Ces travaux de thèse concernent la conception et l'étude d'algorithmes, d'une part pourprédire les quantités thermodynamiques et la structure secondaire des ARN, d'autre part pour l'alignement de séquences.Dans une première partie, nous appliquons un algorithme de Monte-Carlo pour approximer la densité d'états d'énergie des structures secondaires d'une séquence d'ARN, ou d'une hybridation de deux molécules d'ARN données. Nous montrons d'abord que la densité estimée par notre programme est aussi bonne que la densité exacte, et le temps d'exécution de notre programme est beaucoup plus rapide. Nous calculons ensuite la température de dénaturation d'une hybridation de deux molécules d'ARN. Nous montrons que nos températures de dénaturation sont plus proches des valeurs expérimentales que celles des deux autres programmes existants.Puis, dans une deuxième partie, nous implémentons un algorithme de programmation dynamique qui engendre des structures sous-optimales, dédié principalement à la prédiction des deux structures fonctionnelles des riboswitchs. Nous appliquons d'abord notre programme sur un riboswitch TPP dans lequel nous avons réussi à détecter les deux structures fonctionnelles. Nous montrons ensuite que les structures prédites par notre programme sont plus proches de la structure réelle par rapport aux cinq autres programmes existants, sur un échantillon de riboswitch purine.Enfin, dans une troisième partie, nous présentons un algorithme de recherche des alignements sous-optimaux de séquences pour améliorer la qualité d'alignement des séquences. Nous comparons d'abord nos alignement à ceux produits par l'algorithme de Needdleman-Wunsch. Nous prédissons plus d'alignements de référrence par rapport l'algorithme de Needdleman-Wunsch. Nous calculons ensuite les fréquences des paires de bases alignées et les entropies de position spécifique dans nos alignements sous-optimaux. Nous montrons que les entropies calculées à partir de notre programme sont plus corrélées que celles des autres programmes avec les positions des paires de résidus fiablement alignées selon BAliBASE.

Les langues ont de nombreux types de dépendances, certaines concernant des éléments adjacents et d'autres concernant des éléments non adjacents. Au cours des dernières décennies, de nombreuses études ont montré comment les capacités précoces générales des enfants pour traiter le langage se transforment en capacités spécialisées pour la langue qu'ils acquièrent. Ces études ont montré que pendant la deuxième moitié de leur première année de vie, les enfants deviennent sensibles aux propriétés prosodiques, phonétiques et phonotactiques de leur langue maternelle concernant les éléments adjacents. Cependant, aucune étude n'avait mis en évidence la sensibilité des enfants à des dépendances phonologiques non-adjacentes, qui sont un élément clé dans les langues humaines. Par conséquent, la présente thèse a examiné si les enfants sont capables de détecter, d'apprendre et d'utiliser des dépendances phonotactiques non-adjacentes. Le biais Labial-Coronal, correspondant à la prévalence des structures commençant par une consonne labiale suivie d'une consonne coronale (LC, comme bateau), par rapport au pattern inverse Coronal-Labial (CL, comme tabac), a été utilisé pour explorer la sensibilité des nourrissons aux dépendances phonologiques non-adjacentes. Nos résultats établissent qu'à 10 mois les enfants de familles francophones sont sensibles aux dépendances phonologiques non-adjacentes (partie expérimentale 1.1). De plus, nous avons exploré le niveau auquel s'effectuent ces acquisitions. En effet, des analyses de fréquence sur le lexique du français ont montré que le biais LC est clairement présent pour les séquences de plosives et de nasales, mais pas pour les fricatives. Les résultats d'une série d'expériences suggèrent que le pattern de préférences des enfants n'est pas guidé par l'ensemble des fréquences cumulées dans le lexique, ou des fréquences de paires individuelles, mais par des classes de consonnes définies par le mode d'articulation (partie expérimentale 1.2). En outre, nous avons cherché à savoir si l'émergence du biais LC était liés à des contraintes de type maturationnel ou bien par l'exposition à l'input linguistique. Pour cela, nous avons tout d'abord testé l'émergence du biais LC dans une population présentant des différences de maturation, à savoir des enfants nés prématurément (± 3 mois avant terme), puis comparé leurs performances à un groupe d'enfants nés à terme appariés en âge de maturation, et à un groupe de nourrissons nés à terme appariés en âge chronologique. Nos résultats indiquent qu'à 10 mois les enfants prématurés ont un pattern qui ressemble plus au pattern des enfants nés à terme âgés de 10 mois (même âge d'écoute) qu'à celui des enfants nés à terme âgés de 7 mois (même âge de maturation ; partie expérimentale 1.3). Deuxièmement, nous avons testé une population apprenant une langue où le biais LC n'est pas aussi clairement présent dans le lexique : le japonais. Les résultats de cette série d'expériences n'a montré aucune préférence pour les structures LC ou CL chez les enfants japonais (partie expérimentale 1.4). Pris ensemble, ces résultats suggèrent que le biais LC peut être attribué à l'exposition à l'input linguistique et pas seulement à des contraintes maturationnelles. Enfin, nous avons exploré si, et quand, les acquisitions phonologiques apprises au cours de la première année de la vie influencent le début du développement lexical au niveau de la segmentation et de l'apprentissage des mots. Nos résultats montrent que les mots avec la structure phonotactique LC, plus fréquente, sont segmentés (partie expérimentale 2.1) et appris (partie expérimentale 2.2) à un âge plus précoce que les mots avec la structure phonotactique CL moins fréquente. Ces résultats suggèrent que les connaissances phonotactiques préalablement acquises peuvent influencer l'acquisition lexicale, même quand il s'agit d'une dépendance non-adjacente.

La variabilité des vitesses d'évolution entre sites est un phénomène très répandu au sein des séquences génétiques. Celui-ci est généralement modélisé par une loi gamma dont le paramètre de forme doit être estimé. Nous proposons ici une méthode visant à déterminer la valeur efficace de ce paramètre, c'est-à-dire la valeur la plus adaptée à l'estimation de topologies d'arbres. Nous montrons que (1)les valeurs efficaces conduisent généralement à sous-estimer la variabilité des vitesses et (2), celles-ci offrent une amélioration significative en termes de précision topologique comparé aux cas ou l'inférence d'arbre est réalisée à partir des vraies valeurs (inconnues) du paramètre. Outre la paramétrisation adéquate des modèles de substitution, l'exploration de l'espace des topologies d'arbres est un point sensible pour bon nombre de méthodes d'inférences de phylogénies. Nous proposons ici une nouvelle méthode pour l'estimation d'arbres de vraisemblances maximales, basée sur la modification simultanée de la topologie de l'arbre et de ses longueurs de branches. Nous montrons que cette approche autorise la construction de topologies particulièrement fiables à partir de l'analyse de plusieurs centaines de séquences.

Le projet SoC-Trace a pour objectif le développement d'un ensemble de méthodes et d'outils basés sur les traces d'éxécution d'applications embarquées multicoeur afin de répondre aux besoins croissants d'observabilité et de 'débogabilité' requis par l'industrie. Le projet vise en particulier le développement de nouvelles méthodes d'analyse, s'appuyant sur différentes techniques d'analyse de données telles que l'analyse probabiliste, la fouille de données, et l'agrégation de données. Elles devraient permettre l'identification automatique d'anomalies,l'analyse des corrélations et dépendances complexes entre plusieurs composants d'une application embarquées ainsi que la maîtrise du volume important des traces qui peut désormais dépasser le GigaOctet. L'objectif de la thèse est de fournir une représentation de haut niveau des informations contenues dans les traces, basée sur la sémantique. Il s'agira dans un premier temps de développer un outil efficace de comparaison entre traces;de définir une distance démantique adaptée aux traces, puis dans un second temps d'analyser et d'interpréter les résultats des comparaisons de traces en se basant sur la distance définie. / The SoC-Trace project aims to develop a set of methods and tools based on execution traces of multicore embedded applications to meet the growing needs of observability and 'débogability' required by the industry. The project aims in particular the development of new analytical methods, based on different data analysis techniques such as probabilistic analysis, data mining, and data aggregation. They should allow the automatic identification of anomalies, the analysis of complex correlations and dependencies between different components of an embedded application and control of the volume traces that can now exceed the gigabyte. The aim of the thesis is to provide a high-level representation of information in the trace based semantics. It will initially develop an effective tool for comparing traces, to define a semantic distance for execution traces, then a second time to analyze and interpret the results of comparisons of traces based on the defined distance.

L’instabilité des séquences répétées microsatellites du génome (courtes répétitions en tandem d’un à cinq nucléotides) est une conséquence de l’inactivation du système MMR (MisMatch Repair), en charge de la réparation des erreurs produites au cours de la réplication de l’ADN. Cette instabilité est associée à un processus de transformation cellulaire original, observé chez l’homme dans des pathologies tumorales fréquentes, nommées MSI (pour Microsatellite Instability). Les localisations primaires les plus fréquentes de ces tumeurs sont le côlon, l’endomètre et l’estomac. Elles peuvent avoir une origine héréditaire (prédisposition familiale ; syndrome de Lynch et apparentés), mais sont dans la majorité des cas de survenue sporadique. La transformation des cellules MMR-déficientes s’observe dans le contexte de l’accumulation de nombreuses mutations somatiques dans l’ADN tumoral. Certaines ont un caractère oncogénique en favorisant la troncature et la perte de fonction de gènes suppresseurs de tumeur ou apparentés, impliqués dans des voies de signalisations diverses et qui contiennent des microsatellites codants (mutations indels d’une à deux paires de base, décalant le cadre de lecture, fréquemment rapportées dans ces tumeurs). Les travaux présentés dans le cadre de mon doctorat visent à mieux comprendre le rôle de l’instabilité microsatellitaire dans la tumorigenèse MSI. Ils s’inscrivent dans le contexte du décryptage et de l’analyse des données de séquençage d’exome de 47 cancers colorectaux primitifs MSI. Dans le contexte d’un niveau élevé d’instabilité génomique caractérisant ces tumeurs, la mise au point par mon laboratoire d’accueil de modèles probabilistes a permis de dresser une liste restreinte de gènes, remarquables par le fait qu’ils sont affectés par des mutations somatiques dont les fréquences sont exceptionnellement élevées ou basses dans l’ADN tumoral. Sous l’hypothèse que de tels évènements somatiques affectent des gènes clés de la tumorigenèse MSI colique, j’ai focalisé mes recherches sur les gènes dont les altérations sont peu fréquentes. Brièvement, j’ai pu démontrer le caractère délétère d’un petit nombre d’altérations microsatellitaires codantes dont la survenue semble soumise à une pression de sélection négative (N=13). Mes résultats indiquent que ces mutations semblent fragiliser le phénotype tumoral des cellules dans lesquelles elles surviennent, la perte de fonction des gènes qu’elles affectent conduisant à diverses conséquences délétères en fonction du gène candidat (e.g. sensibilisation à la mort cellulaire, perte des capacités proliférative et migratoire, ralentissement de la croissance tumorale). Ces résultats rapportent pour la première fois et à grande échelle, la sélection négative de mutations dans des tumeurs à forte instabilité génomique MSI. Ils ouvrent de nouvelles voies pour la compréhension de ce mode particulier de transformation cellulaire, et sont potentiellement d’intérêt pour la mise au point de thérapies personnalisées pour les patients. / Since the discovery of a link between mismatch repair (MMR) deficiency and cancer, microsatellite instability (MSI) is thought as a process underlying cell transformation and tumour progression and invasion. MSI tumours are a subset of frequent human neoplasms, both inherited and sporadic, associated with several primary locations (colon, stomach, endometrium…). In MMR-deficient cells, MSI generates hundreds of frameshift mutations in genes (MSI Target Genes, MSI-TGs) containing coding microsatellite sequences (e.g. -1/+1 bp, insertions/deletions, i.e. indels). Some of these mutations affect genes with a role in human carcinogenesis and are thus expected to promote the MSI-driven tumorigenic process. During my PhD, I aimed to decipher the role of MSI in colon tumorigenesis. I exploited exome-sequencing data available in my lab that were generated from the analysis of a series of 47 human MSI primary colorectal cancer (CRC). Through biostatistics analysis and mathematical models that we designed to interpret mutation rates in the context of the high background for instability characterizing MSI in CRC, we identified a few microsatellites containing genes coding mutations that were negatively selected in MSI colon tumours (N=13). Under the hypothesis that these events may have a negative impact in colon tumorigenesis, I demonstrated that the silencing of these MSI target genes (siRNA/shRNA) was deleterious for MSI cancer cells using in vitro and in vivo models (impairment of proliferation and/or migration and/or response to chemotherapy and/or tumour growth) (Jonchère*, Marisa*, Greene* et al., submitted).

Des polymères à séquences contrôlées contenant de l’information numérique ont été synthétisés par voie itérative supportée, via une stratégie « AB+CD » mettant en jeu deux réactions orthogonales. Cette stratégie a permis la synthèse de poly(alcoxyamine amide)s et de poly(alcoxyamine triazole)s à séquences contrôlées isomoléculaires, sans avoir recours à des chimies de protection. Les poly(alcoxyamine amide)s ont été synthétisés sur différents supports – solides, solubles et fluorés – ainsi que par une approche convergente, tandis que les poly(alcoxyamine triazole)s ont permis l’étude de la SpAAC qui met en jeu une cyclooctyne et un azoture pour former un triazole sans utilisation de cuivre. La structure des polymères obtenus a chaque fois permis un séquençage par MS/MS, grâce à la présence de liaisons faibles, permettant de décoder le code binaire incrémenté le long des chaînes via des groupements codant pour 0 ou pour 1. De plus, les poly(alcoxyamine amide)s ont aussi été optimisés pour l’encodage de données : via la synthèse de codes-barres moléculaires pour augmenter la capacité de stockage, ainsi que via une polymolécularité induite permettant la lecture du code incrémenté sans fragmentation. / Information-containing sequenced-controlled polymers were synthesized by an « AB+CD » supported iterative strategy, involving two orthogonal reactions. This approach allowed the protecting-group-free synthesis of monodisperse sequence-controlled poly(alkoxyamine amide)s and poly(alkoxyamine triazole)s. The poly(alkoxyamine amide)s were synthesized on different supports - solid, soluble, and fluorinated – and also by a convergent strategy. Besides, the synthesis of the poly(alkoxyamine triazole)s allowed studying the SpAAC, involving a cyclooctyne and an azide for a copper-free formation of a triazole. The structure of the obtained polymers also allowed an MS/MS sequencing of the binary code implemented along the chains through functional groups coding for 0 or 1, thanks to the presence of weak linkages. Furthermore, the poly(alkoxyamine amide)s were optimized for data encoding, by synthesizing molecular barcodes to increase storage capacity, and by an induced polydispersity to decode the polymers without fragmentation.

Les travaux de recherche développés dans cette thèse concernent la mise en oeuvre d'un système de vidéo surveillance intelligente en milieu hospitalier. Dans le contexte d'une application en unité de soins intensifs médicale, nous introduisons la notion originale de Boite Noire Médicale et nous proposons un nouveau système de monitoring visuel de Détection Automatique de Situations à risque et d'Alerte (DASA) basé sur un système de vidéosurveillance multi-caméra intelligent. L'objectif étant d'interpréter les flux d'informations visuelles et de détecter en temps réel les situations à risque afin de prévenir l'équipe médicale et ensuite archiver les évènements dans une base de donnée vidéo qui représente la Boite Noire Médicale. Le système d'interprétation est basé sur des algorithmes de reconnaissance de scénarios qui exploitent les Modèles de Markovs Cachés (MMCs). Une extension du modèle MMC standard est proposé afin de gérer la structure hiérarchique interne des scénarios et de contrôler la durée de chaque état du modèle markovien. La contribution majeure de ce travail repose sur l'intégration d'un raisonnement de type évènementiel, pour gérer la décision de reconnaissance en tenant compte des imperfections des informations disponibles. Les techniques de reconnaissance de scénarios proposées ont été testées et évaluées sur une base de séquences vidéo médicales et comparés aux modèles de Markov cachés probabilistiques classiques. / This thesis focuses on the study and the implementation of an intelligent visual monitoring system in hospitals. In the context of an application for patient monitoring in mediacal intensive care unit, we introduce an original concept of the Medical Black Box and we propose a new system for visual monitoring of Automatic Detection of risk Situations and Alert (DASA) based on a CCTV system with network smart camera. The aim is to interpret the visual information flow and to detect at real-time risk situations to prevent the mediacl team and then archive the events in a video that is based Medical Black Box data. The interpretation system is based on scenario recognition algorithms that exploit the Hidden Markov Models (HMM). An extension of the classic model of HMM is proposed to handle the internal reporting structure of the scenarios and to control the duration of each state of the Markov model. The main contribution of this work relies on the integration of an evidential reasoning, in order to manage the recognition decision taking into account the imperfections of available information. The proposed scenarios recognition method have been tested and assessed on database of medical video sequences and compared to standard probabilistic Hidden Markov Models.

Les modèles de la perception du langage écrit et du langage oral mettent au premier plan l’importance du lexique mental. En effet, parmi les nombreux indices hiérarchisés et guidant la segmentation du flux continu de parole chez l’adulte et l’enfant, les indices lexicaux ont une place prépondérante. Tout au long de ce travail, nous nous intéressons aux spécificités du stockage des séquences multimots dans le lexique mental et à l’hypothèse d’une mémorisation de ces séquences en une seule unité.Ce travail se divise en deux parties, chacune composée d’une série d’expériences. La première partie interroge en premier lieu les indices impliqués dans les effets facilitateurs de la reconnaissance des noms au sein du groupe nominal. Pour cela, sont mis en perspective l’effet du genre grammatical porté par les déterminants et l’effet de fréquence de co-occurrence des séquences déterminant-nom sur le traitement du nom. C’est ensuite l’effet de la cohésion des séquences multimots sur leur reconnaissance qui est examiné.La seconde partie aborde l’influence de la variabilité interne des combinaisons déterminant-nom dans l’acquisition de la structure du groupe nominal chez l’enfant de deux ans à deux ans et demi. Au travers d’une étude longitudinale, nous opposons deux grandes conceptions de l’acquisition du langage chez le jeune enfant: la Grammaire Universelle et les approches Basées sur l’Usage. / The mental lexicon is usually assumed as the main foundation of written and spoken-language perception. Numerous and hierarchically-organized cues drive speech segmentation in adults and infants but lexical cues appear as overriding. Throughout this work, we question multiword-sequence storage idiosyncrasy and multiword-sequence memorizing as one unit in the mental lexicon.This work splits into two parts, each composed of a set of experiments. The first one assesses the cues involved in recognition facilitation of nouns in noun phrases. For that purpose, we disentangled grammatical-gender effects and co-occurrence frequency effects on the processing of determiner-noun sequences. Then, we tested the cohesiveness effect on three-word sequences’ recognition.The second set of experiments is about the influence of determiner-noun sequences’ internal variability in noun-phrase’s structure aquisition in 2 to 2,5 year-old children. In a three-month longitudinal study, we contrast two main conceptions of first-language acquisition: Universal Grammar and Usage-Based approaches.

Cette thèse fait partie d’une recherche interdisciplinaire portant sur la socialisationd’enfants d’âge préscolaire. Adoptant l’approche de l’analyse de conversation (AC)d’inspiration ethnométhodologique (EM), elle porte sur le processus de socialisation,étudié sous l’angle des interactions entre parents et jeunes enfants (âgés de 2 ans et 1mois à 2 ans et 10 mois), dans le quotidien. Basée sur un large corpus audiovisuel –huit familles francophones vivant dans la région de Fribourg (Suisse) ont été filmées àleur domicile – la recherche se focalise sur les séquences interactives que les jeunesenfants initient en déployant un tour évaluatif. L’étude de ces séquences vise d’unepart à décrire et à comprendre comment les jeunes enfants parviennent à réaliser destours évaluatifs qui impliquent une réponse du parent adressé, c’est-à-dire à produireune première partie d’une paire adjacente, qui rend pertinent la production d’unedeuxième partie appartenant au même type de paire. D’autre part, elle cherche àexaminer les réponses parentales et leurs implications sur la suite des interactions. Entenant compte des ressources multimodales déployées par les interactants et ducontexte praxéologique institué par ces derniers, l’analyse permet d’appréhender avecun nouveau regard les questions de l’alignement et du désalignement et ainsi quecelles des catégories sociales endossées par les parents et les enfants au cours del’accomplissement interactif de séquences évaluatives. / This thesis is part of an interdisciplinary research project on the socialization ofpreschoolers. By adopting a Conversation Analytic (CA) approach informed byEthnomethodology (EM), it offers a study of the socialization process as it takes placewithin everyday parent-child interactions. Based on a large audio-visual corpusfeaturing footage of eight French-speaking families filmed extensively in their homes,the study focuses on recorded examples of young children initiating interactivesequences by producing evaluative turns, such as “that’s beautiful”, “(I) like that”,and “yuck”. By taking into account the interactants’ articulation of embodiedresources – talk, gaze, and gesture – the study aims, on the one hand, to describe howyoung children manage to produce evaluative turns that make a response by theaddressed parent relevant; and to evidence how, through their participation ineveryday interaction, young children acquire communicative skills and a sense ofthemselves as effective social actors. On the other hand, it seeks to examine parents’most frequent responses – agreements, disagreements, or questioning repeats – and tolook at the implications of these responses for the further course of action. Looking athow children’s evaluative actions – as attempts to communicate their normativeposition, and their affective implication with respect to the surrounding world – aretreated in turn by the parents, reveals the parents’ emic understanding of theirchildren’s participation in evaluating the world they commonly inhabit. Finally, thestudy of interactively produced evaluative sequences also allows some new light to beshed on the ways in which parents and children achieve shared understanding, andhow they deal with delicate issues of alignment/disalignment, as well as with mattersrelated to their respective membership categories.

Cette recherche a pour objectif la mise en application d’approches théoriques et méthodologiques en vue de l’interprétation des séquences [N1N2] N en français, avec une étude contrastive des séquences similaires en persan. La thèse se divise en deux grandes parties. La première partie apporte une vue d’ensemble historique et linguistique sur les mots composés en présentant les théories anciennes et modernes. Elle aborde l’histoire de la composition dans les langues sanscrite, grecque et latine, puis les différentes approches de la langue française, syntaxiques et morphologiques, jusqu’aux approches les plus récentes de la linguistique. À la fin de cette partie, on propose un aperçu des études sur la composition en persan. Cette première partie nous permet d’avoir une vision claire de la problématique des noms composés. Elle sert de base à une réflexion sur les critères d’analyse pertinents pour l’étude de nos données, en nous permettant d’élaborer une approche multidimensionnelle à la frontière entre la syntaxe, la morphologie et la sémantique. La deuxième partie présente deux approches principales pour l’analyse et l’interprétation des séquences nominales N1N2 en français (corpus dictionnairique et non dictionnairique) et des séquences similaires en persan. La première approche, celle d’Arnaud & Renner, est une classification morpho-sémantique et référentielle des séquences N1N2, en deux catégories principales appelées subordinative et coordinative. La seconde approche, proposée par Noailly, consiste à analyser les N1N2 dans le cadre de quatre classes interprétatives dont la qualification, la complémentation, la coordination, et l’identification. Elle permet d’interpréter les séquences en voie de lexicalisation et les séquences non-dictionnairiques.Cette étude nous permet d’analyser les suites binominales d’un point de vue multifonctionnel, de comprendre les mécanismes de l’irrégularité interprétative et de montrer qu’un certain nombre de séquences sont aptes à produire deux ou plusieurs interprétations potentielles. / This research has for objective the application of theoretical and methodological approaches to the interpretation of [N1N2] N sequences in French, with a contrastive study of the similar sequences in Persian.The thesis divides in two major parts. The first part provides a historic and linguistic overview of binominal compounds alongside the old and modern theories in this field. It deals with the history of composition in Sanskrit, Greek and Latin as well as different syntactic and morphological aspects of the French language, until the most recent approaches in the modern linguistics. At the end of this part, the studies on the composition in Persian have been reviewed. This historical vision of the subject can be used as a basis for discussing the relevant criteria of analysis for the study of our data, by allowing us to develop a multidimensional and inter-modular approach to the syntax, morphology and semantics. The second part presents two main approaches to the analysis and interpretation of nominal N1N2 sequences in French (dictionary based and non-dictionary based corpora) and the similar sequences in Persian. The first approach of Arnaud & Renner is a morpho-semantic and referential classification of N1N2 sequences in two main categories.of subordinative and coordinative compounds. The second approach, proposed by Noailly, consists in analysis of the N1N2 combinations within the framework of four interpretative classes including qualification, complementation, coordination, and identification. These two models also make the interpretation of the sequences that are in the process of lexicalization as well as those that are not entered the dictionnaries yet possible.This study allows us to analyze binominal sequences from a multifunctional point of view, to understand the mechanisms of the interpretative irregularity, and to show that a number of sequences are capable of producing two and more potential interpretations.