La dystrophie musculaire de Duchenne est une myopathie récessive liée au chromosome X. Cette pathologie est due à une mutation dans le gène codant pour la dystrophine. Cette protéine est responsable du maintien de l'intégrité de la fibre musculaire. La thérapie cellulaire basée sur la transplantation de cellules souches myogéniques ou myoblastes constitue une approche potentielle pour véhiculer le gène sain de la dystrophine afin de corriger l'absence de la protéine. Cette approche est limitée par la faible migration des myoblastes greffés, le rejet immunitaire des cellules injectées et la mort précoce et massive des myoblastes transplantés durant les 3 premiers jours après la greffe. Nous nous sommes intéressés dans la présente thèse à identifier les différents facteurs qui peuvent être responsables de cette mort importante. Ces facteurs incluent : . la réaction inflammatoire, (2) l'anoikis, (3) le stress physique et (4) l'ischémie/hypoxie. Parmi ces éléments, nous avons évalué le rôle de l'anoikis et de l'hypoxie et nous avons ainsi démontré que ces deux facteurs étaient en partie responsables de la mort des cellules. Dans un second temps, nous avons proposé deux alternatives possibles pour améliorer la survie et le succès des greffes de myoblastes. Une des approches consiste à traiter les myoblastes à un choc thermique avant de les transplanter. Ce traitement a permis d'améliorer le succès des greffes de myoblastes de 4 fois environ. L'exercice physique constitue également une approche qui, associé à une transplantation de cellules myogéniques, potentialise le succès de la transplantation. Par ailleurs, dans le but de faire le suivi des greffes de myoblastes, nous avons développé une technique qui consiste à modifier génétiquement les myoblastes pour qu'ils expriment le transporteur humain du sodium et de l'iode (hNIS). La survie et la prolifération des cellules transplantées sont évaluées en procédant à des injections intrapéritonéale de technétium. On procède ensuite à une radiographie de la région greffée à l'aide d'une camera-y. Nos résultats montrent que la réduction du nombre de myoblastes qui meurent suivant leur transplantation constitue une approche potentielle pour améliorer le succès de greffe.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2008-2009 / Suite aux traumatismes crâniens pénétrants, le cerveau devient graduellement hyperexcitable et génère des activités paroxystiques spontanées. Les mécanismes qui sous-tendent l’épileptogénèse demeurent cependant peu connus. La ligne directrice de nos travaux consiste en l'hypothèse que la diminution de l'activité corticale engendrée par la déafférentation déclenche des mécanismes homéostatiques agissant tant au niveau cellulaire qu’au niveau du réseau cortical, et qui mènent à une excitabilité neuronale accrue culminant en crises d’épilepsie. Nous avons testé cette hypothèse chez des chats adultes, lors de différents états de vigilance ou sous anesthésie, ayant subits une déafférentation partielle du gyrus suprasylvien. Nous avons évalué les effets de la déafférentation corticale aigue et chronique sur la survie des neurones et des cellules gliales et nous avons investigué comment la privation chronique d'afférences neuronales pourrait modifier les propriétés du réseau cortical et déclencher des crises d’épilepsie. Après la déafférentation du gyrus suprasylvien, les neurones situés dans les couches corticales profondes, en particulier les neurones inhibiteurs GABAérgiques, dégénèrent progressivement et parallèlement à une fréquence croissante des activités paroxystiques, notamment pendant le sommeil à ondes lentes. La privation chronique d'afférences neuronales et la perte de neurones activent les mécanismes homéostatiques de plasticité qui favorisent une plus grande connectivité neuronale, une efficacité plus élevée des connexions synaptiques excitatrices et des changements des propriétés neuronales intrinsèques. Ensemble, ces facteurs favorisent une excitation accrue du réseau cortical. L'activité corticale spontanée, mesurée par les taux moyens de décharge, augmente progressivement, en particulier pendant le sommeil à ondes lentes, caractérisé par des périodes silencieuses alternant avec des périodes actives. Ceci soutient, en outre, notre hypothèse concernant la participation des mécanismes de plasticité homéostatique. La dégénération des neurones des couches corticales profondes produit des changements importants dans la distribution laminaire de l'activité neuronale, qui est déplacée vers les couches plus superficielles, dans la partie déafferenté du gyrus. Ce changement dans la distribution de profils de profondeurs de décharges neuronales modifie également le déclenchement de l'activité corticale spontanée. Dans le cortex normal et dans la partie relativement intacte du gyrus suprasylvien, l'activité corticale est générée dans les couches corticales profondes. Pourtant, dans le cortex chroniquement déafferenté, l'oscillation lente et les activités ictales sont générées dans les couches superficielles et puis diffusent vers les couches plus profondes. Le traumatisme cortical induit également une importante gliose réactive et une altération de la fonction normale des cellules gliales, ce qui cause l’enlèvement dysfonctionnel du K+ extracellulaire et qui augmente l'excitabilité des neurones favorisant ainsi la génération d’activités paroxystiques. En conclusion, les mécanismes de plasticité homéostatique déclenchés par le niveau diminué d'activité dans le cortex déafferenté produisent une hyperexcitabilité corticale incontrôlable et génèrent finalement les crises d’épilepsie. Dans ces conditions, l’augmentation de l'activité corticale plutôt que la diminution avec des médicaments antiépileptiques pourrait être salutaire pour empêcher le développement de l'épileptogenèse post-traumatique. / After penetrating cortical wounds, the brain becomes gradually hyperexcitable and generates spontaneous paroxysmal activity, but the progressive mechanisms of epileptogenesis remain virtually unknown. The guiding line of our experiments was the hypothesis that the reduced cortical activity following deafferentation triggers homeostatic mechanisms acting at cellular and network levels, leading to an increased neuronal excitability and finally generating paroxysmal activities. We tested this hypothesis either in anesthetized adult cats, or during natural sleep and wake, using the model of partially deafferented suprasylvian gyrus to induce posttraumatic epileptogenesis. We evaluated the effects of acute and chronic cortical deafferentation on the survival of neurons and glial cells and how long-term input deprivation could shape up the properties of neuronal networks and the initiation of spontaneous cortical activity. Following cortical deafferentation of the suprasylvian gyrus, the deeply laying neurons, particularly the inhibitory GABAergic ones, degenerate progressively in parallel with an increased propensity to paroxysmal activity, mainly during slow-wave sleep. The chronic input deprivation and the death of neurons activate homeostatic plasticity mechanisms, which promote a gradual increased neuronal connectivity, higher efficacy of excitatory synaptic connections and changes in intrinsic cellular properties favoring increased excitation. The spontaneous cortical activity quantified by means of firing rate augments also progressively, particularly during slow-wave sleep, characterized by periods of silent states alternating with periods of active states, which supports furthermore our hypothesis regarding the involvement of homeostatic plasticity mechanisms. The degeneration of neurons in the deep cortical layers generates important changes in the laminar distribution of neuronal activity, which is shifted from the deeper layers to the more superficial ones, in the partially deafferented part of the gyrus. This change in the depth profile distribution of firing rates modifies also the initiation of spontaneous cortical activity which, in normal cortex, and in the relatively intact part of the deafferented gyrus, is initiated in the deep cortical layers. Conversely, in late stages of the undercut, both the cortical slow oscillation and the ictal activity are initiated in the more superficial layers and then spread to the deeper ones. Cortical trauma induces also an important reactive gliosis associated with an impaired function of glial cells, responsible for a dysfunctional K+ clearance in the injured cortex, which additionally increases the excitability of neurons, promoting the generation of paroxysmal activity. We conclude, that the homeostatic plasticity mechanisms triggered by the decreased level of activity in the deafferented cortex, generate an uncontrollable cortical hyperexcitability, finally leading to seizures. If this statement is true, augmenting cortical activity rapidly after cortical trauma rather than decreasing it with antiepileptic medication, could prove beneficial in preventing the development of posttraumatic epileptogenesis.

Titre de l'écran-titre (visionné le 5 février 2024) / La dysphagie, une condition fréquemment rencontrée en milieu hospitalier, est associée à plusieurs complications, dont la pneumonie d'aspiration et la malnutrition. La prise en charge rapide des patients à risque élevé est essentielle. L'objectif général de ce mémoire est d'identifier les prédicteurs d'issues de santé défavorable chez les adultes dysphagiques hospitalisés. Pour atteindre cet objectif, nous avons identifié les prédicteurs à partir d'une revue de littérature et de l'avis d'experts cliniques spécialisés en dysphagie. Ensuite, nous avons mené une étude rétrospective chez des adultes hospitalisés au *Centre hospitalier universitaire (CHU) de Québec - Université Laval* qui ont bénéficié d'une évaluation interdisciplinaire en dysphagie par des équipes de nutritionnistes, d'ergothérapeutes et d'orthophonistes entre avril et octobre 2022 (n=420, 55% d'hommes). Nous avons réalisé des analyses multivariées de régression logistique et linéaire pour examiner l'effet de chaque prédicteur sur la mortalité et l'incidence de pneumonie pendant l'hospitalisation, en prenant en compte l'âge et le sexe comme covariables. D'abord, nous avons constaté que les experts consultés étaient majoritairement en accord avec les prédicteurs identifiés dans la littérature et ceux ajoutés durant la rencontre. Dans l'étude rétrospective, nous avons observé un taux de mortalité durant l'hospitalisation de 15,7% et une incidence de pneumonie de 40,5%. Nos résultats ont révélé qu'un accident vasculaire cérébral (AVC), un cancer de la tête ou du cou, et une malnutrition étaient les prédicteurs les plus significativement associés à une augmentation de la mortalité. Une déficience intellectuelle, une maladie pulmonaire obstructive chronique, un reflux gastro-œsophagien et une malnutrition sévère étaient les prédicteurs les plus significativement associés à une incidence accrue de pneumonie. En conclusion, la malnutrition est un important facteur de risque de mortalité et de pneumonie pendant l'hospitalisation chez les patients dysphagiques hospitalisés. Ces résultats contribueront au développement d'un algorithme de dépistage pour cibler efficacement les patients à plus haut risque de complications, permettant ainsi des interventions précoces et efficaces. / Dysphagia is a common condition among adult acute care hospitalized patients and is associated with several adverse health outcomes such as aspiration pneumonia and malnutrition. It is essential to enhance the targeting and management of dysphagic patients at higher risk of complications. The overall objective of this master's thesis is to identify potential predictors of adverse health outcomes in hospitalized dysphagic patients. To achieve our objective, we first identified predictors based on a literature review and opinions of clinical experts in dysphagia. Subsequently, we conducted a retrospective study among adult patients in *Centre hospitalier universitaire (CHU) de Québec - Université Laval* who underwent an interdisciplinary dysphagia assessment by teams of registered dieticians, speech therapists and occupational therapists between April and October 2022 (n=420, 55% male). Multivariate logistic and linear regression analyses were performed to examine the relationship between potential predictors and outcomes (in-hospital mortality and in-hospital pneumonia), including age and sex as covariates. First, we found that consulted experts agreed with most of the predictors identified in the literature and during the meeting. The retrospective study showed an in-hospital mortality rate of 15.7% and an incidence of in-hospital pneumonia of 40.5%. Our results revealed that stroke, head and neck cancer and severe malnutrition were the most significantly predictors associated with a higher in-hospital mortality rate. The presence of intellectual disability, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), gastroesophageal reflux, and malnutrition were the most significantly predictors associated with a higher incidence of in-hospital pneumonia. In conclusion, malnutrition is an important risk factor for mortality and pneumonia among hospitalized dysphagic patients. These results will inform the development of a screening algorithm to identify dysphagic patients at higher risk of adverse health outcomes, allowing them to receive timely, high-quality care.

L’irinotécan est un agent de chimiothérapie largement utilisé pour le traitement de tumeurs solides, particulièrement pour le cancer colorectal métastatique (mCRC). Fréquemment, le traitement par l’irinotécan conduit à la neutropénie et la diarrhée, des effets secondaires sévères qui peuvent limiter la poursuite du traitement et la qualité de vie des patients. Plusieurs études pharmacogénomiques ont évalué les risques associés à la chimiothérapie à base d’irinotécan, en particulier en lien avec le gène UGT1A, alors que peu d’études ont examiné l’impact des gènes codant pour des transporteurs. Par exemple, le marqueur UGT1A1*28 a été associé à une augmentation de 2 fois du risque de neutropénie, mais ce marqueur ne permet pas de prédire la toxicité gastrointestinale ou l’issue clinique. L’objectif de cette étude était de découvrir de nouveaux marqueurs génétiques associés au risque de toxicité induite par l’irinotécan, en utilisant une stratégie d’haplotype/SNP-étiquette permettant de maximiser la couverture des loci génétiques ciblés. Nous avons analysé les associations génétiques des loci UGT1 et sept gènes codants pour des transporteurs ABC impliqués dans la pharmacocinétique de l’irinotécan, soient ABCB1, ABCC1, ABCC2, ABCC5, ABCG1, ABCG2 ainsi que SLCO1B1. Les profils de 167 patients canadiens atteints de mCRC sous traitement FOLFIRI (à base d’irinotécan) ont été examinés et les marqueurs significatifs ont par la suite été validés dans une cohorte indépendante de 250 patients italiens. Nous avons découvert dans la région intergénique en aval du gène UGT1, un nouveau marqueur (rs11563250G) associé à un moindre risque de neutropénie sévère (rapport des cotes (RC)=0.21; p=0.043 chez les canadiens, RC=0.27; p=0.036 chez les italiens, et RC=0.31 p=0.001 pour les deux cohortes combinées). De plus, le RC est demeuré significatif après correction pour multiples comparaisons (p=0.041). Par ailleurs, pour l’haplotype défini par les marqueurs rs11563250G et UGT1A1*1 (rs8175347 TA6), le RC était de 0.17 (p=0.0004). Un test génétique évaluant ces marqueurs permettrait d’identifier les patients susceptibles de bénéficier d’une augmentation de dose d’irinotécan. En revanche, une autre combinaison de marqueurs, ABCC5 rs3749438 et rs10937158 (T–C), a prédit un risque plus faible de diarrhée sévère dans les deux cohortes (RC = 0.43; p=0.001). La coexistence des marqueurs ABCG1 rs225440T et ABCC5 rs2292997A a prédit un risque accru de neutropénie (RC=5.93; p=0.0002), alors qu’une prédiction encore plus significative a été obtenue lorsque ces marqueurs sont combinés au marqueur de risque bien établi UGT1A1*28 rs8175347 (RC=7.68; p< 0.0001). Enfin, les porteurs de l’allèle de protection UGT1 rs11563250G en absence d’allèles de risque, ont montré une incidence réduite de neutropénie sévère (8.2% vs. 34.0%; p< 0.0001). Nous concluons que ces nouveaux marqueurs génétiques prédictifs pourraient permettre d’améliorer l’évaluation du risque de toxicité et personnaliser le traitement à base d’irinotécan pour les patients atteints du cancer colorectal métastatique. / Irinotecan is a cytotoxic agent widely used for the treatment of solid tumors, most particularly for metastatic colorectal cancers (mCRC). Treatment with this drug frequently results in severe neutropenia and diarrhea that can seriously impact the course of treatment and patients’ quality of life. Pharmacogenomic tailoring of irinotecan-based chemotherapy has been the subject of several investigations, especially for the UGT1A1 gene, but with limited data regarding transporter genes. In this study, we sought to discover toxicity-associated markers using a haplotype-tagging SNP (htSNP) strategy to maximize gene coverage. We examined the genetic association across the UGT1 locus, and in seven transporter genes participating in irinotecan pharmacokinetics involving the ABC transporter genes ABCB1, ABCC1, ABCC2, ABCC5, ABCG1, ABCG2 and the solute carrier organic anion transporter gene SLCO1B1. The profiles of 167 mCRC Canadian patients treated with FOLFIRI-based regimens were examined and findings were replicated in an independent cohort of 250 Italian patients. We found rs11563250G, located in the intergenic region downstream of UGT1, to be significantly associated with reduced risk of severe neutropenia (odds ratio (OR)=0.21; p=0.043 and OR=0.27; p=0.036, respectively, and OR=0.31 when combined; p=0.001), which remained significant upon correction for multiple testing in the combined cohort (p=0.041). For the two-marker haplotype rs11563250G and UGT1A1*1 (rs8175347 TA6), the OR was of 0.17 (p=0.0004). Genetic testing of this marker may identify patients who might benefit from increased irinotecan dosing. In combined cohorts, a two-marker ABCC5 rs3749438 and rs10937158 haplotype (T–C) predicted a lower risk of severe diarrhea (odds ratio (OR) of 0.43; p=0.001). The co-occurrence of ABCG1 rs225440T and ABCC5 rs2292997A predicted an increased risk of severe neutropenia (OR=5.93; p=0.0002), which was further improved when incorporating the well-known risk marker UGT1A1*28 rs8175347 (OR=7.68; p< 0.0001). In contrast, carriers of one protective marker (UGT1 rs11563250G) but none of these risk alleles experienced significantly less severe neutropenia (8.2% vs. 34.0%; p< 0.0001). This combination of predictive genetic markers could lead to better risk assessment and may thus enhance personalized treatment.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2009-2010 / OBJECTIF: La rupture utérine lors de l'accouchement constitue l'une des pires urgences obstétricales. Récemment, des études comportant de faibles tailles d'échantillon ont suggéré que la fermeture de l'utérus lors d'une première césarienne pouvait influencer le risque de rupture utérine lors d'un accouchement subséquent. Notre objectif est d'évaluer l'impact d'une fermeture en un plan comparativement à une fermeture en deux plans sur le risque de rupture utérine. MÉTHODOLOGIE: Une étude cas-témoins multicentrique a été réalisée parmi des femmes qui ont eu un essai de travail après une seule césarienne transversale basse antérieure. Nous avons évalué les facteurs associés aux cas de rupture utérine complète incluant: le type de fermeture, le matériel de suture, la raison de la césarienne antérieure, le diabète, un accouchement vaginal antérieur, le déclenchement du travail, la maturation cervicale, l'utilisation de prostaglandine, l'âge et le poids maternel, le poids à la naissance, l'âge gestationnel et l'intervalle entre les grossesses. Pour chacun des cas, trois femmes du même centre hospitalier ayant eu un essai de travail sans rupture utérine ont été sélectionnées Les cas de rupture utérine avec une issue néonatale défavorable (pH<7.0 et/ou Apgar à 5 min <4) ont été analysés séparément dans un deuxième temps. Une régression logistique multivariée incluant les facteurs significatifs dans les analyses uni variées a été complétée. Les résultats ont été rapportés sous forme de ratio de cotes nonajustés et ajustés pour les variables confondantes avec un intervalle de confiance de 95%. RÉSUL TATS: Quatre-vingt-seize cas de ruptures utérines incluant 28 cas avec des issues néonatales défavorables et 288 témoins ont été inclus. Dans les analyses univariées, la fermeture en un plan, un intervalle entre les grossesses <24 mois, un déclenchement du travail avec un col non favorable, l'utilisation d'oxytocine et un poids à la naissance ~ 3500 grammes ont été associés à un risque accru de rupture utérine, contrairement à l'accouchement vaginal antérieur qui avait un effet protecteur. Après ajustement pour les variables confondantes, seule la fermeture en un plan (RC : 2.22,95 % IC: 1.23-4.01) et un . poids à la naissance ~ 3500 grammes (RC: 2.0~, 95 % IC: 1.22-3.30) sont demeurés associés à un risque accru de rupture utérine, alors que l'accouchement vaginal antérieur conservait son effet protecteur (RC : 0.49, 95 % IC: 0.25-0.95). Le seul facteur significatif associé à la rupture utérine avec issue néonatale défavorable était la fermeture en un seul plan (RC : 2.92, 95% IC 1.02-8.33). CONCLUSION: La fermeture en un plan est associée à un risque accru de rupture utérine comparativement à la fermeture en deux plans. La fermeture en un plan devrait donc être évitée chez les femmes qui envisagent un accouchement vaginal après une césarienne lors d'une future grossesse.

Titre de l'écran-titre (visionné le 25 octobre 2023) / Ce mémoire présente deux projets de recherche réalisés dans le cadre de l'amélioration continue des soins entourant la chirurgie bariatrique, soit par l'optimisation des résultats des patients et par la réduction des effets indésirables ou complications. « Long Alimentary Limb Duodenal Switch (LADS): an Exploratory Randomized Trial, Results at Two Years » est un article présentant les résultats et le profil de complications entourant une nouvelle technique chirurgicale, le LADS, comparée à la dérivation biliopancréatique avec permutation duodénale conventionnelle (DBP/DS). À 2 ans, la perte de poids du LADS est significativement inférieure à la DBP/DS. Aucune différence n'a été identifiée entre les deux chirurgies pour ce qui est des complications et de la qualité de vie. « The Impact of Gripping Surface Technology Cartridges on Mean Number of Cartridges Used and Complication Rate in a Cohort of 1277 Sleeve Gastrectomies » est un article présentant les résultats d'une nouvelle technologie de cartouches d'agrafes chirurgicales. Cette étude de cohorte rétrospective suggère que la nouvelle technologie, comparée à l'ancienne, est tout à fait sécuritaire pour le patient, mais ne réduit pas le nombre moyen de cartouches utilisé pour chaque cas. / This university dissertation presents two research projects conducted as part of the continuous improvement of care surrounding bariatric surgery, both by optimizing patient outcomes and by reducing adverse events or complications. " Long Alimentary Limb Duodenal Switch (LADS): an Exploratory Randomized Trial, Results at Two Years " is an article presenting the results and complication profile of a new surgical technique, LADS, compared to conventional biliopancreatic diversion with duodenal switch (BPD-DS). At 2 years, the weight loss of LADS was significantly lower than DBP/DS. No differences were identified between the two surgeries in terms of complications and quality of life. " The Impact of Gripping Surface Technology Cartridges on Mean Number of Cartridges Used and Complication Rate in a Cohort of 1277 Sleeve Gastrectomies " is an article presenting the results of a new surgical staple cartridge technology. This retrospective cohort study suggests that the new technology, compared to the old technology, is quite safe for the patient, but does not reduce the average number of cartridges used per case.

Actuellement, plus d'un million de Canadiens vivent avec les séquelles d'une lésion cérébrale acquise. L'incidence et la prévalence des lésions cérébrales dépassent en nombre celles du cancer du sein, du sida, des lésions de la moelle épinière et de la sclérose en plaques, combinés. Le traumatisme crâniocérébral (TCC) est d'ailleurs maintenant considéré comme une condition médicale chronique dont les conséquences peuvent persister. La dépression compte parmi les troubles psychologiques ayant les plus hauts taux de prévalence post-TCC, sans toutefois recevoir l'attention scientifique qu'elle mérite. Le manque de preuves empiriques concernant la faisabilité et l'efficacité d'interventions psychologiques pour la dépression post-TCC nuit à l'accessibilité des traitements efficaces et adaptés aux spécificités de la condition des patients. Depuis plusieurs années déjà, les chercheurs et experts s'intéressent aux interventions comportementales pour traiter la dépression. L'activation comportementale (AC) a été développée de manière à constituer un traitement autonome qui s'avère aussi efficace que la thérapie cognitivocomportementale. Comme l'AC est moins exigeante sur le plan cognitif, elle est potentiellement plus adaptée aux personnes atteintes de troubles cérébraux. Toutefois, aucune donnée probante concernant sa faisabilité et appuyant son efficacité n'est disponible concernant la dépression post-TCC. La présente étude de cas visait à vérifier, de façon préliminaire, la faisabilité et l'efficacité de l'AC pour diminuer les symptômes dépressifs post-TCC. L'efficacité de ce traitement sur la qualité de vie et la participation sociale a aussi été vérifiée. Un autotraitement guidé d'AC d'une durée de huit semaines a donc été proposé à cinq patients présentant des symptômes dépressifs entre quatre mois et cinq ans post-TCC léger. Les résultats appuient la faisabilité du traitement pour les symptômes dépressifs légers. Bien que modestes, l'étude dévoile des améliorations sur les symptômes dépressifs et sur la qualité de vie. Aucun effet n'a été noté au niveau de la participation sociale / Currently in Canada, more than one million people are living with the sequelae of an acquired brain injury. The incidence of brain injury outnumber breast cancer, AIDs, spinal cord injury and multiple sclerosis - combined. Traumatic brain injury (TBI) is now considered a chronic medical condition and a major public health concern whose consequences can persist and progress. Although depression is one of the psychological disorders with the highest prevalence rates post-TBI, there are few studies of nonpharmacological interventions for this issue. This lack of empirical evidence has a direct impact on TBI patients, leaving them without recognized efficacious treatment adapted to the specificities of their condition. Behavioural Activation (BA) has been demonstrated to be as effective as cognitive behaviour therapy (CBT) but is less cognitively demanding and thus potentially more suitable for people with brain impairment. However, no study has been yet done to verify its feasibility and efficacy in the TBI population. The objective of this single-case study was to preliminary evaluate the feasibility and efficacy of BA administered in a low-intensity guided self-help format for depressive symptoms in adults (18 years and older) having sustained TBI, using a single-case experimental design. This study also aimed to evaluate the potential benefits of BA regarding quality of life and social participation. Five participants with clinically significant depressive symptoms were enrolled in the study and were asked to complete mood assessments during the baseline, treatment and follow-up. Only two of them completed the entire protocol. This project demonstrated the feasibility of BA intervention on mild to moderate depression symptoms in adults with mild TBI. Modest evidence in support of BA to decrease depressive symptoms and quality of life was found but BA had no effect on social participation.

Les études disponibles suggèrent que l'expression des gènes et la régulation cellulaire du tissu adipeux pourraient jouer un rôle important dans le développement des complications reliées à l'obésité. L'identification et la caractérisation du transcriptome de tissu adipeux est susceptible d'aider à comprendre davantage la fonction endocrinienne de ce tissu et le rapport entre l'homéostasie de l'énergie et d'autres systèmes physiologiques. Les outils de la génomique fournissent l'avantage d'étudier simultanément l'expression d'un grand nombre de gènes possiblement impliqués dans les maladies associées à l'obésité. Dans cette thèse, nous avons principalement examiné le transcriptome du tissu adipeux dans diverses conditions physiologiques. La conversion de certains stéroïdes a également été étudiée. La méthodologie des micropuces d'expression a été utlisée, en plus des techniques usuelles de la biochimie des tissus adipeux. Nous avons étudié pour la première fois la variabilité d'expression des gènes dans le tissu adipeux sous-cutané et omental chez des hommes obèses. En second lieu, nous avons étudié la réponse du transcriptome de tissu adipeux à la dihydrotestostérone (DHT) chez les souris. Troisièmement, nous avons examiné le métabolisme de la progestérone dans les cellules adipeuses. Enfin, nous avons évalué l'impact de l'ablation des ovaires sur le métabolisme et le transcriptome de tissu adipeux de singe. En conclusion, dans nos études de transcriptomique examinant le profil d'expression des gènes dans des échantillons humains et d'animaux et dans différentes conditions, plusieurs gènes et voies moléculaires intéressantes ont été identifiés. Ces études peuvent fournir des informations sur les voies métaboliques et de signalisation étant à la base de l'étiologie de l'obésité et de ses complications.

Ce projet de recherche a été effectué dans le but d'évaluer et de quantifier les boiteries chez les truies reproductrices. Pour ce faire, différentes méthodes ont été sélectionnées parmi les techniques utilisées pour évaluer la boiterie chez le porc et les autres espèces. Cinq méthodes dont la cinématique, la prise d'empreinte des pattes dans l'argile, l'évaluation des postures et du piétinement, l'observation du comportement de lever et l'évaluation des lésions des onglons ont été mises au point en station de recherche puis validées pour s'assurer de leur répétabilité. Parmi ces méthodes, l'analyse cinématique a démontré que les truies présentant une boiterie ont une vitesse de marche plus faible que les truies exemptes de boiterie ainsi qu'un temps de pose du pied plus long. L'évaluation des postures a révélé que les truies ayant des troubles locomoteurs passent moins de temps debout que les truies qui n'ont pas de boiterie.

L’inflammation chronique associée à l’obésité contribue à la pathogénèse de plusieurs troubles métaboliques dont la résistance à l’insuline. Cette inflammation est associée avec le développement du stress oxydant et est reconnue comme un facteur impliqué dans l’inhibition de la signalisation de l’insuline. Ainsi, le but de ces études était d’évaluer le rôle du stress oxydant dans le développement de la résistance à l’insuline associée à l’inflammation. En particulier, nous avons cherché à évaluer le rôle de l’ion superoxyde et de radicaux lipidiques qui, associés à l’induction de la forme inductible de la NO synthase (iNOS), pourraient jouer un rôle clé dans la promotion de nitration de tyrosine des protéines impliquées dans la signalisation d’insuline, ainsi que dans la promotion des troubles métaboliques associés à l’obésité. Dans la première étude, nous avons démontré que le traitement d’adipocytes avec des cytokines induit l’expression de l'isoforme NADPH oxidase 3 (NOX3) de la famille des NADPH oxydases (NOX) et parallèlement augmente la production de l'ion superoxyde. Ce traitement a aussi augmenté la lipolyse et la phosphorylation de la lipase hormono-sensible. Fait intéressant, l’inhibition de l’activité de NOX avec le Diphenyleneiodonium (DPI), a renversé l’effet des cytokines sur la lipolyse, la production de superoxyde et la phosphorylation de la lipase hormono-sensible. De plus, l’inhibition spécifique de l’expression de NOX3 via l'expression d'un siRNA a eu le même effet que le DPI. Cela indique que NOX3 est la source majeure de production de superoxyde induit par l’inflammation et ainsi régule négativement la lipolyse par l’augmentation de l’activité de la lipase hormono-sensible. Dans la deuxième étude, nous avons identifié un rôle pour NOX3 et l'anion superoxyde dans le mécanisme de nitration de tyrosines sur Akt dans les cellules hépatiques FAO. Aussi, l’expression de NOX3 a augmenté dans les cellules hépatiques primaires traitées avec cytokines en même temps que l’augmentation de 3-nitrotyrosine, une empreinte reconnue de la formation de nitrotyrosine. Nous avons observé qu’une diète riche en lipides a pour effet d’augmenter la nitration sur tyrosine dans les foies de souris ainsi que dans les cellules hépatiques primaires isolées des foies de ces souris. De plus, cette diète a augmenté la nitration de tyrosines sur Akt dans le foie de souris obèses. Finalement, nous avons identifié deux résidus, tyrosine 152 et tyrosine 38, qui sont nitratés sur Akt1, et qui pourraient réguler négativement l’activité d’Akt lorsque nitratés. Dans la troisième étude, nous avons démontré que le captage des radicaux lipides avec le "spin trap" α -(4-Pyridyl-1-oxide)-N-tert-butylnitrone (POBN) dans les souris nourries avec une diète riche en lipides a diminué la masse adipeuse comparativement avec les souris obèse non traitées. Cet effet a été associé à une amélioration de la tolérance au glucose et de la sensibilité à l’insuline, ainsi que d'une diminution de l’inflammation dans la tissu adipeux. En plus, on a remarqué une amélioration de la fonction mitochondriale dans le muscle et le tissu adipeux. Dans le foie, la traitement avec POBN a empêché l’accumulation des lipides et a amélioré le métabolisme de glucose. L'ensemble de nos études démontre le rôle de l'anion superoxyde généré par NOX3 dans le mécanisme de nitration de tyrosine dans le foie et la modification de la fonction métabolique dans les adipocytes. Aussi, nous avons identifié deux tyrosines nitratées sur Akt1 qui pourraient être impliquées dans la régulation de son activité. Enfin, nous avons montré que POBN semble d’avoir un effet préventif sur l’obésité qui est associé avec l’amélioration des plusieurs paramètres métaboliques. / Chronic low-grade inflammation is considered one of the triggers of obesity-associated insulin resistance. Metabolic inflammation goes along with increased oxidative and nitrosative stress, but whether this promotes insulin resistance in obesity remains ill-defined. Thus, the primary objective of this thesis was to study the role of oxidative and nitrosative stress in the development of inflammation mediated insulin resistance and in particular to highlight the role of superoxide anion production, lipid radical generation, and iNOS induction, in mediating tyrosine nitration of insulin signaling proteins and other metabolic dysfunctions associated with obesity. In chapter I, we showed for the first time that treatment of adipocytes with cytokines induced NADPH oxidase-3 (NOX3) expression along with increasing superoxide production. Cytokine treatment also increased lipolysis as indicated by measuring free glycerol release and caused increase in the phosphorylation of hormone sensitive lipase. Interestingly, pharmacological inhibition of NOX activity by Diphenyleneiodonium (DPI) reversed the effect of cytokines on lipolysis and on the phosphorylation of HSL in line with decreasing superoxide production. Specific knockdown of NOX3 gene expression in adipocytes displayed the same effects as those exerted by DPI. These results indicate that NOX3 is the major NOX involved in superoxide production in 3T3L1 adipocytes and a regulator of lipolysis in inflammatory settings. In chapter II, we identified a new role of NOX3 and superoxide production in mediating tyrosine nitration on Akt in FAO hepatic cells. NOX3 expression was increased in primary hepatocytes after cytokine treatment together with an increase in 3-nitrotyrosine. Interestingly, primary hepatocytes isolated from high fat (HF) fed mice displayed more tyrosine nitration when compared to primary hepatocytes isolated from mice on chow diet. Also, we showed for the first time a tendency for high fat feeding to increase tyrosine nitration specifically on Akt. More importantly, two novel tyrosine nitrated sites on Akt1 were identified: tyrosine 152 and tyrosine 38, which seem to play a role in negatively regulating Akt activity when tyrosine nitrated. In chapter III, scavenging lipid radicals by α -(4-Pyridyl-1-oxide)-N-tert-butylnitrone (POBN) reversed the metabolic disorders caused by HF feeding in mice. POBN treated mice exhibited decrease in fat mass when compared to their HF counterparts. This effect was associated with enhanced glucose tolerance and insulin sensitivity. Also, adipose tissue inflammation was alleviated and mitochondrial function was ameliorated, insulin signaling in skeletal muscle was restored and mitochondrial oxidative metabolism was also enhanced. In the liver, POBN treatment prevented fat accumulation and enhanced lipid and glucose metabolism. Together these results highlight the important role of NOX3 generated superoxide in mediating tyrosine nitration in liver and in altering metabolic dysfunction in adipocytes. Also, two important tyrosine nitrated sites on Akt were identified that may possibly be involved in regulating its activity. Finally, the lipid radical scavenger, POBN, displayed anti-obesity effects in HF fed mice and this effect was associated with amelioration of several metabolic parameters.