Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Les systèmes donneur-accepteur suscitent un intérêt croissant car l'interaction électronique entre les deux partenaires est un paramètre essentiel pour l'élaboration de nouveaux matériaux organiques fonctionnels. Ce travail est consacré à la synthèse d'assemblages moléculaires incorporant le donneur d'électron tétrathiafulvalène associé à l'accepteur d'électron p-benzoquinone ou 1,10-phénanthroline. L'introduction d'un espaceur conjugué entre les moitiés 1,3-dithiole du tétrathiafulvalène conduit à de nouveaux systèmes à grande extension spatiale portant à chaque extrémité le motif p-benzoquinone ou son précurseur, l'objectif étant d'utiliser le tétrathiafulvalène comme pont dans un transfert électronique intramoléculaire entre les deux extrémités. Afin d'étendre cette application au motif 1,10-phénanthroline, la versatilité du groupement 2-cyanoéthylsulfanyle est exploitée avec la possibilité d'une déprotection sélective conduisant à des dérivés 5,6-dithiofonctionnalisés de la 1,10-phénanthroline, symétriques ou dissymétriques, dans leur forme neutre ou sous forme de complexe de ruthénium(II) chélaté avec les unités 2,2'-bipyridines. Des systèmes fusionnés associant le tétrathiafulvalène au motif dipyridoquinoxaline sont développés comme capteurs électroactifs, avec la mise en évidence de la complexation métallique de la 1,10-phénanthroline utilisant les propriétés optiques et redox du tétrathiafulvalène.

Les complexes de ruthénium(II) font l'objet d'un intérêt croissant en tant que photosondes du matériel génétique ou nouvelles drogues en photothérapie anti-cancéreuse. Les complexes contenant des ligands TAP (1,4,5,8-tétraazaphénanthrène) sont capables sous l'action d'une irradiation lumineuse, de génèrer spécifiquement un photoadduit avec la guanine. Cette photoréactivité constitue une stratégie prometteuse pour contrôler l'expression d'un gène. Toutefois, le manque de sélectivité de ce type de photoréaction bloque leur potentiel thérapeutique. <br />Afin de surmonter cet obstacle, nous avons attaché le complexe de ruthénium à l'extrémité d'un oligonucléotide. Cette approche repose sur l'utilisation des propriétés intrinsèques de reconnaissance spécifiques des oligonucléotides vis-à-vis d'une cible acide nucléique. Pour préparer les conjugués, nous avons utilisé la formation d'un lien éther d'oxime en mettant au point une méthode douce et efficace de conjugaison, optimisée dans des conditions conformes aux exigences physiologiques. Nous avons préparé différents conjugués à partir des complexes [Ru(TAP)3]2+ et [Ru(TAP)2Phen]2+, ancrés indifféremment à l'extrémité 3' ou 5' des oligonucléotides, afin d'en étudier le potentiel photochimique. En illuminant ces nouveaux conjugués dans le visible, nous avons mis en évidence la formation spécifique d'un photopontage entre une guanine de l'acide nucléique ciblé et le complexe de ruthénium. Nous avons également étendu notre procédé en ancrant le complexe [Ru(TAP)2Phen]2+ à des peptides vecteurs.

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Le laboratoire de Chimie Organique et Photochimie de l’ULB s’est intensivement impliqué dans la recherche portant sur le développement et l’étude de complexes polyazaaromatiques de ruthéniumII. En utilisant des ligands π-déficients tels que le 1,4,5,8-tétraazaphénanthrène (TAP) chélatés au centre métallique de RuII, des propriétés d’oxydo-réduction particulières à l’état excité du complexe peuvent être obtenues. Cette recherche s’est principalement focalisée sur l’étude de complexes de RuII photoréactifs dans un cadre biologique puisque ces complexes sont capables de photoréagir avec le matériel génétique ou les protéines par l’intermédiaire d’un transfert d’électron photo-induit (PET). Cependant, il existe un obstacle majeur à l’utilisation thérapeutique des complexes polyazaaromatiques de RuII, à savoir leur incapacité à traverser d’eux-mêmes la membrane des cellules vivantes. Ce projet vise à développer une stratégie ciblée de vectorisation de ces complexes, ce qui pourrait permet d’administrer l’agent thérapeutique uniquement aux cellules « malades ». Le ciblage de récepteurs surexprimés par les cellules endothéliales néo-formées, tels que l’intégrine αvβ3, a été envisagé dans le cadre de ce travail grâce à un ligand peptidique c(RGDfK). Ce ciblage associé à l’utilisation d’un complexe photoréactif de RuII permettrait un contrôle du type cellulaire, par la reconnaissance des intégrines αvβ3, ainsi qu’un contrôle temporel de l’activité thérapeutique du complexe, par l’illumination. De manière à combiner ces agents de ciblage et l’agent thérapeutique (complexe de RuII), des plateformes moléculaires de deux types ont été utilisées et comparées entre elles, à savoir le cyclodécapeptide RAFT et un calix[4]arène. La synthèse des conjugués RuII-RAFT-[c-(RGDfK)]4 et le RuII-calix[4]arène-[c-(RGDfK)]4 a donc été réalisée avec succès et leurs propriétés photophysiques et photochimiques ont été étudiées de manière à vérifier que la présence de la plateforme ne modifie pas les propriétés des complexes de RuII ancrés. Enfin, la pénétration des conjugués a également été évaluée et ce, sur différentes lignées cellulaires, de manière à mettre en évidence la spécificité du ciblage pour les récepteurs membranaires αvβ3. / Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished

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Depuis plusieurs années, on observe un intérêt grandissant envers des structures particulières de l’ADN, les quadruplexes de guanine ou G4. Ces structures, largement étudiées in vitro, sont encore peu connues in cellulo mais semblent jouer un rôle important dans la régulation de l’expression génétique. Elles ont rapidement été considérées comme des cibles thérapeutiques potentielles pour certaines maladies telles que le cancer. Le premier indice de leur existence dans les cellules n’a été obtenu qu’en 2013 par immunodétection sur des cellules fixées. Les recherches sont actuellement tournées vers le développement de nouveaux outils moléculaires qui permettraient la visualisation des G4 dans des cellules vivantes.C’est dans ce cadre que nous avons imaginé une série de complexes polyazaaromatiques de ruthéniumII à base de ligands plans étendus (heptacycle dpqp et octacycle dppqp). La combinaison des propriétés photophysiques des complexes de RuII associées à la présence d’un large plan étendu supposé interagir avec les G4, fait de ces molécules des outils potentiels pour l’étude des G4 in cellulo.La première partie de ce projet porte sur la synthèse de ces nouveaux complexes de ruthénium. Une méthode originale de "chimie sur complexe" a permis d'obtenir, entre autres, un complexe possédant le ligand dpqp, fonctionnalisé par une triple liaison. Il a également été possible, par « chimie sur complexe », de construire un cycle supplémentaire sur le ligand heptacyclique (dpqp) chélaté pour obtenir les complexes [Ru(L)2dppqp]2+. Les propriétés photophysiques des différents complexes ont été étudiées. Seuls deux complexes, [Ru(phen)2dpqp-Cl]2+ et [Ru(TAP)2dpqp-Cl]2+, présentent un comportement s’approchant de celui des complexes de référence; c’est à dire des rendements quantiques comparables à [Ru(bpy)3]2+ et des durées de vie de l’état excité de l’ordre de la centaine de nanosecondes. Les autres complexes sont non luminescents et l’hypothèse d’un quenching par transfert de proton à l’état excité a été avancée pour expliquer ce comportement.Les complexes ont aussi été évalués vis à vis de différentes structures oligonucléotidiques G4 et duplexes. Tous les complexes possèdent une affinité correcte envers les G4. Comme nous l'espérions, le complexe porteur du ligand octacyclique semble être particulièrement sélectif envers les G4 par rapport à l'ADN double brin. Il a aussi été montré que deux des complexes testés ont le potentiel d'être utilisés comme sondes moléculaires "light-switch ON" pour les structures G4 en milieu cellulaire. Certains des complexes synthétisés possèdent donc le potentiel pour devenir de bons outils moléculaires pour l’étude des G4 in cellulo. / Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Dans le domaine des nanomachines, des progrès considérables ont été réalisés. Il est désormais possible de synthétiser une machine moléculaire et de contrôler son mouvement grâce à une source d'énergie chimique, lumineuse ou électrique, de façon à ce qu'il soit unidirectionnel. Un nouveau défi a surgi : comment rendre ce mouvement utile ? Comment utiliser le travail d'une machine moléculaire au niveau nanoscopique, mésoscopique ou macroscopique ? Cette thèse s'inscrit à la suite de la démonstration du contrôle de la rotation d'un moteur moléculaire. Ce moteur est un complexe de ruthénium(II) dont la rotation de la partie mobile, le rotor, est contrôlée par la pointe d'un microscope à effet tunnel. Afin de déterminer le travail limite fournit par ce moteur, nous avons synthétisé un nanotreuil intégrant le moteur moléculaire déjà étudié dans l'équipe avec une chaîne latérale permettant d'accrocher par chimie clic différents types de fragments moléculaires. Ces fragments ayant des natures chimiques différentes (fullerènes, triptycènes, porphyrines), ils interagiront de manière plus ou moins importante avec la surface. De ce fait, la rotation du moteur pourra ou ne pourra pas entraîner leur déplacement sur la surface, ce qui nous permettra d'estimer le travail du moteur. Cette thèse décrit la synthèse des différentes sous-unités de ce nanotreuil : le moteur dissymétrique, la chaîne et les différentes charges. Après avoir développé différentes stratégies visant à intégrer la chaîne sur le rotor, la synthèse de chacun des fragments moléculaires fera l'objet des chapitres suivants. Enfin, un chapitre mettra en perspective l'intégration possible du moteur dans des systèmes d'engrenages en vue de la récupération du travail dans un réseau supramoléculaire. / In the field of molecular machines, considerable developments have been achieved. Nowadays, it is possible to synthesize a molecular machine with a directional control on its motion thanks to chemical, light or electrical energy source. A new challenge has arised: how make that movement useful ? How use the work of a molecular machine at a nano-, meso- or macro-level ? This thesis is in line with the demonstration and control of the molecular motor rotation. This motor consists in a ruthenium(II) complexe whom rotation of the movable part, i.e. the rotor, is controlled by the scanning tunnelling microscope tip. In order to estimate its motive power, we have synthesized a nanowinch incorporating the molecular motor synthesized in the team. This motor has been desymmetrized to be able to incorporate a chain allowing to connect by click chemistry several kind of molecular fragments. These fragments (fullerenes, triptycenes, porphyrines) will interact more or less with the surface of deposition. Therefore, the motor rotation will or will not make them move on the surface, giving us the possibility to estimate the motor torque. In this thesis, the synthesis of the different parts of the nanowinch is described : the dissymmetric molecular motor, the linker and the loads. After developping the synthetic strategies allowing us to incorporate the linker on the rotor, the synthesis of each fragment will be detailled in the following chapters. A concluding chapter will deal with the possible integration of that type of complexes into molecular gears in order to exploit the torque in a supramolecular network.

Le travail présenté dans ce mémoire est dédié à l'élaboration de complexes de ruthénium(II) photo-commutables originaux incorporant le couple photochrome Diméthyldihydropyrène (DHP) / Cyclophanediène (CPD), pour de futurs dispositifs moléculaires optoélectroniques.Dans le but de réaliser des systèmes complexes pouvant reproduire les fonctions d'un circuit logique, une stratégie intéressante repose sur l'association de molécules photo-commutables et de complexes métalliques. Cependant, cette stratégie se confronte à certains obstacles majeurs, généralement associés à la perte des propriétés de commutation des photochromes organiques. En réponse aux précédents résultats confirmant cette tendance, deux nouvelles familles de complexes terpyridiniques de ruthénium(II) à base de DHP ont été synthétisées. Sachant que la présence de fonction pyridinium améliore significativement les propriétés d'isomérisation du cœur DHP, les centres métalliques ont été connectés soit via un lien benzyle pyridinium (Ru-Lpy+tpy) soit via un lien aryle pyridinium (Ru-LZincke). Bien que fonctionnant à plus faible énergie, le complexe Ru-LZincke présente des performances amoindries, en revanche les complexes Ru-Lpy+tpy affichent une préservation notable de leurs propriétés de commutation. Suite à la découverte d'une photo-réactivité originale favorisée par la présence du centre métallique, une famille analogue à base de complexes bipyridiniques de ruthénium(II) (Ru-Lpy+bpy) a été étudiée. Même si les mécanismes ne sont pas complètement rationalisés, les complexes Ru-Lpy+bpy se sont révélés être de remarquables candidats pour la réalisation de photo-commutateurs réversibles quantitativement dans le domaine du visible. / The work of this thesis is devoted to the development of original photo-switchable ruthenium(II) complexes incorporating the photochromic Dimethyldihydropyrene (DHP) / Cyclophanediene (CPD), for future optoelectronic molecular devices.In order to realize complex systems capable of reproducing the functions of a logic circuit, an interesting strategy is based on the association of photo-switchable molecules and metal complexes. However, this strategy is confronted with some major obstacles, generally associated with the loss of the switching properties of organic photochromes. In response to previous results confirming this trend, two new families of DHP-based terpyridine ruthenium(II) complexes have been synthesized. Since the presence of pyridinium function significantly improves the isomerization properties of the DHP core, the metal centers were connected either via a pyridinium benzyl linkage (Ru-Lpy+tpy) or via an aryl pyridinium linkage (Ru-LZincke). Although operating at lower energy, Ru-LZincke complex exhibits lessened performance, whereas Ru-Lpy+tpy complexes exhibit a notable preservation of their switching properties. Following the discovery of an original photo-reactivity favored by the presence of metal center, an analogue family based on ruthenium (II) bipyridine complexes (Ru-Lpy+bpy) was studied. Even if the mechanisms are not completely rationalized, Ru-Lpy+bpy complexes have proved to be remarkable candidates for the realization of quantitatively reversible photo-switches in the visible domain.