoque des modifications au niveau des cellules qui composent la paroi. Les cellules endothéliales sécrètent moins de monoxyde d’azote (NO) provoquant une dysfonction endothéliale et les cellules musculaires lisses vasculaires (CMLVs) synthétisent maintenant des protéines matricielles et osseuses. Situé entre le sang et les CMLVs, l’endothélium contrôle le tonus vasculaire par la sécrétion de plusieurs substances vasoactives qui interagissent entre elles afin de maintenir l’homéostasie du système vasculaire. Parmi celles-ci, on note l’endothéline (ET), un puissant vasoconstricteur et le NO, un gaz vasorelaxants. Ce dernier est aussi reconnu pour bloquer la production d’ET par un mécanisme dépendant du guanosine monophosphate cyclique (GMPc). Comme il y a une interaction entre le NO et l’ET, et que cette dernière est impliquée dans la calcification artérielle, le NO pourrait être impliqué dans la modulation de l’élastocalcinose et de la rigidité artérielle par l’inhibition de l’ET et la modification de la composition de la paroi. Cet effet, qui se produirait au delà des effets vasorelaxants du NO, offre un potentiel thérapeutique intéressant pour l’HSI. Afin d’évaluer l’implication du NO dans la calcification vasculaire et la rigidité artérielle, un modèle animal d’HSI a été utilisé (modèle warfarine vitamine K, WVK). Ce modèle d’élastocalcinose est basé sur l’inhibition de la maturation d’une protéine anti-calcifiante, la matrix Gla protein (MGP), par la warfarine. Afin de déterminer l’implication physiologique du NO dans l’initiation et la progression de l’élastocalcinose, sa production a été inhibée par un analogue de la L-arginine, le L-NG-nitroarginine methyl ester (L-NAME). Lors des processus d’initiation de la calcification, le L-NAME a prévenu l’élastocalcinose sans toutefois modifier la vitesse de l’onde de pouls (PWV). Suite au traitement L-NAME, l’expression de la NO synthase inductible (iNOS) a été diminuée alors qu’elle a été augmentée lors du traitement WVK. Elle pourrait donc être impliquée dans les processus de calcification vasculaire. De plus, la NO synthase endothéliale (eNOS) semble également impliquée puisqu’elle a été augmentée dans le modèle WVK. Cette hausse pourrait être bénéfique pour limiter l’élastocalcinose alors que l’expression de la iNOS serait délétère. Lors de la progression de la calcification, le L-NAME a augmenté l’élastocalcinose et le PWV. Dans ce contexte, l’ET serait impliquée dans l’amplification de la calcification vasculaire entrainant une hausse de la rigidité artérielle. Comme le NO endogène limite la progression de la calcification et conséquemment la rigidité artérielle, il semble être protecteur. L’efficacité d’une modulation de la voie du NO dans le modèle WVK a été étudiée par l’administration d’un donneur de NO, le sinitrodil, ou d’un inhibiteur de la phosphosdiestérase 5 (PDE5), le tadalafil. La modulation de la voie du NO semble être bénéfique sur la rigidité artérielle, mais seulement de façon aiguë. En effet, le sinitrodil a modifié de transitoirement la rigidité au niveau de l’aorte possiblement par la modulation du tonus vasculaire sans toutefois avoir des effets sur la composition de la paroi. Comme le modèle WVK n’affecte pas la fonction endothéliale, les concentrations endogènes de NO semblent être optimales puisque le sinitrodil provoque une augmentation de l’élastocalcinose possiblement par le développement d’une tolérance. Tout comme le sinitrodil, le tadalafil a modulé de manière aiguë la rigidité artérielle sans modifier la composition de la paroi. Globalement, ces travaux ont permis de mettre en évidence les effets bénéfiques du NO endogène pour limiter le développement de l’HSI, suggérant qu’une dysfonction endothéliale, tel qu’observé lors du vieillissement, a un impact négatif sur la maladie. / Isolated systolic hypertension (ISH) is the result of complex changes in the vascular wall and consequently the increase of arterial stiffness. These modifications occur mainly in conductance arteries, like the aorta, and are associated with aging. The fragmentation of elastic fibers, calcification (elastocalcinosis), and fibrosis are major changes with age. In addition to these changes in the extracellular matrix, vascular aging also induces vascular cell wall modifications. These include decreased production of nitric oxide (NO) by endothelial cells, which induces endothelial dysfunction, and the production of matrix and bone proteins by vascular smooth muscle cells (VSMCs). Located between the blood and VSMCs, the endothelium controls vascular tone by secreting various vasoactive factors. These factors interact with each other to maintain the hemodynamic of the vascular system. Among these factors, the vasoconstrictor endothelin (ET) and the vasodilator NO. The latter has been shown to block ET production via a cyclic guanosine monophosphates-(cGMP) dependent mechanism, whereas ET has been implicated in arterial calcification. Therefore, NO might be involved in the modulation of elastocalcinosis and arterial stiffness by inhibiting ET and modifying the vascular wall composition. This effect of NO could offer interesting therapeutic potential for ISH. To evaluate the implication of NO in the vascular calcification and arterial stiffness, an animal model of ISH was used. This model of elastocalcinosis is based on the inhibition of the maturation of the anti-calcific protein, matrix Gla protein (MGP), by warfarin (WVK model). To gain insight into the physiological role of endogenous NO in the initiation and progression of elastocalcinosis, its production was inhibited by the administration of L-NAME. Interestingly, elastocalcinosis was prevented by L-NG-nitroarginine methyl ester (L-NAME) administration without any modifications of the pulse wave velocity (PWV) during the initiation of the calcification processes. After the L-NAME treatment, the expression of inducible NO synthase (iNOS) was decreased, whereas upon treatment with warfarin alone the expression of iNOS was increased, which could be implicated in vascular calcification and arterial stiffness. In addition, endothelial NO synthase (eNOS) seems to be implicated in this process as its expression was also increased upon WVK treatment. This increase could be beneficial to limit elastocalcinosis, whereas the increase in iNOS expression could be harmful. L-NAME administration during the progression of calcification increased elastocalcinosis and PWV. In an endothelial dysfunction context, ET has been shown to be involved in the amplification process of vascular calcification causing an increase in arterial stiffness. As NO limits the progression of calcification and consequently arterial stiffness, endogenous NO seems to be protective in the aorta. The efficacy of exogenous modulation of the NO pathway in the WVK model was studied upon administration of the NO donor, sinitrodil, or the phosphodiesterase type 5 inhibitor (PDE5), tadalafil. The exogenous modulation of the NO pathway seemed to be beneficial for arterial stiffness, but only in an acute manner. Indeed, sinitrodil modified the acute stiffness in the aorta potentially by vascular tone modulation, without having any effect on vascular wall composition. Since endothelial function was not affected upon WVK model, endogenous NO concentrations seem to be optimal. Thus, exogenous NO potentially caused an increase of elastocalcinosis by inducing tolerance to NO. As well as sinitrodil, tadalafil modulated the arterial stiffness in an acute manner without modifying the composition of the vascular wall. Broadly, these studies provide evidence that endogenous NO can limit ISH development, suggesting that endothelial dysfunction, as observed in aging, has a negative impact on this pathology.

La paroi vasculaire est composée de cellules endothéliales, de cellules musculaires lisses vasculaires et de fibroblastes qui sont entourés d’un réseau structuré et complexe de protéines, la matrice extracellulaire. Les interactions réciproques entre la matrice et les cellules sont nécessaires à la croissance, au développement et au remodelage. Or, différents contextes pathologiques entraînent la perturbation de ces interactions et sont la cause de différentes maladies. Au cours du vieillissement, la matrice extracellulaire des grosses artères élastiques est modifiée. Ainsi, les lamelles élastiques de la paroi vasculaire se fragmentent ou sont dégradées, en plus de calcifier. De même, l’accumulation de protéines plus rigides, comme le collagène, entraîne le développement de la fibrose. Ces modulations vont mener à l’augmentation de la rigidité artérielle et au développement de l’hypertension systolique isolée. En utilisant un modèle animal de calcification basé sur l’inhibition d’une protéine anti-calcifiante, la matrix Gla protein, avec la warfarine, nous avons étudié la séquence des événements impliqués dans le développement de l’hypertension systolique isolée. Nous avons observé l’activation précoce et transitoire de MMP-9, puis du TGF-ß, précédant la modulation phénotypique des cellules musculaires lisses vasculaires, la calcification et les changements hémodynamiques. L’inhibition des métalloprotéinases et du TGF-ß a permis de prévenir la calcification vasculaire. Nous avons également étudié le rôle joué par une enzyme de la matrice extracellulaire, la transglutaminase 2, dans le développement de la calcification associée à l’hypertension systolique isolée. À l’aide d’un nouvel inhibiteur de cette enzyme, qui a permis de prévenir la calcification, nous avons établi que la transglutaminase était un élément clé dans le processus pathologique. Ces travaux ont permis de démontré l’intérêt de nouvelles avenues thérapeutiques ciblant directement la matrice extracellulaire, particulièrement la MMP-9, le TGF-ß et la transglutaminase 2, dans la pathologie de l’hypertension systolique isolée. / Within the vascular wall, endothelial cells, vascular smooth muscle cells and fibroblasts are surrounded by a complex and structured network of secreted macromolecules and proteins, the extracellular matrix. Reciprocal interactions between matrix and cells are essential to growth, development and remodeling. However, in pathological situations, the alteration of these interactions can lead to the development of different disease states. With aging, the extracellular matrix of large elastic arteries undergoes several modifications. The elastic lamellae are fragmented or degraded and calcify, whereas more rigid proteins, such as collagen, accumulate and cause fibrosis. These alterations are associated with the stiffening of arteries, which results in the development of isolated systolic hypertension. In order to study the sequence of events occuring in the development of this pathology, we used an animal model of calcification based on the inhibition of a matrix Gla protein, which physiologically prevents calcification, with warfarin. We observed an acute and transient activation of MMP-9 and TGF-ß, which preceded the phenotypic modulation of vascular smooth muscle cells, calcification and changes to hemodynamic parameters. Moreover, the inhibition of MMPs and TGF-ß prevented vascular calcification. We also studied the role of an extracellular matrix enzyme, transglutaminase 2, in the development of vascular calcification associated with isolated systolic hypertension. Using a novel inhibitor of this enzyme, we established a key role for transglutaminase 2 in this pathological process. This thesis demonstrates the relevance of directly targeting the extracellular matrix, particularly MMP-9, TGF-ß and transglutaminase 2, as a novel therapeutic avenue in the treatment of isolated systolic hypertension.

Bien que la lutte contre le tabagisme passif se soit récemment accentuée, la fumée de tabac demeure un des principaux polluants atmosphériques d’intérieur. Le tabagisme passif génère des réactions cardiovasculaires néfastes qui, lors d’expositions répétées, augmentent le risque de mortalité cardiovasculaire. Le but des travaux réalisés a été de repenser la toxicité cardiovasculaire aiguë de la pollution de l’air par la fumée de tabac, en analysant plus particulièrement le rôle joué par la nicotine sur les déterminants endothéliaux et sympathiques du tonus vasculaire.<p>Nous avons tout d’abord caractérisé, chez des volontaires sains non-fumeurs, les réactions vasculaires provoquées par une heure d’inhalation passive de fumée de tabac ou de fumée non tabagique.1 Nos résultats démontrent que le tabagisme passif provoque une réflexion plus précoce de l’onde de pouls au niveau aortique ainsi qu’une perte de la capacité vasodilatatrice microvasculaire dépendante de l’endothélium. De plus, nous avons observé que ces réactions sont spécifiques à la fumée de tabac, et perdurent plusieurs dizaines de minutes après l’arrêt de l’exposition. Le stimulus nicotinique exerce un rôle prédominant dans les changements de réflexion d’onde de pouls. Cependant, l’interprétation du rôle joué par la nicotine dans la toxicité endothéliale du tabagisme passif est limitée in vivo par les effets de la nicotine sur d’autres déterminants du tonus vasculaire, tel que le système orthosympathique. <p>Nous avons dès lors spécifiquement comparé, à l’aide d’un modèle d’aorte isolée de rats, les effets d’extraits de fumée de tabac, de fumée non tabagique et de nicotine pure sur la fonction endothéliale et la production radicalaire.2 Chaque type de fumée a entraîné une augmentation similaire de la production radicalaire au sein des vaisseaux, mais seul l’extrait tabagique a altéré la relaxation vasculaire dépendante de l’endothélium. Dans les mêmes conditions, la nicotine pure a respecté l’intégrité fonctionnelle de l’endothélium, ce qui permet d’exclure son implication dans les effets délétères aigus du tabagisme passif sur l’endothélium vasculaire. <p>Nous avons ensuite déterminé, par des mesures directes du trafic nerveux autonome sur une population de volontaires sains non fumeurs, les effets directs de la nicotine sur le contrôle chémoréflexe périphérique du système orthosympathique.3 Nos résultats démontrent que des taux de nicotine similaires à ceux générés par une heure d’exposition au tabagisme passif augmentent la sensibilité d’une importante boucle réflexe participant à l’homéostasie du système nerveux autonome. <p>Enfin, malgré tous ces effets délétères de la nicotine observés chez le non-fumeur, nous avons établi que la perfusion myocardique du patient à risque coronaire élevé n’est toutefois pas altérée par une prise de nicotine sublinguale.4 <p>Les effets cardiovasculaires du tabagisme passif sont rapides, spécifiques, et réunissent des conditions de stimulation orthosympathique et de dysfonction endothéliale potentiellement néfastes pour la perfusion coronaire. Les effets sympathicomimétiques de la nicotine représentent l’axe prédominant de la toxicité cardiovasculaire aiguë du tabagisme passif. Toutefois, la nicotine pure n’altèrant pas la perfusion myocardique du patient à risque coronaire, son utilisation peut donc être encouragée dans l’aide au sevrage tabagique. <p> / Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Introduction: Il est bien établi que les maladies vasculaires, cérébrovasculaires et cardiovasculaires se manifestent différemment chez les hommes que chez les femmes. La rigidité artérielle (RA), un prédicteur indépendant de la maladie cardiovasculaire (MCV), a été associée à des changements de la réactivité cérébrovasculaire (RCV) et à un déclin cognitif lors du vieillissement. Plus précisément, les personnes âgées ayant une RA plus élevée présentent un déclin plus marqué au niveau des tâches exécutives. Une diminution des fonctions exécutives (FE) est également liée à une réduction de la RCV chez les personnes âgées. Cependant, il est important de noter que la relation entre la RA et la RCV est plus complexe. Certaines études montrent une diminution de la RCV associée avec une RA plus élevée, tandis que d’autres rapportent une RCV préservée avec une RA élevée. De plus, des travaux récents suggèrent que les différences de concentration en hématocrit (HCT) pourraient avoir une incidence sur les mesures de RA. Ici, nous avons étudié le rôle possible du sexe et de l'HCT sur ces relations hémodynamiques. Méthodes: Des acquisitions ont été effectuées chez 48 adultes âgés en bonne santé (31 femmes, 63 ± 5 ans) dans un scanneur d’imagerie par résonance magnétique (IRM) 3T. Des données de marquage de spin artériel pseudo-continu utilisant des lectures à double écho ont été collectées pendant un défi d'hypercapnie (changement de CO2 de 5mmHg, pendant deux blocs de 2 minutes). La RCV a été calculée comme étant le % de changement du signal de débit sanguin cérébral (% ∆CBF) par changement de mmHg dans le CO2 à la fin de l’expiration. Les données de vitesse d’onde de pouls (VOP) aortique ont été acquises à l’aide d’une série de contraste de phase cine encodée par la vitesse durant 60 phases cardiaques avec un encodage en vélocité de 180cm/s dans le plan. La VOP dans l'arcade aortique a été calculée entre l'aorte ascendante et descendante. Les analyses statistiques ont été effectuées à l'aide de SPSS. Résultats: Un test de modération contrôlant pour l’âge et le volume des hyperintensités de la matière blanche a révélé un effet direct significatif de la VOP sur la RCV (β = 1,630, IC à 95% [.654, 2,607), ainsi que de la VOP sur la FE (β = -. 998, IC 95% [-1,697, -,299]). Le sexe a modéré la relation entre VOP et RCV (β = -1,013, IC 95% [-1,610, -,4169]), et VOP et FE (β = .447, IC 95% [.020, .875]). En outre, il existait un effet significatif de l’HCT sur les différences de sexe observées dans l’effet de modération (VOP * SEXE) sur la FE (β = -0,7680, SE = 0,3639, IC 95% [-1,5047, -0,0314], p = 0,0414). Conclusion: Nos résultats indiquent que les relations entre la VOP, la RCV et la FE sont complexes et que le sexe et l’HCT modulentces relations. L’influence des variations hormonales (p. ex. la ménopause) sur ces relations devrait être étudiée dans le futur et pourrait permettre de personnaliser les stratégies de prévention des MCV. / Introduction: It is well established that sex differences exist in the manifestation of vascular, cerebrovascular and cardiovascular disease. Arterial stiffness (AS), an independent predictor of cardiovascular disease (CVD), has been associated with changes in cerebrovascular reactivity (CVR) and cognitive decline in aging. Specifically, older adults with increased AS show a steeper decline on executive function (EF) tasks. Decreased EF is also linked with reduction in CVR among older adults. Interestingly, the relationship between AS and CVR is more complex, where some works show decreased CVR with increased AS, and others demonstrate preserved CVR with higher AS. In addition, recent work suggests that measurements of AS may be affected by differences in the concentration of hematocrit (HCT). Here, we investigated the possible role of sex and HCT on these hemodynamic relationships. Methods: Acquisitions were completed in 48 healthy older adults (31 females, 63 ± 5 years) on a 3T MRI. Pseudo-continuous arterial spin labeling using dual-echo readouts were collected during a hypercapnia challenge (5mmHg CO2 change, during two, 2 min blocks). CVR was calculated as the %∆CBF signal per mmHg change in end-tidal CO2. Aortic PWV data was acquired using a cine phase contrast velocity encoded series during 60 cardiac phases with a velocity encoding of 180cm/s through plane. PWV in the aortic arch was computed between ascending and descending aorta. Statistical analyses were done using SPSS. Results: A moderation model test controlling for age and white matter hyperintensity volume revealed a significant direct effect of PWV on CVR (β=1.630, 95% CI [.654, 2.607), as well as PWV on EF (β=-.998, 95% CI [-1.697, -.299]). Sex moderated the relationship between PWV and CVR (β=-1.013, 95% CI [-1.610, -.4169]), and PWV and EF (β=.447, 95% CI [.020, .875]). In addition, there was a significant effect of HCT on the sex differences observed in the moderation effect (PWV*SEX) on EF (β=-0.7680, SE = 0.3639 ,95% CI [-1.5047, -0.0314], p=0.0414). Conclusion: Together, our results indicate that the relationships between PWV, CVR and EF is complex and in part mediated by sex and HCT. Future work should investigate the role of hormone variations (e.g., menopause) on these relationships to better personalize CVD prevention strategies.

De nombreuses études se sont intéressées aux effets délétères de la ménopause dans l’augmentation du risque de maladies cardiovasculaires et de troubles cognitifs. La chute des concentrations en hormones sexuelles liée à la ménopause impacte la pression artérielle, premier acteur responsable dans l’augmentation de la prévalence des maladies cardiovasculaires et des troubles cognitifs. Dans la population masculine, l’activité physique et ses effets notamment hypotenseurs apparaissent comme une stratégie non pharmacologique hautement efficace dans le maintien de la santé cardiovasculaire et cognitive. En revanche, les effets bénéfiques d’un mode de vie physiquement actif sur la pression artérielle, la santé vasculaire et la santé cognitive ne sont pas encore globalement admis chez les femmes post-ménopausées. Par conséquent, l'objectif de cette thèse était d'étudier l'impact de la ménopause sur la pression artérielle, les facteurs qui la régulent et les fonctions cognitives chez des femmes physiquement actives. A partir de la littérature existante, nous avons formulé l’hypothèse générale que la pression artérielle et les fonctions cognitives seraient préservées chez femmes post-ménopausées (stade + 1 de la classification STRAW+10) physiquement actives (≥150 min/sem d’activité physique à intensité modérée ou ≥ 75 min/sem d’activité physique à intensité vigoureuse) par rapport à des femmes pré-ménopausées (stade -3 de la classification STRAW+10) physiquement actives. Nous avons également formulé l’hypothèse que les marqueurs de santé vasculaires seraient préservés chez ces femmes post-ménopausées physiquement actives par rapport au groupe de femmes pré-ménopausées physiquement actives. Une revue de littérature et deux études transversales ont été réalisées pour vérifier ces hypothèses. Notre revue de littérature a mis en évidence : L’effet de la privation d'hormones sexuelles sur les mécanismes physiologiques impliqués dans l'augmentation de la pression artérielle à la ménopause. L'effet bénéfique de l’activité physique dans la prévention et le traitement de l'hypertension chez les femmes ménopausées. Les limites actuelles de la littérature scientifique quant aux effets bénéfiques de l’activité physique sur les mécanismes physiologiques régulant la pression artérielle. Nos études expérimentales ont permis de conclure que : Les femmes post-ménopausées physiquement actives ont des valeurs moyennes de pressions artérielles (systolique et diastolique) et des marqueurs vasculaires (rigidité artérielle, fonction endothéliale, sensibilité du baroréflexe) préservés par rapport aux femmes pré-ménopausées physiquement actives. Ces mêmes femmes post-ménopausées physiquement actives performent aussi bien que leurs homologues pré-ménopausées aux tests cognitifs évaluant la vitesse de traitement et les fonctions exécutives notamment pour les composantes inhibition et alternance. En revanche, elles performent moins bien que le groupe pré-ménopausées pour les tests évaluant la mémoire de travail. Cette thèse montre donc que d’être physiquement actif a des effets positifs sur la pression artérielle et les fonctions vasculaires des femmes en début de ménopause. Cependant cela ne permet pas de limiter totalement la baisse de la performance cognitive, notamment dans les domaines cognitifs évaluant les fonctions exécutives (mémoire de travail). Nous concluons que d’être physiquement actif permet de compenser certaines conséquences vasculaires, mais pas certaines conséquences cognitives associées à la transition ménopausique. / Numerous studies have focused on the deleterious effects of menopause that result in a greater risk of cardiovascular diseases and cognitive disorders. The fall in sex hormone concentrations associated with menopause increases blood pressure, which is the main factor involved in the increased prevalence of cardiovascular diseases and cognitive disorders. In males, the hypotensive effects of physical activity are a highly effective non-pharmacological strategy for maintaining cardiovascular and cognitive health. In contrast, the beneficial effects of a physically active lifestyle on blood pressure, vascular health, and cognitive health are not yet generally accepted in post-menopausal females. Therefore, the aim of this thesis was to study the effect of menopause on blood pressure, its regulating factors and cognitive function in physically active females. Based on the existing literature, we formulated the general hypothesis that blood pressure and cognitive functions would be preserved in physically active (≥150 min/week of moderate intensity physical activity or ≥75 min/week of vigorous intensity physical activity) post-menopausal females (stage +1 of the STRAW+10 classification) compared with physically active pre-menopausal females (stage -3 of the STRAW+10 classification). We also hypothesized that markers of vascular health would be preserved in the physically active post-menopausal group compared with the physically active pre-menopausal group. A literature review and 2 cross-sectional studies were performed to test these hypotheses. Our literature review highlighted: o The effect of sex hormone deprivation on the physiological mechanisms involved in increased blood pressure during menopause. The beneficial effect of physical activity in the prevention and treatment of hypertension in post-menopausal females. o The current knowledge gaps of the scientific literature regarding the beneficial effects of physical activity on the physiological mechanisms regulating blood pressure. Our experimental studies concluded that: o Physically active post-menopausal females have preserved mean values of systolic and diastolic blood pressures and physiological mechanisms involved in blood pressure regulation (arterial stiffness, endothelial function, baroreflex sensitivity) compared with physically active pre-menopausal females. o Physically active post-menopausal females perform as well as their pre- menopausal counterparts in cognitive tests evaluating processing speed and executive functions, particularly for the inhibition and alternation components. However, they performed worse than the pre-menopausal group on tests assessing working memory. Taken together this thesis shows that being physically active has positive effects on blood pressure and vascular function in early post-menopausal females. However, a physically active lifestyle does not completely limit the decline in cognitive performance, especially in cognitive domain assessing executive functions (working memory). We conclude that being physically active compensates for some vascular consequences, but not all cognitive consequences associated with the menopausal transition.

Les défis démographiques actuels impliquant le vieillissement de la population en raison de l'allongement de l'espérance de vie posent le besoin d'explorer plus tôt dans la vie les maladies qui entraînent un handicap, une fonctionnalité et une perte d'autonomie chez les personnes âgées. Les événements cardiovasculaires continuent d'être la principale cause de décès dans le monde et l'hypertension artérielle est le plus grand facteur de risque modifiable pour leur développement. De plus, d'un point de vue vasculaire, la rigidité artérielle est un élément clé pour catalyser les effets de l'hypertension artérielle en dommages aux organes cibles. Bien qu'il existe une littérature considérable suggérant que l'hypertension et la rigidité artérielle sont associées au développement du déclin cognitif plus tard dans la vie, il y a encore des vides sur la façon dont ces processus s'interconnectent. De plus, des interventions non pharmacologiques comme celles ciblant l'activité physique pourraient aider à atténuer ou à réduire les effets néfastes de l'hypertension artérielle et de la rigidité artérielle sur les organs cibles. Néanmoins, pour que les interventions d'activité physique soient efficaces, nous devons encore comprendre quelles sont les bonnes quantités et l'intensité d’activité physique pour obtenir des bénéfices cognitifs dans certains groupes comme les personnes âgées. Cette thèse explore ces lacunes dans la littérature et propose une feuille de route sur les prochaines étapes pour élargir notre compréhension des interactions entre les maladies cardiovasculaires, la cognition et l'activité physique. Dans une première étude, des charges de pression artérielle diurnes plus élevées étaient associées à de moins bonnes performances cognitives chez les patients hypertendus prenant un traitement antihypertenseur et avec une pression artérielle contrôlée. Cette découverte suggère que les personnes âgées hypertendues, même lorsqu'elles parviennent à un contrôle global de la pression artérielle sous traitement pharmacologique, pourraient toujours avoir des performances inférieures à celles de leurs homologues normotendus à des niveaux plus élevés de pression artérielle diurne. En examinant plus attentivement les variations circadiennes des personnes âgées, une deuxième étude a révélé qu'une différence élevée entre la pression artérielle du matin et celle du soir hypertendues traitées et avec une pression artérielle contôllée était associée à une diminution du débit sanguin cérébral dans la matière grise. De plus, des niveaux de débit sanguin cérébral plus faibles dans la matière grise étaient associés à de meilleures performances de mémoire de travail et épisodique chez les personnes âgées hypertendues contrôlées. Ces résultats suggèrent que chez les hypertendus traités, un niveau plus élevé de pression artérielle le matin par rapport aux heures du soir pourrait être associé à des niveaux plus faibles de débit sanguin cérébral. Une troisième étude, grâce à un suivi longitudinal de 4 ans, a révélé que les femmes et les hommes prenant des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II en monothérapie ou en thérapie combinée obtenaient des scores cognitifs globaux plus élevés que leurs homologues du même âge prenant d'autres types d'antihypertenseurs. De plus, les femmes prenant 2 ou 3 antihypertenseurs avaient les scores cognitifs globaux les plus élevés tandis que les hommes prenant plus de 2 antihypertenseurs avaient les plus bas. Cela a démontré que différentes approches interventionnelles sont nécessaires lorsque l'on considère l'interaction entre les médicaments antihypertenseurs et la cognition chez les hommes et les femmes. Enfin, une quatrième étude a révélé que l'âge et la rigidité artérielle modèrent l'interaction entre l'activité physique et la cognition globale dans un groupe de personnes âgées en bonne santé. Un temps plus élevé consacré à l'activité physique a eu un impact positif sur la cognition globale chez les personnes âgées plus jeunes (< 68,5 ans) avec une rigidité artérielle élevée (vitesse de l'onde de pouls carotide-fémorale > 8,5 m/s) ou chez les personnes âgées (> 68,5 ans) avec une faible rigidité artérielle (vitesse de l'onde de pouls carotide-fémorale < 8,5 m/s), mais pas chez les personnes âgées présentant une rigidité artérielle élevée. Cela suggère que le bénéfice cognitif des interventions d'activité physique pourrait avoir un plafond englobé par des comorbidités additives où d'autres interventions comme pharmacologiques sont nécessaires. / Current demographic challenges involving population aging due to longer life expectancy pose the need to further explore diseases that lead to older life disability, functionality, and loss of autonomy. Cardiovascular events continue to be the leading cause of death worldwide, and arterial hypertension is the largest modifiable risk factor for their development. Furthermore, from a vascular perspective, arterial stiffness is a key element in catalyzing the effects of arterial hypertension into end-organ damage. While there is considerable literature suggesting that arterial hypertension and arterial stiffness are key links in the development of cognitive decline in later life, there are still voids on how these processes interconnect. Moreover, non-pharmacological interventions like those targeting physical activity could help attenuate or reduce the harmful effects of arterial hypertension and arterial stiffness. Nevertheless, for physical activity interventions to be effective we still need to understand what is the right amount and intensity in specific groups like older adults. This thesis explores these gaps in the literature and proposes a roadmap on what are the next steps to expand our comprehension of the interactions between cardiovascular diseases, cognition, and physical activity. In a first study, higher daytime blood pressure loads were associated with poorer cognitive performances in hypertensive patients taking antihypertensive treatment and with controlled blood pressure. This finding suggests that hypertensive older adults even when achieving overall blood pressure control under pharmacological treatment, could still have lower performances than their normotensive counterparts at higher levels of daytime blood pressure. Further examining treated hypertensives, a second study, found that a higher morning-evening difference in blood pressure was associated with lower cerebral blood flow in gray matter. Moreover, lower cerebral blood flow levels in gray matter were associated with better performances in working and episodic memory in controlled hypertensive older adults. These findings suggest that in treated hypertensives, a higher level of blood pressure in the morning as compared to evening hours is associated with lower levels of cerebral blood flow. A third study, through a 4-year longitudinal follow-up, found that women and men taking angiotensin II receptor blockers in monotherapy or combination therapy achieved higher global cognition scores than their age-matched counterparts taking other types of antihypertensives. Moreover, women taking 2 or 3 antihypertensives had the highest global cognition scores while men taking more than 2 antihypertensives had the lowest. This demonstrated that different interventional approaches are necessary when considering the interaction between antihypertensive medications and cognition in men and women. Finally, a fourth study, found that age and arterial stiffness moderate the interaction between physical activity and global cognition in a group of healthy older adults. Higher time devoted to physical activity had a positive impact on global cognition in younger elderly adults (< 68.5 years) with high arterial stiffness (carotid-femoral Pulse Wave Velocity >8.5 m/s) or in elderly adults (>68.5 years) with low arterial stiffness (carotid-femoral Pulse Wave Velocity <8.5 m/s), but not in elderly adults with high arterial stiffness. This suggests that the cognitive benefit from physical activity interventions might have a ceiling encompassed by additive comorbidities where other interventions like pharmacological are necessary.