Titre de l'écran-titre (visionné le 25 octobre 2023) / L'insuffisance rénale chronique (IRC) est une maladie chronique associée à de nombreux désordres métaboliques et endocriniens qui mènent à une augmentation de la rigidité artérielle, notamment de l'aorte. La rigidité aortique en IRC amène de nombreuses conséquences hémodynamiques et cliniques, dont les maladies cardiovasculaires et les troubles cognitifs. En IRC terminale, des traitements de suppléance rénale, dont l'hémodialyse, permettent de prolonger la vie des patients. L'hémodialyse n'est toutefois pas sans conséquences, ayant été associée à une accélération du déclin cognitif. Les mécanismes qui sous-tendent cette association demeurent toutefois mal compris. L'objectif général de ce mémoire est d'investiguer les conséquences hémodynamiques systémiques et cérébrales de l'hémodialyse et ses différentes formes d'accès vasculaire. D'abord, les chapitres 2 à 4 font état des connaissances concernant l'impact chronique de l'IRC sur les propriétés biomécaniques de l'arbre artériel et sur les mécanismes de régulation du débit sanguin cérébral (DSC). Par la suite, les chapitres 5 à 7 se concentrent sur les conséquences hémodynamiques aiguës de l'hémodialyse, notamment sur la relation entre la rigidité artérielle et la pulsatilité du DSC. Finalement, les annexes A et B abordent l'impact de la création d'une fistule artérioveineuse sur des paramètres d'analyse de l'onde de pouls prédicteurs de mortalité chez les insuffisants rénaux terminaux. L'étude présentée au chapitre 6 démontre que chez des patients insuffisants rénaux terminaux, le DSC estimé dans l'artère cérébrale moyenne diminue durant l'hémodialyse, de même que la pulsatilité du DSC. Par ailleurs, l'étude met en évidence une association entre la pulsatilité du DSC et la rigidité artérielle cérébrale qui a été mesurée par une méthode novatrice au grand potentiel d'applicabilité clinique. En somme, les trouvailles rapportées dans ce mémoire contribuent à étoffer la littérature scientifique sur les conséquences hémodynamiques et cliniques de l'hémodialyse, une littérature en émergence. / Chronic kidney disease is a chronic illness associated with numerous metabolic and endocrine disorders that lead to increased arterial stiffness, particularly of the aorta. Aortic stiffness in CKD is associated with numerous hemodynamic and clinical consequences, including cardiovascular disease and cognitive impairment. When CKD reaches an end-stage, renal replacement therapies, including hemodialysis, can prolong the life of patients. However, hemodialysis is not without consequences, as it has been associated with accelerated cognitive decline in CKD. The mechanisms underlying this association, however, remain poorly understood. The general objective of this masters' thesis is to investigate the systemic and cerebral hemodynamic consequences of hemodialysis and its different forms of vascular access. To begin, Chapters 2 to 4 summarize the available evidence regarding the chronic impact of CKD on the biomechanical properties of the arterial tree and on the regulatory mechanisms of cerebral blood flow (CBF). Subsequently, Chapters 5 to 7 focus on the acute hemodynamic consequences of hemodialysis, including the relationship between arterial stiffness and cerebral blood flow pulsatility. Finally, Appendices A and B discuss the impact of arteriovenous fistula creation on pulse wave analysis parameters predictive of mortality in end-stage renal disease (ESRD). The study presented in Chapter 6 shows that in patients with ESRD, estimated CBF in the middle cerebral artery decreases during hemodialysis, along with CBF pulsatility. In addition, the study shows an association between CBF pulsatility and cerebral arterial stiffness that was measured by a novel method with great potential for clinical applicability. In sum, the findings reported in this dissertation contribute to the emerging scientific literature on the hemodynamic and clinical consequences of hemodialysis.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2008-2009 / Suite aux traumatismes crâniens pénétrants, le cerveau devient graduellement hyperexcitable et génère des activités paroxystiques spontanées. Les mécanismes qui sous-tendent l’épileptogénèse demeurent cependant peu connus. La ligne directrice de nos travaux consiste en l'hypothèse que la diminution de l'activité corticale engendrée par la déafférentation déclenche des mécanismes homéostatiques agissant tant au niveau cellulaire qu’au niveau du réseau cortical, et qui mènent à une excitabilité neuronale accrue culminant en crises d’épilepsie. Nous avons testé cette hypothèse chez des chats adultes, lors de différents états de vigilance ou sous anesthésie, ayant subits une déafférentation partielle du gyrus suprasylvien. Nous avons évalué les effets de la déafférentation corticale aigue et chronique sur la survie des neurones et des cellules gliales et nous avons investigué comment la privation chronique d'afférences neuronales pourrait modifier les propriétés du réseau cortical et déclencher des crises d’épilepsie. Après la déafférentation du gyrus suprasylvien, les neurones situés dans les couches corticales profondes, en particulier les neurones inhibiteurs GABAérgiques, dégénèrent progressivement et parallèlement à une fréquence croissante des activités paroxystiques, notamment pendant le sommeil à ondes lentes. La privation chronique d'afférences neuronales et la perte de neurones activent les mécanismes homéostatiques de plasticité qui favorisent une plus grande connectivité neuronale, une efficacité plus élevée des connexions synaptiques excitatrices et des changements des propriétés neuronales intrinsèques. Ensemble, ces facteurs favorisent une excitation accrue du réseau cortical. L'activité corticale spontanée, mesurée par les taux moyens de décharge, augmente progressivement, en particulier pendant le sommeil à ondes lentes, caractérisé par des périodes silencieuses alternant avec des périodes actives. Ceci soutient, en outre, notre hypothèse concernant la participation des mécanismes de plasticité homéostatique. La dégénération des neurones des couches corticales profondes produit des changements importants dans la distribution laminaire de l'activité neuronale, qui est déplacée vers les couches plus superficielles, dans la partie déafferenté du gyrus. Ce changement dans la distribution de profils de profondeurs de décharges neuronales modifie également le déclenchement de l'activité corticale spontanée. Dans le cortex normal et dans la partie relativement intacte du gyrus suprasylvien, l'activité corticale est générée dans les couches corticales profondes. Pourtant, dans le cortex chroniquement déafferenté, l'oscillation lente et les activités ictales sont générées dans les couches superficielles et puis diffusent vers les couches plus profondes. Le traumatisme cortical induit également une importante gliose réactive et une altération de la fonction normale des cellules gliales, ce qui cause l’enlèvement dysfonctionnel du K+ extracellulaire et qui augmente l'excitabilité des neurones favorisant ainsi la génération d’activités paroxystiques. En conclusion, les mécanismes de plasticité homéostatique déclenchés par le niveau diminué d'activité dans le cortex déafferenté produisent une hyperexcitabilité corticale incontrôlable et génèrent finalement les crises d’épilepsie. Dans ces conditions, l’augmentation de l'activité corticale plutôt que la diminution avec des médicaments antiépileptiques pourrait être salutaire pour empêcher le développement de l'épileptogenèse post-traumatique. / After penetrating cortical wounds, the brain becomes gradually hyperexcitable and generates spontaneous paroxysmal activity, but the progressive mechanisms of epileptogenesis remain virtually unknown. The guiding line of our experiments was the hypothesis that the reduced cortical activity following deafferentation triggers homeostatic mechanisms acting at cellular and network levels, leading to an increased neuronal excitability and finally generating paroxysmal activities. We tested this hypothesis either in anesthetized adult cats, or during natural sleep and wake, using the model of partially deafferented suprasylvian gyrus to induce posttraumatic epileptogenesis. We evaluated the effects of acute and chronic cortical deafferentation on the survival of neurons and glial cells and how long-term input deprivation could shape up the properties of neuronal networks and the initiation of spontaneous cortical activity. Following cortical deafferentation of the suprasylvian gyrus, the deeply laying neurons, particularly the inhibitory GABAergic ones, degenerate progressively in parallel with an increased propensity to paroxysmal activity, mainly during slow-wave sleep. The chronic input deprivation and the death of neurons activate homeostatic plasticity mechanisms, which promote a gradual increased neuronal connectivity, higher efficacy of excitatory synaptic connections and changes in intrinsic cellular properties favoring increased excitation. The spontaneous cortical activity quantified by means of firing rate augments also progressively, particularly during slow-wave sleep, characterized by periods of silent states alternating with periods of active states, which supports furthermore our hypothesis regarding the involvement of homeostatic plasticity mechanisms. The degeneration of neurons in the deep cortical layers generates important changes in the laminar distribution of neuronal activity, which is shifted from the deeper layers to the more superficial ones, in the partially deafferented part of the gyrus. This change in the depth profile distribution of firing rates modifies also the initiation of spontaneous cortical activity which, in normal cortex, and in the relatively intact part of the deafferented gyrus, is initiated in the deep cortical layers. Conversely, in late stages of the undercut, both the cortical slow oscillation and the ictal activity are initiated in the more superficial layers and then spread to the deeper ones. Cortical trauma induces also an important reactive gliosis associated with an impaired function of glial cells, responsible for a dysfunctional K+ clearance in the injured cortex, which additionally increases the excitability of neurons, promoting the generation of paroxysmal activity. We conclude, that the homeostatic plasticity mechanisms triggered by the decreased level of activity in the deafferented cortex, generate an uncontrollable cortical hyperexcitability, finally leading to seizures. If this statement is true, augmenting cortical activity rapidly after cortical trauma rather than decreasing it with antiepileptic medication, could prove beneficial in preventing the development of posttraumatic epileptogenesis.

Titre de l'écran-titre (visionné le 5 février 2024) / La dysphagie, une condition fréquemment rencontrée en milieu hospitalier, est associée à plusieurs complications, dont la pneumonie d'aspiration et la malnutrition. La prise en charge rapide des patients à risque élevé est essentielle. L'objectif général de ce mémoire est d'identifier les prédicteurs d'issues de santé défavorable chez les adultes dysphagiques hospitalisés. Pour atteindre cet objectif, nous avons identifié les prédicteurs à partir d'une revue de littérature et de l'avis d'experts cliniques spécialisés en dysphagie. Ensuite, nous avons mené une étude rétrospective chez des adultes hospitalisés au *Centre hospitalier universitaire (CHU) de Québec - Université Laval* qui ont bénéficié d'une évaluation interdisciplinaire en dysphagie par des équipes de nutritionnistes, d'ergothérapeutes et d'orthophonistes entre avril et octobre 2022 (n=420, 55% d'hommes). Nous avons réalisé des analyses multivariées de régression logistique et linéaire pour examiner l'effet de chaque prédicteur sur la mortalité et l'incidence de pneumonie pendant l'hospitalisation, en prenant en compte l'âge et le sexe comme covariables. D'abord, nous avons constaté que les experts consultés étaient majoritairement en accord avec les prédicteurs identifiés dans la littérature et ceux ajoutés durant la rencontre. Dans l'étude rétrospective, nous avons observé un taux de mortalité durant l'hospitalisation de 15,7% et une incidence de pneumonie de 40,5%. Nos résultats ont révélé qu'un accident vasculaire cérébral (AVC), un cancer de la tête ou du cou, et une malnutrition étaient les prédicteurs les plus significativement associés à une augmentation de la mortalité. Une déficience intellectuelle, une maladie pulmonaire obstructive chronique, un reflux gastro-œsophagien et une malnutrition sévère étaient les prédicteurs les plus significativement associés à une incidence accrue de pneumonie. En conclusion, la malnutrition est un important facteur de risque de mortalité et de pneumonie pendant l'hospitalisation chez les patients dysphagiques hospitalisés. Ces résultats contribueront au développement d'un algorithme de dépistage pour cibler efficacement les patients à plus haut risque de complications, permettant ainsi des interventions précoces et efficaces. / Dysphagia is a common condition among adult acute care hospitalized patients and is associated with several adverse health outcomes such as aspiration pneumonia and malnutrition. It is essential to enhance the targeting and management of dysphagic patients at higher risk of complications. The overall objective of this master's thesis is to identify potential predictors of adverse health outcomes in hospitalized dysphagic patients. To achieve our objective, we first identified predictors based on a literature review and opinions of clinical experts in dysphagia. Subsequently, we conducted a retrospective study among adult patients in *Centre hospitalier universitaire (CHU) de Québec - Université Laval* who underwent an interdisciplinary dysphagia assessment by teams of registered dieticians, speech therapists and occupational therapists between April and October 2022 (n=420, 55% male). Multivariate logistic and linear regression analyses were performed to examine the relationship between potential predictors and outcomes (in-hospital mortality and in-hospital pneumonia), including age and sex as covariates. First, we found that consulted experts agreed with most of the predictors identified in the literature and during the meeting. The retrospective study showed an in-hospital mortality rate of 15.7% and an incidence of in-hospital pneumonia of 40.5%. Our results revealed that stroke, head and neck cancer and severe malnutrition were the most significantly predictors associated with a higher in-hospital mortality rate. The presence of intellectual disability, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), gastroesophageal reflux, and malnutrition were the most significantly predictors associated with a higher incidence of in-hospital pneumonia. In conclusion, malnutrition is an important risk factor for mortality and pneumonia among hospitalized dysphagic patients. These results will inform the development of a screening algorithm to identify dysphagic patients at higher risk of adverse health outcomes, allowing them to receive timely, high-quality care.

Objectifs : L’objectif de cette étude consiste à déterminer la prévalence, les facteurs de risque et le délai d’apparition de complications pulmonaires tardives (i.e. hémothorax ou pneumothorax) chez les adultes avec un traumatisme thoracique mineur fermé. Méthode : Une cohorte multicentrique prospective de 450 patients consécutifs a été recrutée. Les patients éligibles devaient consulter pour un traumatisme thoracique survenu depuis moins de 72 heures et avoir eu leur congé de l'urgence. Les patients ont été suivis de façon systématique à 2, 7 et 14 jours suivant leur traumatisme. L'issue principale recherchée était la présence de complications pulmonaires tardives à la radiographie pulmonaire. Résultats : Au total, 12,0% (K W , 9,0-15,0%) des patients ont présenté au moins une complication tardive durant les premiers 14 jours de suivi : l’hémothorax est apparu chez 53 patients soit 11,8% (IC95% 8,8-14,8%) des patients et le pneumothorax chez quatre patients soit 0,9% (IC95%0 , 2 -2 , 3 %) des patients. Plus de la moitié des complications tardives ont été détectées dans les deux premiers jours (53,7%), 33,3% entre les jours 2 et 7 tandis que 13,0% ont été diagnostiqués durant la 2e semaine post-trauma. Le seul facteur de risque de complications tardives qui est demeuré statistiquement significatif, après ajustement pour l’ensemble des facteurs de risque potentiels, était la localisation des fractures sur la radiographie de l’hémithorax. Le rapport de cote ajusté se situe à 1,52 (KW , , 0,62-3,73) pour les côtes inférieures (10-12e côte), à 3,11 (KW , , 1,60-6,08) pour les côtes du milieu (6-9e côte) et à 5,05 (IC95% 1,80-14,19) pour les côtes supérieures (3e-5e côte) par rapport aux patients sans fracture de côte visible à la radiographie. Conclusion : L’hémothorax tardif est apparu chez près de 12 % des patients et le pneumothorax tardif chez près de 1 % des patients durant les premiers 14 jours de suivi. Durant la période de suivi, 87% de ces complications tardives sont survenues au cours de la première semaine. La présence d'au moins une fracture de côte entre la 3e et la 9e côte à la radiographie de Phémithorax est un facteur de risque significatif de complications pulmonaires tardives.

La chirurgie bariatrique gagne en popularité comme traitement de l’obésité sévère tant au Québec qu’au Canada. Alors que plus du tiers des patients opérés présente un diabète de type 2 avant la chirurgie, une méta analyse a rapporté qu’une résolution du diabète était observée chez 80 % des patients après la gastrectomie en manchon et la dérivation gastrique en Y-de-Roux, et chez 95 % de ceux ayant subi une dérivation biliopancréatique (DBP). Cependant, bien que la chirurgie bariatrique soit associée à plusieurs bienfaits sur la santé, elle a récemment été associée à une augmentation du risque de fractures, en particulier après la dérivation gastrique en Y-de-Roux et la DBP. La mesure sanguine des marqueurs de la formation et de la résorption osseuse après la chirurgie bariatrique pourrait permettre de mieux comprendre la pathophysiologie de la fragilité osseuse. Par ailleurs, plusieurs mécanismes ont été proposés pour expliquer la résolution du diabète de type 2 après la chirurgie bariatrique. Alors que des études précliniques ont montré qu’une hormonedérivée de l’os, l’ostéocalcine décarboxylée (ucOCN), était impliquée dans le métabolisme du glucose, aucune étude n’a évalué si les changements d’ucOCN étaient associés à l’amélioration des indices de l’homéostasie du glucose observés après la chirurgie. Nos objectifs étaient donc d’évaluer les changements dans les marqueurs sanguins de la formation et de la résorption osseuse à court et moyen terme après la DBP, et d’explorer les associations entre les changements de ces marqueurs et les changements de la densité minérale osseuse(DMO) du corps entier et de certains facteurs hormonaux. De plus, nous voulions évaluer si les changements d’ucOCN étaient associés aux changements des indices de l’homéostasie du glucose après la DBP. En utilisant les données et les échantillons de plasma congelés d’une cohorte prospective récoltés à 3 jours, 3 mois et 12mois après la DBP, nous avons démontré une augmentation rapide des marqueurs de la résorption osseuse dès la 3ème journée post-opératoire, et que cette augmentation s’amplifiait jusqu’à 1 an après la chirurgie, avec une augmentation plus marquée des marqueurs de la résorption que de la formation osseuse. De plus, une diminution significative de l’ostéocalcine, un marqueur de la formation osseuse, a été observée à 3 jours après la DBP, suivie d’une augmentation jusqu’à 1 an. Par ailleurs, une association entre l’augmentation des marqueurs de la résorption osseuse et la diminution de la DMO totale, ainsi que quelques associations significatives entre les changements de plusieurs marqueurs du remodelage osseux et ceux de certaines hormones après la DBP ont été trouvés. Enfin, nos résultats ont révélé une forte association, indépendante de la perte de poids, entre l’augmentation de l’ucOCN et l’amélioration de plusieurs indices de l’homéostasie du glucose après la DBP, suggérant un lien entre le métabolisme osseux et glucidique. / Bariatric surgery is gaining in popularity as a treatment of severe obesity in Quebec and across Canada. While more than one third of patients have type 2 diabetes before bariatric surgery, a large meta-analysis reported type 2 diabetes resolution in 80% of patients after sleeve gastrectomy and Roux-in-Y gastric bypass, and in 95% of patients after biliopancreatic diversion (BPD). However, despite clear health benefits, recent evidence showed that bariatric procedures, especially Roux-in-Y gastric bypass and BPD, are associated with an increased risk of fracture. Assessment of circulating biochemical markers of bone formation and resorption after bariatric surgery could provide insight into the pathophysiology of bone fragility after surgery. More over, several mechanisms have been put forward to explain resolution of type 2 diabetes after bariatric surgery. While preclinical studies have reported that a bone-derived hormone, uncarboxylated osteocalcin (ucOCN), is involved in glucose metabolism, no study has evaluated whether changes in this hormone are associated with improvement in glucose homeostasis after bariatric surgery. Our study aimed at evaluating the early- and medium-term changes in bone remodeling markers after BPD, and whether these changes are associated with changes in whole-body (total) bone mineral density (BMD) and in hormonal factors. Furthermore, we assessed if changes in ucOCN are associated with changes in glucose homeostasis indices after BPD. We used data and frozen plasma samples from a one-year prospective cohort study where blood was drawn at 3 days, 3 months and 12 months after BPD. We showed that BPD is associated with an increase in the bone resorption marker C-telopeptide as early as 3 days after surgery, and that it continued to rise up to one year after surgery, with a greater increase in bone resorption over bone formation markers. Furthermore, a significant decrease in the bone formation marker osteocalcin was seen at 3 days after BPD, which was followed by an increase up to one year after surgery. Moreover, an inverse association between the change in bone resorption marker and the change in total BMD, as well as significant associations between the changes in several bone turnover markersand changes in hormonal factors after BPD were observed. Finally, there was a strong correlation between the increase in ucOCN and the improvement in several indices of glucose homeostasis after BPD, independent of weight loss, suggesting a link between bone and glucose metabolism.

L’objectif principal de ce projet est d’évaluer les performances cognitives et motrices d’un groupe d’enfants nés prématurément (24-36 semaines de gestation) âgés de 9 ans (N=9; âge moyen: 9.41(0.65) ans) et de les comparer à celles, d’un groupe d’enfants nés à terme du même âge (N=7; âge moyen: 9.39(0.62) ans). Le protocole utilisé, un paradigme d’attention divisée avec enjambée d’obstacle, est de nature écologique afin de représenter les exigences auxquelles les enfants d’âge scolaire font face lors d’activité sportives et récréatives. Des analyses de mouvement en trois dimensions ont été utilisées afin de quantifier les performances cognitives et motrices. Les participants ont marché sous quatre conditions de marche : marche seule, marche avec obstacle, marche avec le test de Stroop-Animal et marche avec obstacle et test de Stroop-Animal. Les résultats obtenus démontrent que l’écart entre les performances entre les groupes augmente à mesure que la tâche devient plus complexe. Ces résultats confirment que les enfants prématurés ont plus de difficultés à performer des tâches cognitives et motrices complexes. Les enfants nés prématurément sont aptes à effectuer des tâches motrices complexes mais doivent modifier leur attention et la concentrer sur celles-ci afin de les réussir. / The aim of this study was to evaluate cognitive and motor performances of preterm children (24-36 weeks of gestation) aged 9 years (N=9; mean age: 9.41(0.65) years) and to compare them to full term born children’s (N=7; mean age: 9.39(0.62) years) performances. The protocol used, obstacle negotiation while dual tasking, was ecological in nature and represented motor and cognitive challenges that school-aged children face while performing recreational and sporting activities. Three dimentional movement analysis were done in order to quantify cognitive and motor performances. Participants walked under four conditions: unobstructed walking, obstructed walking, walking with Animal-Stroop task, and obstructed walking with Animal-Stroop task. Results demonstrate that the differences in performance between groups increases as the tasks become harder. These results confirm that premature children when facing a complex environment involving both cognitive and motor tasks will show decrements/adjustments in both tasks. This population is able to perform complex tasks but needs to reallocate their attention to focus on the motor requirements of the task in order to succeed.

Titre de l'écran-titre (visionné le 7 septembre 2023) / Introduction : Les traitements oncologiques occasionnent des troubles cognitifs (TC) persistants. Aucun traitement pharmacologique ne s'est avéré efficace pour les améliorer. Objectifs : Évaluer la faisabilité de l'utilisation du méthylphénidate (MP) pour traiter les TC chez des femmes ayant terminé leurs traitements pour un cancer du sein de stade I-III depuis au moins six mois en vue de réaliser une étude de phase III. Estimer les effets du MP sur les TC et la fatigue ainsi que son profil d'effets secondaires. Méthodologie : Essai randomisé à double insu de phase II MP (10 mg/jour pour 14 jours puis 20mg/jour pour 14 jours) versus placebo. Le Functional Assessment of Cancer Therapy-Cognitive Function (FACT-Cog) a été administré aux Jours 0, 15 et 29. Résultats : Vingt femmes (âge moyen=50,2 ans) ont été randomisées. Neuf ont reçu le MP et 11, le placebo. Huit (40%) avaient un cancer de stade III. Toutes (100%) ont subi une chirurgie et de la radiothérapie et 16 (80%), de la chimiothérapie. Les symptômes autodéclarés étaient d'une gravité légère à modérée et transitoires. Trois toxicités d'hypertension grade 1 ont été identifiées, dont une dans le groupe MP. Une ANCOVA mixte a révélé un effet d'interaction significatif entre le MP et le temps au niveau du Jour 29 (p=0,02) pour la sous-échelle Perceived Cognitive Impairments du FACT-Cog. Seul le groupe MP a montré des améliorations significatives ou des tendances vers des améliorations significatives dans certaines sous-échelles du FACT-Cog entre les jours 15 et 29. Le MP n'a pas aggravé ni causé de symptômes physiques, psychologiques, d'insomnie, d'anxiété, de dépression, de détresse ou de fatigue. Conclusion : Une étude de phase III utilisant cette approche est faisable. Le MP pourrait être efficace pour améliorer les TC dans cette population, mais des études supplémentaires sont nécessaires pour confirmer ces résultats. / Introduction: Oncology treatments cause persistent cognitive impairment (CRCI). No pharmacological intervention has been shown to improve them. Objectives: To assess the feasibility of using methylphenidate (MPH) to treat CRCI in women who completed treatment for breast cancer stage I-III at least six months prior, with a goal of conducting a phase III study. To estimate the effects of MPH on CRCI and fatigue as well as its side-effect profile. Methodology: Randomized double-blinded phase II trial of MPH (10 mg/day for 14 days then 20mg/day for 14 days) versus placebo. The Functional Assessment of Cancer Therapy-Cognitive Function (FACT-Cog) was administered on Days 0, 15, and 29. Results: Twenty women (mean age=50.2 years) were randomized. Nine received MPH, and 11 received placebo. Eight (40%) had stage III cancer. All (100%) underwent surgery and radiotherapy, and 16 (80%) chemotherapy. Self-reported symptoms were mild to moderate in severity and transient. Three grade 1 hypertension toxicities were identified, including one in the MPH group. A mixed ANCOVA revealed a significant interaction effect between MPH and time at Day 29 (p=0.02) for the Perceived Cognitive Impairments subscale of the FACT-Cog. Only the MPH group showed significant or trends towards significant improvements in certain FACT-Cog subscales between Days 15 and 29. MPH did not aggravate or cause physical, psychological, insomnia, anxiety, depression, distress, or fatigue symptoms. Conclusion: A phase III study using this approach is feasible. MPH could be effective in improving CRCI in this population, but further studies are needed to confirm these results.

La dystrophie musculaire de Duchenne est une myopathie récessive liée au chromosome X. Cette pathologie est due à une mutation dans le gène codant pour la dystrophine. Cette protéine est responsable du maintien de l'intégrité de la fibre musculaire. La thérapie cellulaire basée sur la transplantation de cellules souches myogéniques ou myoblastes constitue une approche potentielle pour véhiculer le gène sain de la dystrophine afin de corriger l'absence de la protéine. Cette approche est limitée par la faible migration des myoblastes greffés, le rejet immunitaire des cellules injectées et la mort précoce et massive des myoblastes transplantés durant les 3 premiers jours après la greffe. Nous nous sommes intéressés dans la présente thèse à identifier les différents facteurs qui peuvent être responsables de cette mort importante. Ces facteurs incluent : . la réaction inflammatoire, (2) l'anoikis, (3) le stress physique et (4) l'ischémie/hypoxie. Parmi ces éléments, nous avons évalué le rôle de l'anoikis et de l'hypoxie et nous avons ainsi démontré que ces deux facteurs étaient en partie responsables de la mort des cellules. Dans un second temps, nous avons proposé deux alternatives possibles pour améliorer la survie et le succès des greffes de myoblastes. Une des approches consiste à traiter les myoblastes à un choc thermique avant de les transplanter. Ce traitement a permis d'améliorer le succès des greffes de myoblastes de 4 fois environ. L'exercice physique constitue également une approche qui, associé à une transplantation de cellules myogéniques, potentialise le succès de la transplantation. Par ailleurs, dans le but de faire le suivi des greffes de myoblastes, nous avons développé une technique qui consiste à modifier génétiquement les myoblastes pour qu'ils expriment le transporteur humain du sodium et de l'iode (hNIS). La survie et la prolifération des cellules transplantées sont évaluées en procédant à des injections intrapéritonéale de technétium. On procède ensuite à une radiographie de la région greffée à l'aide d'une camera-y. Nos résultats montrent que la réduction du nombre de myoblastes qui meurent suivant leur transplantation constitue une approche potentielle pour améliorer le succès de greffe.

But : Évaluer la prévalence subjective de la péri-implantite ainsi que les différentes méthodes de traitements utilisées par les dentistes, spécialistes ou non, du Québec. Les facteurs de risques potentiels de la péri-implantite ont aussi été observés. Matériel et méthode : Pour accomplir cette étude clinique transsectionnelle, un questionnaire électronique anonyme, réalisé à l’Université Laval, a été envoyé à environ 3000 dentistes du Québec. Celui-ci portait sur leur profil de pratique, leurs connaissances en dentisterie implantaire ainsi que sur leur expérience et approche vis à vis le traitement des cas de péri-implantites. Résultats : La prévalence subjective de la péri-implantite au Québec, telle que rapportée par les dentistes de la province, serait d’approximativement 10 %. Pour ce qui est des facteurs de risque, l’accumulation de plaque et une histoire antérieure de parodontite sont les plus fréquemment mentionnés. Aussi, les techniques de gestion des cas les plus souvent citées sont, mis à part le renforcement de l’hygiène, le contrôle de l’occlusion ainsi que l’utilisation de rince-bouches ou de gels antimicrobiens. Les parodontistes ainsi que les chirurgiens maxillofaciaux, de leur côté, auraient davantage recours aux traitements chirurgicaux que les dentistes généralistes et les prosthodontistes. Conclusion : Cette étude suggère une prévalence subjective de la péri-implantite au Québec similaire à celle observée dans de nombreuses autres études. Toutefois, une grande variabilité a été observée quant aux facteurs de risque perçus par les dentistes ainsi qu’aux modalités de traitement. L’accent devrait donc être placé sur la sensibilisation et la prévention des désordres péri-implantaires, tant au niveau universitaire que professionnel. / Objective : The purpose of this study was to assess the subjective prevalence of peri-implantitis as well as its management by dentists, specialists or not, residing in the province of Quebec. The potential risk factors of peri-implantitis were also observed. Methods : To accomplish this cross-sectional study, an anonymous electronic survey, conducted at Laval University, was sent to approximately 3,000 dentists in Quebec. The survey consisted of 3 different sections, namely their general practice profile, implantation profile and their experience with the management of peri-implantitis. Results : Quebec dentists reported a subjective prevalence of peri-implantitis of approximately 10 %. Moreover, the most frequently reported risk factors were an accumulation of plaque and a previous history of periodontitis. Finally, the principal treatment modalities cited by dentists, apart from strengthening hygiene, were the control of occlusion and the use of antimicrobial mouth rinses or gels. Periodontists and oral and maxillofacial surgeons would favour a surgical approach more frequently than prosthodontists and general dentists. Conclusion : This study reveals a subjective prevalence of peri-implantitis in Quebec similar to that observed in several other studies. However, a large variability was observed with regard to the perceived risk factors and the management of the disease. Emphasis should therefore be placed on awareness and prevention of peri-implant diseases, both at the academic and professional level.

L’irinotécan est un agent de chimiothérapie largement utilisé pour le traitement de tumeurs solides, particulièrement pour le cancer colorectal métastatique (mCRC). Fréquemment, le traitement par l’irinotécan conduit à la neutropénie et la diarrhée, des effets secondaires sévères qui peuvent limiter la poursuite du traitement et la qualité de vie des patients. Plusieurs études pharmacogénomiques ont évalué les risques associés à la chimiothérapie à base d’irinotécan, en particulier en lien avec le gène UGT1A, alors que peu d’études ont examiné l’impact des gènes codant pour des transporteurs. Par exemple, le marqueur UGT1A1*28 a été associé à une augmentation de 2 fois du risque de neutropénie, mais ce marqueur ne permet pas de prédire la toxicité gastrointestinale ou l’issue clinique. L’objectif de cette étude était de découvrir de nouveaux marqueurs génétiques associés au risque de toxicité induite par l’irinotécan, en utilisant une stratégie d’haplotype/SNP-étiquette permettant de maximiser la couverture des loci génétiques ciblés. Nous avons analysé les associations génétiques des loci UGT1 et sept gènes codants pour des transporteurs ABC impliqués dans la pharmacocinétique de l’irinotécan, soient ABCB1, ABCC1, ABCC2, ABCC5, ABCG1, ABCG2 ainsi que SLCO1B1. Les profils de 167 patients canadiens atteints de mCRC sous traitement FOLFIRI (à base d’irinotécan) ont été examinés et les marqueurs significatifs ont par la suite été validés dans une cohorte indépendante de 250 patients italiens. Nous avons découvert dans la région intergénique en aval du gène UGT1, un nouveau marqueur (rs11563250G) associé à un moindre risque de neutropénie sévère (rapport des cotes (RC)=0.21; p=0.043 chez les canadiens, RC=0.27; p=0.036 chez les italiens, et RC=0.31 p=0.001 pour les deux cohortes combinées). De plus, le RC est demeuré significatif après correction pour multiples comparaisons (p=0.041). Par ailleurs, pour l’haplotype défini par les marqueurs rs11563250G et UGT1A1*1 (rs8175347 TA6), le RC était de 0.17 (p=0.0004). Un test génétique évaluant ces marqueurs permettrait d’identifier les patients susceptibles de bénéficier d’une augmentation de dose d’irinotécan. En revanche, une autre combinaison de marqueurs, ABCC5 rs3749438 et rs10937158 (T–C), a prédit un risque plus faible de diarrhée sévère dans les deux cohortes (RC = 0.43; p=0.001). La coexistence des marqueurs ABCG1 rs225440T et ABCC5 rs2292997A a prédit un risque accru de neutropénie (RC=5.93; p=0.0002), alors qu’une prédiction encore plus significative a été obtenue lorsque ces marqueurs sont combinés au marqueur de risque bien établi UGT1A1*28 rs8175347 (RC=7.68; p< 0.0001). Enfin, les porteurs de l’allèle de protection UGT1 rs11563250G en absence d’allèles de risque, ont montré une incidence réduite de neutropénie sévère (8.2% vs. 34.0%; p< 0.0001). Nous concluons que ces nouveaux marqueurs génétiques prédictifs pourraient permettre d’améliorer l’évaluation du risque de toxicité et personnaliser le traitement à base d’irinotécan pour les patients atteints du cancer colorectal métastatique. / Irinotecan is a cytotoxic agent widely used for the treatment of solid tumors, most particularly for metastatic colorectal cancers (mCRC). Treatment with this drug frequently results in severe neutropenia and diarrhea that can seriously impact the course of treatment and patients’ quality of life. Pharmacogenomic tailoring of irinotecan-based chemotherapy has been the subject of several investigations, especially for the UGT1A1 gene, but with limited data regarding transporter genes. In this study, we sought to discover toxicity-associated markers using a haplotype-tagging SNP (htSNP) strategy to maximize gene coverage. We examined the genetic association across the UGT1 locus, and in seven transporter genes participating in irinotecan pharmacokinetics involving the ABC transporter genes ABCB1, ABCC1, ABCC2, ABCC5, ABCG1, ABCG2 and the solute carrier organic anion transporter gene SLCO1B1. The profiles of 167 mCRC Canadian patients treated with FOLFIRI-based regimens were examined and findings were replicated in an independent cohort of 250 Italian patients. We found rs11563250G, located in the intergenic region downstream of UGT1, to be significantly associated with reduced risk of severe neutropenia (odds ratio (OR)=0.21; p=0.043 and OR=0.27; p=0.036, respectively, and OR=0.31 when combined; p=0.001), which remained significant upon correction for multiple testing in the combined cohort (p=0.041). For the two-marker haplotype rs11563250G and UGT1A1*1 (rs8175347 TA6), the OR was of 0.17 (p=0.0004). Genetic testing of this marker may identify patients who might benefit from increased irinotecan dosing. In combined cohorts, a two-marker ABCC5 rs3749438 and rs10937158 haplotype (T–C) predicted a lower risk of severe diarrhea (odds ratio (OR) of 0.43; p=0.001). The co-occurrence of ABCG1 rs225440T and ABCC5 rs2292997A predicted an increased risk of severe neutropenia (OR=5.93; p=0.0002), which was further improved when incorporating the well-known risk marker UGT1A1*28 rs8175347 (OR=7.68; p< 0.0001). In contrast, carriers of one protective marker (UGT1 rs11563250G) but none of these risk alleles experienced significantly less severe neutropenia (8.2% vs. 34.0%; p< 0.0001). This combination of predictive genetic markers could lead to better risk assessment and may thus enhance personalized treatment.